New therapeutic opportunities for linear porokeratosis

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Порокератозы определяются как группа редких дерматологических патологий, отличающихся значительной клинической и генетической гетерогенностью. Ключевым звеном их патогенеза является дефект кератинизации эпидермиса, возникающий вследствие генетических аберраций, которые затрагивают ключевые компоненты мевалонатного сигнального каскада.

Впервые термин «порокератоз» был введён Мибелли и Респиги в 1893 году [1]. Изначально авторы предполагали, что изменения кожи возникают из устьев эккринных протоков. Однако позднее было доказано, что они являются результатом клонального нарушения кератинизации, проявляющегося формированием на коже кольцевых или линейных поражений с гиперкератотическими периферическими границами и атрофическим центром [2].

Линейный порокератоз — это вариант порокератоза, который обычно возникает у новорождённых и детей, значительно реже — во взрослом возрасте. Считается, что это проявление постзиготического мозаицизма, которое несёт в себе самый высокий риск злокачественной дегенерации [3]. Как следует из названия формы, данный вариант проявляется линейными гиперкератотическими бляшками, локализующимися по линиям Блашко, и чаще возникает на конечностях. Линейный порокератоз условно разделяют на локализованный, зостериформный, систематизированный и генерализованный [4, 5]. Линейный порокератоз имеет повышенный риск трансформации в плоскоклеточную или базальноклеточную карциному [6].

В 2012 году установлено, что в основе различных форм порокератоза лежат нарушения мевалонатного метаболического пути, вызванные патогенными генетическими вариантами ключевых генов данного пути. Указанные варианты идентифицируются в абсолютном большинстве семейных (98%) и в значительном числе спорадических (73%) случаев заболевания [7]. Речь идёт преимущественно о вариантах с потерей функции генов, кодирующих такие ферменты, как мевалонаткиназа, мевалонат-5-дифосфатдекарбоксилаза, фосфомевалонаткиназа и фарнезилдифосфатсинтаза. Нарушение мевалонатного пути снижает количество конечных продуктов этого пути (а именно холестерина) и приводит к накоплению токсичных метаболитов, которые вызывают преждевременный апоптоз кератиноцитов. Согласно имеющимся данным, для манифестации поражений при порокератозе необходимо второе приобретённое постнатальное генетическое событие в генах мевалонатного пути, что соответствует гипотезе «двух ударов» Кнудсона [8]. Данное событие приводит к трансформации нативного гетерозиготного генотипа в биаллельный мутировавший генотип в клетках-мишенях. В рамках этой модели порокератоз наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако его фенотипическая экспрессия происходит рецессивно — лишь после второго постзиготического соматического события потери функции. Временная вариабельность возникновения второго события может объяснять значительный разброс в возрасте манифестации различных форм порокератоза [8].

Спорадические мутации, наблюдаемые при порокератозах, не имеют чётко определённых триггеров. Различные факторы, такие как воздействие ультрафиолетового света, электронно-лучевая терапия, лучевая терапия, иммуносупрессия, трансплантации, иммунодефицитные состояния, хронические заболевания почек или печени, гематологические злокачественные новообразования, инфекции (вирус простого герпеса, вирус иммунодефицита человека и гепатит С), и некоторые лекарственные препараты (этанерцепт и адалимумаб) были связаны с дебютом порокератоза [9–11]. Примечательно, что описан клинический случай порокератоза у взрослого пациента после вакцинации второй дозой вакцины против COVID-19 (коронавирусная вакцина ChAdOx1-S/nCoV-19 рекомбинантная) [12].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Для консультации обратилась пациентка в возрасте 13 лет, с жалобами на высыпания на коже в области левого бедра.

Анамнез заболевания. Высыпания на коже левого бедра появились в марте 2023 г. В области поражения возникли единичные бледно-розовые пятна с овальными очертаниями, которые в июле 2023 г. стали активно распространяться, образуя область поражения линейной формы (рис. 1).

