New Therapeutic Opportunities for Linear Porokeratosis

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Порокератозы определяются как группа редких дерматологических патологий, отличающихся значительной клинической и генетической гетерогенностью. Ключевым звеном их патогенеза является дефект кератинизации эпидермиса, возникающий вследствие генетических аберраций, затрагивающих ключевые компоненты мевалонатного сигнального каскада

Впервые термин «порокератоз» был введён Мибелли и Респиги в 1893 году [1]. Изначально авторы предполагали, что изменения на коже возникают из устьев эккринных протоков. Однако, позднее было доказано, что поражения являются результатом клонального нарушения кератинизации, проявляющееся формированием на коже кольцевых или линейных поражений с гиперкератотическими периферическими границами и атрофическим центром [2].

Линейный порокератоз — это вариант порокератоза, который обычно возникает у новорождённых и детей, значительно реже – во взрослом возрасте.  Считается, что это проявление постзиготического мозаицизма и несет в себе самый высокий риск злокачественной дегенерации [3]. Как следует из названия формы, данный вариант проявляется линейными гиперкератотическими бляшками, локализующимися по линиям Блашко и чаще возникает на конечностях. Линейный порокератоз условно разделяют на локализованный, зостериформный, систематизированный и генерализованный [4, 5] Линейный порокератоз имеет повышенный риск трансформации в плоскоклеточную или базальноклеточную карциному [6].

В 2012 году было установлено, что в основе различных форм порокератоза лежат нарушения мевалонатного метаболического пути, вызванные патогенными генетическими вариантами ключевых генов данного пути. Указанные варианты идентифицируются в абсолютном большинстве семейных (98%) и значительном числе спорадических (73%) случаев заболевания [7]. Речь идет преимущественно о вариантах с потерей функции генов, кодирующих такие ферменты, как мевалонаткиназа (MVK), мевалонатдифосфодекарбоксилаза, фосфомевалонаткиназа и фарнезилдифосфатсинтазаНарушение мевалонатного пути снижает количество конечных продуктов этого пути (а именно холестерина) и приводит к накоплению токсичных метаболитов, которые вызывают преждевременный апоптоз кератиноцитов. Согласно имеющимся данным, для манифестации поражений при порокератозе необходимо второе, приобретенное постнатальное генетическое событие в генах мевалонатного пути, что соответствует гипотезе «двух ударов» Кнудсона [8]. Данное событие приводит к трансформации нативного гетерозиготного генотипа в биаллельный мутировавший генотип в клетках-мишенях. В рамках этой модели порокератоз наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако его фенотипическая экспрессия происходит рецессивно — лишь после второго, постзиготического соматического события потери функции. Временная вариабельность возникновения второго события может объяснять значительный разброс в возрасте манифестации различных форм порокератоза 8].

Спорадические мутации, наблюдаемые при порокератозах не имеют четко определенных триггеров. Различные факторы, такие как воздействие ультрафиолетового света, электронно-лучевая терапия, лучевая терапия, иммуносупрессия, трансплантации, иммунодефицитные состояния, хронические заболевания почек или печени, гематологические злокачественные новообразования, инфекции (вирус простого герпеса, вирус иммунодефицита человека и гепатит С) и некоторые лекарственные препараты (этанерцепт и адалимумаб) были связаны с дебютом порокератоза. [9-11] Примечательно, что описан клинический случай порокератоза у взрослого пациента после вакцинации второй дозы вакцины против COVID-19 (коронавирусная вакцина ChAdOx1-S/nCoV-19 (рекомбинантная)) [12]. 

 

 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

На консультацию обратилась пациентка в возрасте 13 лет, В области поражения  возникли единичные бледно-розовые пятна с овальными очертаниями, которые в  июле 2023 года стали активно распространяться, образуя область поражения линейной формы (рис.1).

Рисунок 1. Формирующиеся очаги поражения линейной формы с характерным видом элементов в виде пигментированных пятен с западающими краями. 2024 г. Фото предоставлены из семейного архива пациента. Figure 1. Forming lesions of linear shape with a characteristic appearance of elements in the form of pigmented spots with sunken edges. 2024 Photos are provided from the patient's family archive.

Постепенно интенсивность окраски пятен нарастала с усилением гиперпигментации, в центре очагов начали формироваться участки атрофии. С июля 2023 пациент и его родители многократно обращались за медицинской помощью. Изначально, при консультации дерматолога по месту жительства, был установлен диагноз «плоские бородавки», по поводу которой применялась салициловая мазь 5% с незначительным положительным эффектом. В июне 2024 года обратилась за консультацией к врачу-дерматологу, по заключению последнего было принято решение о необходимости гистологического исследования. Также была назначена терапия: мазь клобетазол в течение 3 месяцев с отменой из-за усиления эритемы, затем применялась мазь  такролимус 0,03% до октября 2024 года.

