Immunological aspects of rosacea pathogenesis: fundamental mechanisms and translational potential

Full Text

Розацеа представляет собой хроническое воспалительное заболевание кожи, преимущественно поражающее центральные зоны лица в проекции тройничного нерва — щеки, нос, лоб и подбородок [1, 2].

Характерные клинические проявления включают стойкую эритему, телеангиэктазии, папулы, пустулы, а в тяжелых случаях - фиматозные изменения, такие как ринофима [2]. В ряде случаев, воспалительный процесс также затрагивает органы зрения (офтальморозацеа) и сопровождается такими симптомами, как блефарит, конъюнктивит и кератит [3]. Розацеа характеризуется рецидивирующим течением, а выраженные косметические дефекты при умеренно-тяжелых и тяжелых формах данного заболевания снижают качество жизни пациентов и могут сопровождаться широким спектром психоэмоциональных расстройств, включая тревогу и социальную дезадаптацию [4-9].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о значительной распространенности розацеа от 1% до > 10%, с наибольшей частотой встречаемости среди пациентов со светлым фототипом кожи (I–II по Фитцпатрику), особенно в популяциях Северной Европы [10, 11]. Однако накопленные за последнее десятилетие данные опровергают устаревший стереотип о розацеа как о «болезни кельтов»  [10], поскольку данное заболевание может развиваться у представителей всех этнических групп, включая азиатов и афроамериканцев, хотя у последних заболевание часто остается недиагностированным, особенно в легких формах/на ранних стадиях, из-за маскировки эритемы и телеангиэктазий на смуглой коже [11]. Заболевание чаще дебютирует в возрасте 30–50 лет, при этом женщины обращаются за помощью раньше, тогда как тяжелые формы, включая фиматозные изменения, преобладают у мужчин [10].

 Классификация розацеа, предложенная Национальным обществом розацеа США в 2002 году, выделяет четыре подтипа данного заболевания: эритематозно-телеангиэктатический, папуло-пустулезный, фиматозный и офтальморозацеа [12], причем данные подтипы рассматриваются и как дискретные клинические фенотипы, и как последовательные стадии прогрессии заболевания. В 2017 году, международная панель экспертов global ROSacea COnsensus (ROSCO) panel предложила более гибкую фенотипическую классификацию, включающую в себя индивидуальную ранговую оценку выраженности основных объективных симптомов розацеа (транзиторная/персистирующая эритема, телеангиэктазии, воспалительные элементы (папулы/пустулы), фиматозные изменения и глазные симптомы) без привязки к ограниченному набору дискретных клинических подтипов [13]. Данный подход отражает современные взгляды на розацеа как на заболевание с широким спектром индивидуальных фенотипов, лечение каждого из которых должно быть максимально персонализировано в зависимости от выраженности каждого из симптомов, наиболее оптимально контролируемых различными препаратами и методами нелекарственной терапии. В то же время, необходимость четкой стратификации пациентов на ограниченное число дискретных групп, прежде всего в эпидемиологических исследованиях и в клинических испытаниях, не позволяет полностью отказаться от традиционной классификации [12], поэтому в настоящее время достаточно широко используются оба классификационных подхода.

Несмотря на длительную историю изучения, этиология заболевания до конца не ясна, а патогенез рассматривается как многофакторный процесс, включающий широкий спектр эндогенных и экзогенных факторов [14, 17]. К эндогенным факторам относят генетическую предрасположенность, этнические факторы, гиперчувствительные фототипы кожи, гиперреактивность иммунного ответа в барьерных тканях кожи, и, прежде индивидуальные особенности нейроваскулярных взаимодействий и нейроиммунной регуляции; а также ряд психоэмоциональных факторов, предрасполагающих к возникновению/персистенции данного заболевания [14-17]. К экзогенным факторам (триггерам) относят ультрафиолетовое (УФ) излучение/инсоляцию, факторы диеты (температурные экстремумы и острота принимаемой пищи), колонизацию фолликулярного аппарата кожи микроскопическими клещами Demodex spp.; а также дисбиоз барьерных тканей кожи [14-17].  Интересно, что последний фактор может быть обусловлен как колонизацией кожи бактериальными эндосимбионтами Demodex spp. Bacillus oleronius, так и Demodex-независимыми нарушениями микробиоты, к примеру, опосредованными комменсальными стафилококками Staphilococcus epidermidis [16, 17].