 

Рис. 1. Формирующиеся очаги поражения линейной формы с характерным видом элементов в виде пигментированных плоских папул с западающими краями, которые располагаются на фоне грязно-коричневой пигментации. 2024 год. Фото предоставлены из семейного архива пациентки

Fig. 1. Developing lesions of linear shape with characteristic elements presenting as pigmented, flat papules with depressed borders, set against a background of muddy-brown pigmentation. 2024. Photos are provided from the female patient's family archive

 

Постепенно интенсивность окраски пятен нарастала с усилением гиперпигментации, в центре очагов начали формироваться участки атрофии. С июля 2023 г. пациентка и её родители многократно обращались за медицинской помощью. Изначально, при консультации дерматолога по месту жительства, был установлен диагноз «плоские бородавки», по поводу которых была назначена салициловая мазь 5% с незначительным положительным эффектом. В июне 2024 г. пациентка обратилась за консультацией к врачу-дерматологу, по заключению последнего принято решение о необходимости гистологического исследования. Была также назначена терапия: мазь клобетазол в течение 3 мес с отменой из-за усиления эритемы, затем — мазь такролимус 0,03% до октября 2024 г.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования. Общее состояние пациентки на момент осмотра удовлетворительное. При осмотре по органам и системам не выявлено клинически значимых изменений.

Status localis: кожный патологический процесс представлен множественными коричневыми пятнисто-папулёзными элементами от 1 до 8 мм в диаметре, со специфической структурой: в центре элементов отмечается лёгкая атрофия, по периферии очагов — участки гиперкератоза. Высыпания расположены линейно на латеральной поверхности левого бедра, от ягодицы до коленного сустава.

Другие участки кожного покрова не вовлечены в патологический процесс. Слизистые оболочки интактны, волосы и ногти не изменены (рис. 2).

 

Рис. 2. Состояние поражённого участка кожи на момент осмотра, 2025 год: а — отмечается сохраняющаяся тенденция к линейной локализации поражений; б — визуализируется характерная морфология элементов с формированием гиперпигментированных округлых очагов с западающими и атрофическими элементами поражения в центре некоторых из них. Из личного архива д.м.н. Т.С. Белышевой

Fig. 2. Condition of the affected skin area at the time of examination, 2025: а: there is a continuing trend towards linear localization of lesions; б: the characteristic morphology of the elements can be seen, forming hyperpigmented rounded foci with depressed and atrophic lesions in the center of some of them. From the personal archive of T.S. Belysheva, Doctor of Medical Science

 

В октябре 2024 г. была выполнена биопсия кожи из очага поражения. В апреле 2025 г. проведена повторная консультация врача-дерматолога Консультативно-диагностического центра Научно-клинического центра № 2 ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» с изучением полученных данных гистологического исследования. По результатам последнего: эпидермис с наличием очаговых инвагинаций, заполненных столбчатыми скоплениями паракератотических клеток — роговидными пластинками (cornoid lamelliae). За ними в эпидермисе отсутствует зернистый слой, определяются множественные кератиноциты с явлениями дискератоза (рис. 3).

 

Рис. 3. Участок кожи, эпидермис с гиперкератозом и очаговым дискератозом: а — в сосочковом слое дермы эктазия сосудов и лимфоцитарная инфильтрация; окраска гематоксилином и эозином, ×40; б — роговая пластинка (cornoid lamella) — столбик, представленный роговыми массами с выраженным паракератозом; в подлежащем эпидермисе явления дискератоза; окраска гематоксилином и эозином, ×350. Из личного архива И.С. Клецкой

Fig. 3. Skin area, epidermis with hyperkeratosis and focal dyskeratosis: а: vascular ectasia and lymphocytic infiltration in the papillary layer of the dermis; hematoxylin and eosin staining, ×40; б: the horny plate (cornoid lamella), a column represented by horny masses with pronounced parakeratosis; features of dyskeratosis in the underlying epidermis; hematoxylin and eosin staining, ×350. From the personal archive of I.S. Kletskaya

 

С учётом клинических данных и результатов гистологического исследования был поставлен диагноз «линейный порокератоз». В апреле 2025 г. также было проведено полное секвенирование экзома: выявлен патогенный вариант нуклеотидной последовательности в области сайта сплайсинга интрона 1 гена MVD (с.70+5G>A).

Дифференциальный диагноз. Дифференциальная диагностика порокератоза проводится с некоторыми дерматозами, такими как псориаз, красный плоский лишай, а также с болезнью Боуэна, плоскоклеточным раком кожи, актиническим кератозом, и обычно включает в себя необходимость выполнения гистологического исследования из-за сильного сходства клинических проявлений и различных терапевтических подходов в разных нозологиях [13]. При линейных формах поражений у пациентов с подозрением на порокератоз следует исключать воспалительный линейный веррукозный эпидермальный невус (ILVEN), линейный фолликулярный кератоз (болезнь Дарье) и порокератотический эккринный остиальный и дермальный протоковый невус [2, 3, 14]. Необходимо иметь в виду существование синдрома, характеризующегося краниосиностозом и гипоплазией ключицы, задержкой закрытия родничка, анальными и мочеполовыми аномалиями, а также кожными высыпаниями с порокератотическими поражениями (синдром CDAGS) [15].