 

 

 

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Общее состояние пациента на момент осмотра – удовлетворительное. По органам и системам не наблюдались клинически значимые изменения.

St. Localis: кожный патологический процесс представлен множественными коричневыми пятнисто-папулёзными элементами, от 1 мм до 8 мм, со специфической структурой: в центре элементов отмечается лёгкая атрофия, по периферии очагов – участки гиперкератоза. Высыпания расположены линейно на латеральной поверхности бедра, от левой ягодицы до коленного сустава.

Другие участки кожного покрова не вовлечены в патологический процесс. Слизистые оболочки интактны, волосы и ногти не изменены (рис. 2-3).

Рисунок 2. Состояние пораженного участка кожи на момент осмотра. отмечается сохраняющаяся тенденция к линейной локализации поражений. 2025 г. Из личного архива д.м.н. Белышевой Т.С. Figure 2. Condition of the affected skin area at the time of examination. There is a continuing trend towards linear localization of lesions. 2025 From the personal archive of T.S. Belysheva, MD.

Рисунок 3. Визуализируется характерная морфология элементов с формированием гиперпигментированных округлых очагов с западающими и атрофическими элементами поражения в центре некоторых из них. 2025 г. Из личного архива д.м.н. Белышевой Т.С. Figure 3. The characteristic morphology of the elements is visualized with the formation of hyperpigmented rounded foci with sinking and atrophic lesion elements in the center of some of them. 2025 From the personal archive of T.S. Belysheva, MD.

 

 

 

В октябре 2024 года была проведена биопсия кожи с очага поражения. В апреле 2025 года была произведена повторная консультация врача-дерматолога КДЦ НКЦ №2 с изучением полученных данных гистологического исследования. По результатам последнего: эпидермис с наличием очаговых инвагинаций, заполненными столбчатыми скоплениями паракератотических клеток - роговидными пластинками (cornoid lamelliae). За ними в эпидермисе отсутствует зернистый слой, определяются множественные кератиноциты с явлениями дискератоза (рис. 4-5).

Рисунок 4. Участок кожи, эпидермис с гиперкератозом и очаговым дискератозом. В сосочковом слое дермы – эктазия сосудов и лимфоцитарная инфильтрация. Окраска гематоксилином и эозином (Г-Э), увеличение микроскопа x40. Из личного архива Клецкой И. С.   Figure 4. Skin area, epidermis with hyperkeratosis and focal dyskeratosis. Vascular ectasia and lymphocytic infiltration occur in the papillary layer of the dermis. Hematoxylin and eosin staining (G-E), magnification of the x40 microscope. From the personal archive of I. S. Kletskaya.

Рисунок 5. Роговая пластинка (cornoid lamella) – столбик, представленный роговыми массами с выраженным паракератозом.В подлежащем эпидермисе явления дискератоза. (Г-Э, ув. x350). Из личного архива Клецкой И. С.   Figure 5. The horny plate (cornoid lamella) is a column represented by horny masses with pronounced parakeratosis.There are dyskeratosis phenomena in the underlying epidermis. (Uh, uh, x350). From the personal archive of I. S. Kletskaya.

Учитывая клинические данные и результаты гистологического исследования был установлен диагноз линейного порокератоза. Также в апреле 2025 года было проведено полное секвенирование экзома: выявлен патогенный вариант нуклеотидной последовательности в области сайта сплайсинга интрона 1 гена MVD (с.70+5G>A).

 

Дифференциальный диагноз.

Дифференциальная диагностика порокератоза проводится с некоторыми дерматозами, такими как псориаз, красный плоский лишай, а также с болезнью Боуэна, плоскоклеточным раком кожи, актиническим кератозом, и обычно включает в себя необходимость выполнения гистологического исследования из-за сильного сходства клинических проявлений и различных терапевтических подходов в разных нозологиях [15]. При линейных формах поражений у пациентов с подозрением на порокератоз следует исключать воспалительный линейный веррукозный эпидермальный невус (ILVEN), линейный фолликулярный кератоз (болезнь Дарье) и порокератотический эккринный остиальный и дермальный протоковый невус [3, 16, 17.]. Необходимо иметь ввиду о существовании синдрома, характеризующегося  краниосиностозом и гипоплазией ключицы, задержкой закрытия родничка, анальными и мочеполовыми аномалиями, а также кожными высыпаниями с порокератотическими поражениями - синдром CDAGS [18].

Лечение.

Пациент получал терапию с применением крема клобетазола и мази такролимуса 0,03%, а также различные смягчающие и кератолитические препараты. Проводимая наружная терапия приводила к временному улучшению, без существенного регресса высыпаний

Исход и результаты последующего наблюдения.