Ссылаясь на опубликованные исследования и аналитические обзоры за последние 10 -15 лет, нетрудно отметить, что, несмотря на выраженную гетерогенность и кажущуюся взаимную независимость природы индивидуальных патогенетических факторов розацеа, один из них является ключевым фактором, объединяющим все остальные в единый патофизиологический процесс, а именно выраженная дерегуляция локального иммунного ответа в барьерных тканях. Так, более половины из идентифицированных в ходе полногеномных поисков ассоциаций (Genome-Wide Association Study, GWAS) генетических локусов, однонуклеотидные полиморфизмы (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) в которых ассоциированы с повышением риска развития розацеа, напрямую вовлечены в иммунное распознавание либо регуляцию иммунного ответа (HLA-DRB1*03:01, HLA-DQB1*02:01, HLA-DQA1*05:01 и BTNL2 [18]; IRF4, IL-13 и PSMB9/HLA-DMA [19]). Экзогенные факторы-триггеры розацеа, такие как УФ-излучение и продукты жизнедеятельности Demodex spp., вовлечены в повышение экспрессии одного из ключевых рецепторов врожденного иммунитета и центрального молекулярного эффектора в иммунопатогенезе розацеа TLR2 [20], либо опосредуют положительную модуляцию TLR2-опосредованного провоспалительного сигналинга [21] Ключевые молекулярные факторы, опосредующие нейроваскулярные нарушения при розацеа, такие как ионные каналы с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP-каналы) и высвобождаемые возбужденными нейронами нейропептиды, согласно данным последних лет, принимают активное участие в регуляции локального воспалительного ответа, в то время как воспаление само по себе оказывает активирующее действие на нейрональные клетки кожи, формируя петлю положительной обратной связи.

В связи с этим, понимание структуры, иерархии и функционала основных иммунологических механизмов, дерегуляция которых наблюдается в пораженных розацеа тканях, представляется критическим фактором, необходимым для дальнейшего улучшения стратегий терапии данного заболевания и персонализации лечения.

Настоящий обзор представляет собой попытку интеграции современных фундаментальных знаний об иммунологических механизмах патогенеза розацеа с трансляционными аспектами данных механизмов в качестве мишеней терапевтического воздействия как уже надежно зарекомендовавших себя методов терапии, так и новейших препаратов и терапевтических стратегий, находящихся на этапах доклинических исследований и клинических испытаний.

1. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РОЗАЦЕА

1.1. Система TLR2-KLK5-LL-37

 Ключевая роль в иммунопатогенезе розацеа отводится пути TLR2-KLK5-LL-37 [17]. Данный каскад молекулярных событий системы врожденного иммунитета начинается с активации одного из ключевых рецепторов врожденного иммунитета TLR2 (Toll-loke receptor 2, толл-подобный рецептор 2). TLR2 является паттерн-распознающим рецептором для грам-положительных бактерий и микобактерий, распознающим широкий спектр ди- и триациллипопептидов и липотейхоевые кислоты, входящие в состав клеточной стенки данных групп патогенов [22]. TLR2 экспрессируется на поверхности широкого спектра клеток иммунной системы, таких как резидентые тучные клетки (ТК), дендритные клетки, в т.ч. клетки Лангерганса кожи, нейтрофилы, макрофаги и γδ T-клетки [22-24]. Помимо этого, TLR2 экспрессируется рядом не-лейкоцитарных клеток, в коже это преимущественно кератиноциты и фибробласты [22-24]. На молекулярном уровне, лиганд-зависимая гомодимеризация TLR2 или его гетеродимеризация c другими членами семейства TLR - TLR1 и TLR6, при участии «белков-доставщиков» лигандов, таких как CD14 и CD36, приводит к активации общего для всех TLR (кроме TLR3) MyD88-зависимого сигнального пути, завершающегося активацией транскрипционного фактора NF-κB, трансактивирующего экспрессию широкого спектра провоспалительных генов, включающего в себя различные цитокины, хемокины и антимикробные пептиды [22].

Среди множества генов, экспрессия которых прямо или опосредованно индуцируется активацией TLR2, в иммунопатогенезе розацеа особенно важны гены, кодирующие калликреин-подобную сериновую протеазу KLK5 [25] и матриксные металлопротеиназы семейства MMP [26], основной функцией которых является разрушение и ремоделирование внеклеточного матрикса. Как и все протеазы семейства KLK, KLK5 секретируется в виде неактивной проформы (про-KLK5) и в дальнейшем протеолитически конвертируется в активную KLK5 различными протеазами, в т.ч. протеазами семейства MMP [17, 27].  Совместная TLR2-зависимая гиперэкспрессия KLK5 и MMP приводит одновременно к гиперсекреции про-KLK5 и ее усиленному MMP-зависимому расщеплению, что приводит к накоплению больших количеств активной внеклеточной KLK5 в очаге TLR2-опосредованного воспаления [17].

