IgG/IgA-pemphigus — extremely rare blistering autoimmune diseases

Arfenya E. Karamova; Карамова Арфеня Эдуардовна; Lyudmila F. Znamenskaya; Знаменская Людмила Федоровна; Vadim V. Chikin; Чикин Вадим Викторович; Viktoria A. Mihina; Михина Виктория Алексеевна; Maria A. Nefedova; Нефедова Мария Андреевна

doi:10.25208/vdv554-2020-96-1-45-51

IgG/IgA-pemphigus — extremely rare blistering autoimmune diseases

Authors: Karamova A.E.¹, Znamenskaya L.F.¹, Chikin V.V.¹, Mihina V.A.¹, Nefedova M.A.¹
Affiliations:
1. State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Ministry of Health of the Russian Federation
Issue: Vol 96, No 1 (2020)
Pages: 45-51
Section: CLINICAL CASE REPORTS
URL: https://vestnikdv.ru/jour/article/view/1110
DOI: https://doi.org/10.25208/vdv554-2020-96-1-45-51
ID: 1110

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Purpose. To present a clinical case of IgG/IgA pemphigus in a 32-year-old woman.

Material and methods. Clinical and laboratory examinations were performed to diagnose the disease: cytological examination of an impression smear from the bottom of the erosion, histological examination of a skin biopsy sample from the lesion, immunofluorescent examination of a biopsy sample of visually accessible unaffected skin.

Results. Clinical manifestations of the disease were similar to Duhring's dermatitis herpetiformis, morphological ones — to pemphigus vulgaris, but immunofluorescent examination of the skin biopsy sample in equal measure revealed deposits of both IgG and IgA in the epidermis, which allowed to determine a diagnosis of IgG/IgA pemphigus. Dapsone therapy at a dose of 100 mg per day led to a significant improvement in the patient's condition.

Conclusion. Diagnosis of bullous dermatoses requires immunofluorescent examination of a biopsy sample of visually accessible unaffected skin. Dapsone was an effective medication for the patient with IgG/IgA pemphigus.

Keywords

bullous dermatoses, IgG/IgA pemphigus, dapsone

Full Text

IgG/IgA-пузырчатка описана в 1994 г. T. Chorzelski и соавт. и представляет собой редкий дерматоз, который характеризуется примерно одинаковым отложением IgG и IgA на клеточной поверхности кератиноцитов [1—7]. Антигенами кератиноцитов, к которым продуцируются патогенные IgG- и IgA-аутоантитела у больных IgG/IgA пузырчаткой, являются главным образом десмоглеины 1-го и 3-го типов (Dsg1/Dsg3) и/или десмоколлины 1, 2 и 3 (Dsc1—Dsc3), однако не всегда отмечается продукция IgG- и IgA-антител одновременно ко всем аутоантигенам [6, 8—15]. Патогенные свойства этих IgG- и IgA-аутоантител связывают с их способностью вызывать развитие акантолиза [4—7].

В литературе описано сочетание IgG/IgA-пузырчатки с другими аутоиммунными заболеваниями — синдромом Шегрена, язвенным колитом, миастенией [12, 16, 17]. У больных IgG/IgA-пузырчаткой выявляли также различные новообразования: рак поджелудочной железы, яичников, эндометрия, желчного пузыря и легкого, лимфопролиферативные заболевания, IgA-гаммапатии [3, 16, 18—22]. Тем не менее из-за малого числа наблюдений оценить клиническое значение этих ассоциаций в настоящее время не представляется возможным.

Распределение больных IgG/IgA-пузырчаткой по полу примерно равное, начало болезни отмечалось в среднем в возрасте 48,5 года [22].

Приводим собственное наблюдение в связи с редкостью данного дерматоза

Пациентка Д., 32 лет, жительница г. Ухта (Республика Коми), поступила в отделение клинической дерматологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России с жалобами на высыпания на коже туловища, верхних и нижних конечностей, сопровождавшиеся зудом.

Считает себя больной с июля 2016 г., когда впервые отметила появление на коже в плече-лопаточной области «пузырьков с плотной покрышкой со светло-желтым содержимым». Постепенно высыпания распространились на кожу волосистой части головы, туловища, верхних и нижних конечностей, в связи с чем пациентка обратилась к врачу-дерматологу по месту жительства, где был поставлен диагноз «Стрептодермия» и проведена антибактериальная терапия без эффекта. В сентябре 2016 г. по месту жительства выполнена диагностическая биопсия кожи с последующим морфологическим исследованием, по результатам которого был выставлен диагноз «Дерматит Дюринга?» и проведена десенсибилизирующая, антибактериальная и наружная терапия без эффекта. В ноябре 2016 г. в связи с сохраняющимися высыпаниями пациентка госпитализирована в стационар ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России.