Лечение. Пациентка получала терапию с применением мази клобетазола и мази такролимуса 0,03%, а также различные смягчающие и кератолитические препараты. Проводимая наружная терапия приводила к временному улучшению, без существенного регресса высыпаний.

По результатам клинических и инструментальных исследований был установлен диагноз «линейный порокератоз». Диагноз верифицирован гистологически, также был выявлен патогенный вариант нуклеотидной последовательности в области сайта сплайсинга интрона 1 гена MVD (с.70+5G>A), связанный с метаболизмом мевалона. Учитывая важную роль нарушения метаболизма холестерина в развитии порокератоза, пациентке назначили терапию с использованием мази, содержащей 2% ловастатина/симвастатина с 2% холестеролом, на срок не менее 10 нед. Следует отметить, что в настоящее время на территории Российской Федерации не зарегистрированы лекарственные формы для местного применения с подобным составом. В связи с этим мазь была изготовлена экстемпорально в производственной аптеке по рецепту.

Динамика и исходы. При динамическом наблюдении спустя 4 нед на фоне применения мази, содержащей 2% холестерол и 2% симвастатин, наблюдалась положительная динамика, характеризующаяся частичным регрессом пятнисто-папулёзных элементов и менее выраженными явлениями атрофии и пигментации (рис. 4). Рекомендовано продолжение терапии с последующей консультацией врача-дерматовенеролога.

 

Рис. 4. Состояние поражённого участка кожи при осмотре спустя 4 нед терапии мазью, содержащей 2% холестерол и 2% симвастатин. Отмечается частичный регресс периферически локализованных пятнисто-папулёзных элементов, уменьшение явлений атрофии и пигментации. 2025 год. Из личного архива к.м.н. Э.Т. Амбарчяна

Fig. 4. Condition of the affected skin area during examination after 4 weeks of treatment with an ointment containing 2% cholesterol and 2% simvastatin. Partial regression of peripherally localized maculopapular lesions along with a reduction in atrophy and pigmentation features. 2025. From the personal archive of E.T. Ambarchian, Candidate of Medical Science

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Порокератоз в настоящее время имеет 6 признанных клинических вариантов: порокератоз Мибелли, диссеминированный поверхностный актинический порокератоз, диссеминированный поверхностный порокератоз, диссеминированный ладонно-подошвенный порокератоз, точечный и линейный порокератоз [16, 17]. Независимо от клинической формы гистологическая картина порокератоза представлена наличием дискератотических клеток с отсутствием или истончением зернистого слоя с лежащими над ним столбами порокератоза, называемыми роговидными пластинками (cornoid lamella).

Лечение порокератоза довольно длительный период основывалось на методах физической деструкции, различных топических и системных методиках терапии, эффективность которых ограничена, а иногда и временна. Открытие метаболического пути, вовлечённого в патогенез, проложило путь к разработке нового класса топических средств (комбинация статинов и холестерина), который демонстрирует значительно лучшие результаты в сравнении с предыдущими вариантами лечения [8, 18, 19]. Описаны также успешные случаи применения комбинации топического холестерина и ловастатина у детей с линейным порокератозом [20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В описанном случае продемонстрирован генетически обусловленный дерматоз, который редко встречается и диагностируется в клинической практике. Дополнительное выявление патологических мутаций, ассоциированных с нарушением метаболизма мевалоната, которое было проведено у нашей пациентки, ещё раз подтверждает важную роль генетических нарушений, лежащих в основе этой группы заболеваний, а также обусловливает потенциальную эффективность топической терапии с применением холестерола и статинов.

About the authors

Eduard T. Ambarchian

Russian Research Center of Surgery named after Academician B.V. Petrovsky

Author for correspondence.
Email: edo_amb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8232-8936
SPIN-code: 4878-5562

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Tatiana S. Belysheva

National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin

Email: klinderma@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5911-553X
SPIN-code: 2645-4049

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Irina S. Kletskaya

Russian Children's Clinical Hospital — Branch of The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: ikletskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8552-7682
SPIN-code: 1046-3870
Russian Federation, Moscow

Anastasiia D. Alekseeva

Russian Research Center of Surgery named after Academician B.V. Petrovsky

Email: kuzminova_derma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3003-9398
SPIN-code: 7014-2239
Russian Federation, Moscow

Vladislav V. Ivanchikov

Russian Research Center of Surgery named after Academician B.V. Petrovsky

Email: awdawd22@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6760-3119
SPIN-code: 1078-5850
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files