Другим важнейшим молекулярным компонентом иммунопатогенеза розацеа является антимикробный пептид кателицидин. Семейство кателицидинов насчитывает около 30 генов, из которых у человека присутствует только один ген CAMP, кодирующий полноразмерную неактивную форму человеческого кателицидина hCAP18 [28]. Данный пептид далее подвергается протеолизу различными протеазами, в т.ч. KLK5, с образованием активной формы LL-37 [16, 17]. Поскольку CAMP, также как и KLK5 и MMP9, является TLR2-респонсивным геном, на данном этапе TLR2-KLK5-LL-37-пути складывается ситуация, концептуально аналогичная процессу активации KLK5 (см. выше), когда гиперпродукция hCAP18 в сочетании с гиперпродукцией активной формы KLK5 (также опосредованной TLR2) приводит к локальному накоплению активной формы hCAP18 LL-37 [29].

Основной механизм бактерицидного действия LL-37 включает в себя детергент-подобное разрушение клеточной стенки бактерий за счет ее мицеллирования [30]. В данном обзоре мы не будем детально останавливаться на этих аспектах иммунобиологии LL-37; в контексте иммунопатогенеза розацеа, более важным является то, что, помимо своей основной функции как антимикробного пептида, LL-37 также является многофункциональной сигнальной молекулой, способной к локальной амплификации провоспалительного ответа. Как сигнальная молекула, LL-37 реализует свои функции через ряд структурно неродственных рецепторов [31], среди которых рецепторы формилированных пептидов 1 и 2 типов (FPR1/2), рецептор комплемента CD11b/CD18 (Mac-1), пуринергический рецептор P2X7R и рецептор эпидермального фактора роста EGFR [31, 32]. FPR1/2, Mac-1 и рецепторы P2X7R играют ключевые роли в иммунобиологии нейтрофилов, включая хемотаксис, фагоцитарную активность, программируемую клеточную гибель и провоспалительный ответ [33-36]. Также, P2X7R и EGFR, экспрессируемые различными иммунными клетками, такими как дендритные клетки, тучные клетки, моноциты и макрофаги, принимают непосредственное участие в контроле врожденного иммунного ответа и процессе заживления ран [37-39].

Недавно в работе Deng с соавт. [40] была продемонстрирована способность LL-37 напрямую активировать TLR2, служа эндогенным «сигналом опасности» (danger signal) и, помимо классического NF-κB – зависимого пути (см. выше), активируя в TLR2-экспрессирующих клетках сигнальный каскад, связанный с мишенью рапамицина млекопитающих (mTOR - сигналинг), что создает теоретический базис для применения mTOR-ингибиторов для терапии розацеа. Следует отметить, что, несмотря на то что большинство обзорных и экспериментальных работ по данной тематике при изложении иммунобиологических эффектов LL-37 в первую очередь цитируют именно данную работу [40] (а порой и исключительно ее), феномен прямой LL-37 – опосредованной активации TLR2 до настоящего времени не нашел независимого подтверждения в работах других исследователей, в связи с чем на настоящий момент данную деталь иммунопатогенеза розацеа следует воспринимать с определенной долей скептицизма. Тем не менее, в настоящее время не ставится под сомнение, что локальная гиперпродукция LL-37 приводит к формированию целого ряда петель обратной связи в системе TLR2-KLK5-LL-37, амплифицирующих локальное воспаление и делающих данную систему функционально автономной и в значительной степени независимой от экзогенной стимуляции бактериальными лигандами, служащими изначальными триггерами TLR2-опосредованного сигналинга. Самоподдерживающаяся константная активация системы TLR2-KLK5-LL-37 является, по современным представлениям, основным фактором, обуславливающим персистенцию локального воспаления даже после прекращения воздействия изначального триггера [16, 17].

1.2. Нейроиммунная регуляция

Вторым ключевым компонентом в иммунопатогенезе розацеа является нарушение нормальной нейроиммунной регуляции в пораженной коже [2]. В подавляющем большинстве случаев, локальная симптоматика розацеа проявляется в проекции тройничного нерва, и сенсорные (термические, вкусовые) и психоневрологические триггеры являются одними из наиболее известных факторов, провоцирующих обострения [14, 17].

Ионные каналы с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP-каналы) TRPV1, TRPV4 и TRPA1 гиперэкспрессированы как в сенсорных нейронах, так и в не-нейрональных клетках во всех подтипах розацеа [41-44], что снижает порог их активации экзогенными стимулами, такими как резкие перепады температуры и потребление продуктов, содержащих капсаицин (основной алкалоид стручковых перцев Capsicum spp., являющийся непосредственным агонистом TRPV1). Высвобождаемые в результате возбуждения сенсорных нейронов нейропептиды PACAP (активирующий аденилатциклазу гипофизарный пептид), SP (вещество P), CGRP (кальцитонин-ген – родственный пептид) и VIP (вазоактивный интестинальный пептид) оказывают не только прямое вазодилатирующее действие (что само по себе является самостоятельным аспектом патогенеза розацеа), но и непосредственно влияют на широкий спектр локальных иммунологических процессов [16, 17].