При поступлении патологический кожный процесс носил распространенный воспалительный характер. На коже туловища на эритематозно-отечном фоне наблюдались сгруппированно расположенные пузырьки до 0,3 см в диаметре с плотной покрышкой и светло-желтым содержимым, имелись множественные эрозии ярко-красного цвета размером от 0,5 до 3 см с венчиком гиперемии. Отмечались единичные эрозии в стадии эпителизации, покрытые геморрагическими корками, множественные гиперпигментированные пятна от светло-коричневого до темно-коричневого цвета (рис. 1 а—в). Слизистые оболочки не были поражены.

Рис. 1. IgG/IgA-пузырчатка. На отечном гиперемированном фоне сгруппированные мелкие пузыри на коже спины (а) и живота (б, в). Значительное улучшение через 2 недели терапии дапсоном — регресс высыпаний на груди, животе (г) и на спине (д)

Fig. 1. IgG/IgA pemphigus. Small blisters on the skin of the back are grouped (a) and abdomen on a swollen hyperemic area (б, в). Substantial improvement in 2 weeks of dapsone therapy — regression of rashes on the chest, abdomen (г) and on the back (д)

При цитологическом исследовании мазка-отпечатка со дна эрозии обнаружены акантолитические клетки. Исследование содержимого пузыря выявило 14% эозинофилов (при норме 2—4%). В общем и биохимическом анализах крови, общем анализе мочи все показатели были в пределах референсных значений.

Проведено морфологическое исследование биоптата кожи, полученного в области свежего пузырного элемента. На всем протяжении эпидермиса отмечено очаговое формирование супрабазальных полостей или крупных щелей, в просветах которых — акантолитические клетки, фибрин, лейкоциты. Дерма отечна, периваскулярно — лимфоцитарные инфильтраты с примесью эозинофилов. Выявленные изменения характерны для вульгарной пузырчатки (рис. 2).

Рис. 2. IgG/IgA-пузырчатка. Морфологическое исследование биоптата кожи из очага поражения. Изменения, характерные для вульгарной пузырчатки. Выраженный надбазальный акантолиз с формированием крупных супрабазальных щелей; акантолитические клетки; лимфоцитарные инфильтраты в дерме. Окраска гематоксилином и эозином, × 100

Fig. 2. IgG / IgA pemphigus. Morphological study of skin biopsy from the lesion. Changes are featuring pemphigus vulgaris. Hyper supra-basal acantholysis with the formation of large suprabasal fissures; acantholytic cells; lymphocytic infiltrates in the dermis. Hematoxylin and eosin stain, × 100

В результате исследования биоптата видимо непораженной кожи, полученного рядом с очагом поражения, методом непрямой иммунофлюоресценции с антителами IgA, IgG, IgM выявлена отчетливая фиксация IgG, а также равнозначная по выраженности отчетливая фиксация IgA в межклеточных промежутках всех слоев эпидермиса. Значимой фиксации IgM в структурах кожи не обнаружено. Выявленная иммунофлюоресцентная картина соответствовала IgG/IgA-пузырчатке (рис. 3).

Рис. 3. IgG/IgA-пузырчатка. Отчетливая фиксация депозитов как IgG (а), так и IgA (б) в межклеточных промежутках всех слоев эпидермиса. Реакция иммунофлюоресценции, × 600

Fig. 3. IgG / IgA pemphigus. Determined fixation of deposits for either IgG (a) and IgA (б) in the intercellular spaces of all epidermis layers. Immunofluorescence Reaction, × 600

На основании данных анамнеза, клинической картины и результатов лабораторных исследований был установлен диагноз: IgG/IgA-пузырчатка.

Проведено лечение: дапсон 100 мг в сутки пятидневными циклами; антигистаминные и антибактериальные препараты. Наружно на очаги поражения наносили мазь фуцидин Г, раствор фукорцина. В результате проведенной в течение 14 дней терапии была отмечена выраженная положительная динамика со стороны патологического кожного процесса. Прекратили появляться новые высыпания, эпителизировались все эрозии (рис. 1 г, д). Зуда не отмечалось. Больной было рекомендовано продолжить прием дапсона в дозе 100 мг в сутки пятидневными циклами под наблюдением врача-дерматовенеролога по месту жительства.