По результатам проведённых клинических и инструментальных исследований, был установлен диагноз линейного порокератоза. Диагноз верифицирован гистологически, также был выявлен патогенный вариант нуклеотидной последовательности в области сайта сплайсинга интрона 1 гена MVD (с.70+5G>A), связанный с метаболизмом мевалона. Учитывая важную роль нарушения метаболизма холестерина в развитии порокератоза, пациентке была назначена терапия с использованием мази, содержащей 2% ловастатина/симвастатина с 2% холестеролом, на срок не менее 10 недель. Следует отметить, что в настоящее время на территории Российской Федерации не зарегистрированы лекарственные формы для местного применения с подобным составом. В связи с этим, мазь была изготовлена экстемпорально в производственной аптеке по рецепту. При динамическом наблюдении спустя 4 недели на фоне применения мази, содержащей 2 % холестерол и 2 % симвастатин наблюдалась положительная динамика, характеризующаяся частичным регрессом пятнисто-папулёзных элементов и менее выраженными явлениями атрофии и пигментации (рис. 6). Рекомендовано продолжение терапии с последующей консультацией врача-дерматовенеролога.

Рисунок 6. Состояние пораженного участка кожи при осмотре спустя 4 недели терапии мазью, содержащей 2 % холестерол и 2 % симвастатин. Отмечается частичный регресс периферически локализованных пятнисто-папулёзных элементов, уменьшение явлений атрофии и пигментации. 2025 г. Из личного архива к.м.н. Амбарчяна Э.Т..

Figure 6. Condition of the affected skin area on examination after 4 weeks of treatment with an ointment containing 2% cholesterol and 2% simvastatin. Partial regression of peripherally localised maculopapular lesions is noted, along with a reduction in atrophy and pigmentation. 2025. From the personal archive of E.T. Ambarchyan, PhD.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Порокератоз в настоящее время имеет 6 признанных клинических вариантов: порокератоз Мибелли, диссеминированный поверхностный актинический порокератоз, диссеминированный поверхностный порокератоз, диссеминированный ладонно-подошвенный порокератоз, точечный и линейный порокератоз [13; 14].  Независимо от клинической формы гистологическая картина порокератоза представляется признаками дискератотических клеток с отсутствием или истончением зернистого слоя с лежащими над ним столбами паракератоза, называемыми роговидными пластинками (cornoid lamella).

Лечение порокератоза довольно длительный период основывалось на методах физической деструкции, различных топических и системных методиках терапии, эффективность которых ограничена, а иногда и временна. Открытие метаболического пути, вовлеченного в патогенез, проложило путь к разработке нового класса топических средств (комбинация статинов и холестерина), который демонстрирует значительно лучшие результаты в сравнении с предыдущими вариантами лечения [19, 8, 20]. Также описаны успешные кейсы применения комбинации топического холестерина и ловастатина у детей с линейным порокератозом [21]

 

Заключение

В описанном случае был продемонстрирован генетически обусловленный дерматоз, который редко встречается и диагностируется в клинической практике. Дополнительное выявление патологических мутаций, ассоциированных с нарушением метаболизма мевалоната, которое было проведено у нашего пациента, ещё раз подтверждает важную роль генетических нарушений, лежащих в основе этой группы заболеваний, а также обуславливает потенциальную эффективность топической терапии с применением холестерола и статинов.

 

 

Дополнительная информация/ Disclaimers*

Не применимо

Источник финансирования / Source of funding.

Не применимо

Согласие пациента / Patient consent.

От пациента и его законных представителей было получено устное согласие на публикацию его изображений в медицинском журнале, включая его электронную версию

 

Конфликт интересов / Conflict of interest.

Авторы подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить

 

Участие авторов.

Все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи.

Э.Т. Амбарчян – написание и редактура текста рукописи, сбор и анализ литературных данных. Т.С. Белышева – написание и редактура текста рукописи, утверждение финального варианта текста. А.Д. Алексеева – анализ и сбор литературных данных. В.В. Иванчиков – написание и редактура текста рукописи. И.С. Клецкая – написание и редактура текста рукописи.

 

About the authors

Eduard C Ambarchian

Petrovsky National Research Centre of Surgery

Email: edo_amb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8232-8936
SPIN-code: 4878-5562

Head of department pediatric dermatology

Russian Federation

Tatiana C Belysheva

Email: klinderma@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5911-553X
SPIN-code: 2645-4049

Irina C Kletskaya

Email: ikletskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8552-7682
SPIN-code: 1046-3870

Anastasia C Alekseeva

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского"

Email: kuzminova_derma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3003-9398
SPIN-code: 7014-2239

Vladislav C Ivanchikov

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского"

Author for correspondence.
Email: awdawd22@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6760-3119
SPIN-code: 1078-5850
Russian Federation

References

Supplementary files