Обсуждение и заключение

Клинические проявления IgG/IgA-пузырчатки могут характеризоваться поражением как кожных покровов, так и слизистых оболочек. По данным S. Toosi и соавт. (2016), поражение кожи наблюдалось у 77% больных IgG/IgA-пузырчаткой, у всех больных отмечались эрозии, лишь у 23% больных были выявлены пузыри [22]. Поражение слизистых оболочек наблюдалось у 62% больных [22]. Поражение слизистой оболочки полости рта у больных IgG/IgA-пузырчаткой может быть тяжелым и проявляться обширными эрозиями [12]. У находившейся под нашим наблюдением пациентки слизистые оболочки не были поражены. IgG/IgA-пузырчатка отличается разнообразными клиническими проявлениями. По данным S. Toosi и соавт. (2016), обследовавших 13 больных IgG/IgA-пузырчаткой, в большинстве (69%) случаев высыпания соответствовали вульгарной пузырчатке [22]. Однако они могут напоминать также листовидную, герпетиформную, вегетирующую пузырчатку типа Аллопо, а также IgA-пузырчатку [10, 11, 15, 18, 23].

В случаях когда клиническая картина IgG/IgA-пузырчатки близка проявлениям IgA-пузырчатки, у больных обнаруживались пустулы [16, 18, 20, 24, 25]. Возможна кольцевидная конфигурация очагов поражения, представленных эритематозными бляшками с дряблыми пузырями и пустулами по периферии и желтыми корками в центре, поражение складок кожи [9, 12, 16, 20, 22, 26, 27].

В случаях, когда клинические проявления IgG/IgA-пузырчатки были нетипичны для вульгарной (IgG) или IgA-пузырчатки, они характеризовались эритемой, везикулами, пустулами на туловище и конечностях [3, 14, 23, 25, 26, 28, 29].

Симптом Никольского у больных IgG/IgA-пузырчаткой может быть отрицательным [6, 27].

Половина больных IgG/IgA-пузырчаткой отмечают зуд [30].

S. Toosi и соавт. (2016) указывают, что IgG/IgA-пузырчатка по своему течению не отличается от вульгарной пузырчатки [22]. Тем не менее описаны случаи более доброкачественного течения IgG/IgA-пузырчатки по сравнению с вульгарной пузырчаткой [15, 27].

У находившейся под нашим наблюдением больной клинические проявления поражения кожи соответствовали герпетиформному дерматиту Дюринга. Обнаружение при цитологическом исследовании акантолитических клеток свидетельствовало в пользу пузырчатки.

При морфологическом исследовании биоптата кожи из очага поражения у больных IgG/IgA-пузырчаткой в большинстве случаев выявляются признаки акантолиза [6, 22]. У нашей пациентки были выявлены морфологические признаки пузырчатки в виде супрабазальных полостей и крупных щелей, в просвете которых находились акантолитические клетки. При исследовании биоптата кожи из очага эритемы признаки акантолиза могут быть крайне незначительны или отсутствовать, могут обнаруживаться нейтрофильные микроабсцессы в сосочках дермы, а у больных с пустулезными высыпаниями — пустулы в роговом слое и субкорнеальной локализации [6, 12, 29]. Характерен выраженный клеточный инфильтрат, содержащий большое количество нейтрофилов в эпидермисе и подлежащей дерме. Нейтрофилы в эпидермисе обнаруживались у 73% больных IgG/IgA-пузырчаткой [22]. Преимущественно нейтрофильный характер инфильтрата в коже больных IgG/IgA-пузырчаткой обусловлен наличием на моноцитах и гранулоцитах специфических связывающих участков для IgA-Fc-рецептора [31]. В ряде случаев в очагах поражения кожи у больных IgG/IgA-пузырчаткой в составе инфильтрата преобладали лимфоциты [32]. Отмечалось также присутствие в инфильтрате эозинофилов [15, 17]. Описан больной, у которого в эпидермисе обнаруживались клетки с признаками дискератоза [29]. У нашей пациентки при морфологическом исследовании биоптата кожи был выявлен лимфоцитарный инфильтрат с примесью эозинофилов.

При исследовании биоптатов кожи больных IgG/IgA-пузырчаткой с помощью реакции иммунофлюоресценции обнаруживается отложение как IgG, так и IgA на поверхности кератиноцитов [12]. Выявление отчетливо выраженных депозитов как IgG, так и IgA в эпидермисе нашей пациентки позволило установить диагноз IgG/IgA-пузырчатки. S. Toosi и соавт. (2016) у 100% обследованных больных IgG/IgA-пузырчаткой в эпидермисе выявили межклеточные депозиты C3-компонента комплемента [22]. Предполагается, что комплемент может участвовать в развитии супрабазального акантолиза у больных пузырчаткой [19].

Разнообразие клинических проявлений и морфологической картины, наблюдаемое при IgG/IgA-пузырчатке, объясняют тем, что у больных могут быть различны антигены, к которым продуцируются аутоантитела [15].

В настоящее время существуют различные точки зрения на IgG/IgA-пузырчатку. Некоторые авторы рассматривают ее как самостоятельное заболевание, другие — как вариант вульгарной пузырчатки или IgA-пузырчатки [22]. Возможность того, что IgG/IgA-пузырчатка является вариантом вульгарной или IgA-пузырчатки, аргументируется обнаружением в крови больных IgA-пузырчаткой IgG-аутоантител, а также выявлением циркулирующих IgA-аутоантител в сыворотке крови у значительного числа больных вульгарной (IgG) пузырчаткой [14, 33, 34]. Циркулирующие IgA-антитела к десмоглеину 1-го типа обнаружены у 23,9% больных вульгарной и листовидной IgG-пузырчаткой, циркулирующие IgA-антитела к десмоглеину 3-го типа — у 40,2% больных вульгарной и листовидной IgG-пузырчаткой [34]. L. Mentink и соавт. на основании этих данных предположили, что IgG/IgA-пузырчатка представляет собой промежуточное состояние между вульгарной IgG-пузырчаткой и IgA-пузырчаткой [34].

С другой стороны, клиническая и морфологическая картина IgG/IgA-пузырчатки может отличаться от вульгарной и IgA-пузырчатки, что связывается с одновременным существованием у больных IgA- и IgG-антител к десмоглеинам и десмоколлинам [8, 9, 11, 23]. В связи с этим предполагается, что IgG/IgA-пузырчатка является самостоятельным заболеванием, хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить действительный вклад IgA-аутоантител в формирование пузыря [12].

Для лечения больных IgG/IgA-пузырчаткой используются дапсон, системные и наружные глюкокортикостероиды. Терапию предлагается начинать с дапсона [9, 14, 18, 20, 24, 27—29]. Отмечено, что после назначения дапсона в дозе 100 мг в сутки регресс высыпаний достигается в течение 2 недель терапии [27]. У находившейся под нашим наблюдением больной прекращение появления новых и регресс ранее имевшихся высыпаний наблюдались на фоне терапии дапсоном в дозе 100 мг в сутки пятидневными циклами.

При недостаточном эффекте терапии дапсоном либо повышают его дозу, либо дополнительно назначают преднизолон. K. Nakajima и соавт. (2007) наблюдали полный регресс высыпаний через 1 месяц лечения дапсоном в дозе 50 мг в сутки, однако после снижения дозы препарата до 25 мг в сутки высыпания снова появлялись, что требовало повысить его дозу до 50 мг в сутки, и в течение 9 лет последующего наблюдения на фоне приема дапсона высыпания отсутствовали [29]. Отмечался полный регресс высыпаний после терапии дапсоном в дозе 50—150 мг в сутки в сочетании с преднизолоном в дозе 20—40 мг в сутки [9, 18].

Показана эффективность преднизолона, назначавшегося перорально в дозе 20—60 мг/сутки [14, 23]. В случаях когда клиническая картина IgG/IgA-пузырчатки напоминала проявления вульгарной пузырчатки, больным проводили системную терапию преднизолоном в более высокой дозе, достигавшей 1—1,25 мг/кг массы тела в сутки, до разрешения высыпаний с последующим постепенным снижением дозы [6, 12, 22].

Описан случай, при котором высокую эффективность показала топическая терапия больных IgG/IgA-пузырчаткой клобетазолом [15, 16]. Однако у больного, у которого через 2 месяца топической терапии мазью клобетазола полностью регрессировали высыпания, патогенные IgG- и IgA-антитела к десмоглеину-3 и десмоколлину-3 в крови были выявлены в низких титрах, с чем и было связано отсутствие необходимости в системной терапии [15].

Таким образом, описанный нами случай IgG/IgA-пузырчатки демонстрирует, что клинические признаки этого буллезного дерматоза могут напоминать герпетиформный дерматит Дюринга, а морфологические — вульгарную пузырчатку. Установить диагноз IgG/IgA-пузырчатки позволило иммунофлюоресцентное исследование биоптата видимо непораженной кожи, показавшее равнозначное по выраженности отложение IgG и IgA в эпидермисе.

В связи с этим диагностика IgG/IgA-пузырчатки наряду с рутинным морфологическим исследованием требует проведения иммунофлюоресцентного исследования биоптата кожи. Терапия больных этим заболеванием может проводиться дапсоном или преднизолоном в дозе, меньшей, чем это необходимо для лечения больных вульгарной пузырчаткой. В тяжелых случаях может потребоваться системная терапия глюкокортикостероидными препаратами из расчета 1 мг/кг массы тела в сутки. У находившейся под нашим наблюдением больной было отмечено значительное улучшение состояния после курса терапии дапсоном.