Так, высвобождаемые возбужденными нейронами CGRP и SP связываются со своими рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, фибробластов и некоторых иммунных клеток (в частности, макрофагов, нейтрофилов и тучных клеток), приводя к продукции широкого спектра провоспалительных медиаторов «второй волны» [45]. Многие иммунные клетки кожи имеют тенденцию к локализации в непосредственной близости к нервным окончаниям и экспрессируют высокие уровни рецепторов к вышеупомянутым нейропептидам [46, 47], делая их непосредственными мишенями нейромодуляции. В частности, резидентные тучные клетки кожи формируют тесно ассоциированные кластеры с окончаниями сенсорных нейронов, что обеспечивает быструю и эффективную взаимную коммуникацию между данными клеточными типами [48]. Высвобождаемые возбужденными сенсорными нейронами нейропептиды способны активировать резидентные тучные клетки кожи через рецептор MRGPRX2 [48, 49], вызывая дегрануляцию последних, псевдо-аллергические/анафилактоидные реакции и продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, усиливающих локальное воспаление и рекрутирующих новые провоспалительные иммунные клетки из кровотока [44, 48, 50, 51].

Следует особо отметить, что особенностью нейроиммунной регуляции в целом и в иммунопатогенезе розацеа в частности является ее двусторонная направленность. Так, нейрональные клетки, в свою очередь, экспрессируют рецепторы к различным цитокинам, паттерн-распознающие рецепторы врожденного иммунитета, а также рецепторы к гистамину, триптазе, и другим высвобождаемым тучными клетками медиаторам [52-54], генерируя в сенсорных нейронах потенциал действия, что, с одной стороны, непосредственно лежит в основе значительной части симптоматики розацеа (в частности, болей и зуда), а с другой – приводит к новой волне продукции нейропептидов [49, 52]. В условиях локального дисбаланса нейроиммунной регуляции, это приводит к взаимной амплификации патологического нейронального и иммунного ответов, формируя классический «порочный круг» патогенеза.

1.3. Адаптивный иммунный ответ

В сравнении с вышеописанными механизмами, затрагивающими практически исключительно систему врожденного иммунитета, аспекты адаптивного иммунного ответа при розацеа изучены крайне мало. Полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Study, GWAS) выявил у пациентов с розацеа наличие однонуклеотидных полиморфизмов (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) в генах главного комплекса гистосовместимости (Major Histocompatability Complex, MHC) II класса HLA-DRB1*03:01, HLA-DQB1*02:01, и HLA-DQA1*05:01, что указывает на вероятную роль CD4+ Т-хелперов в развитии данного заболевания [18].      Иммуноморфологические исследования продемонстрировали выраженную перифолликулярную инфильтрацию пораженных регионов кожи CD4+ Т-хелперами, в то время как количество цитотоксических CD8+ Т-клеток остается неизменным в сравнении с непораженной кожей [55-58]. Инфильтрирующие перифолликулярное пространство CD4+ Т-клетки преимущественно поляризованы по Th1 и Th17 типам, продуцируя специфические для этих субпопуляций цитокины IFNγ и TNF, и IL-17, соответственно [58, 59]. Однако же, при выраженной инфестации клещами Demodex spp., наблюдается усиленная поляризация CD4+ Т-клеток в сторону регуляторных Т-клеток и Th9-хелперов [60]. Также, значительную часть перифолликулярного иммунного инфильтрата (до 20%) составляют CD20+ B-клетки, указывая на участие в иммунопатогенезе розацеа системы гуморального иммунитета [58, 61].

 В целом, на сегодняшний момент не вполне ясно, являются ли наблюдаемые эффекты полноценным звеном иммунопатогенеза розацеа либо своего рода эпифеноменом, отражающим локальный дисбаланс системы врожденного иммунитета, сказывающийся как на локальной плотности мобилизуемых из кровотока плейотроными хемокинами клеток адаптивного иммунитета, так и на поляризации локального адаптивного ответа в ту или иную сторону. В связи с этим, на сегодняшний день роль адаптивного иммунного ответа в иммунопатогенезе розацеа можно оценить скорее как второстепенную, с не вполне ясным трансляционным потенциалом в контексте потенциальной таргетной терапии.

2. КОРРЕКЦИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ РОЗАЦЕА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

2.1. Модуляция системы TLR2-KLK5-LL-37

Учитывая центральную роль системы TLR2-KLK5-LL-37 в иммунопатогенезе розацеа (см. раздел «Система TLR2-KLK5-LL-37»), терапия, направленная на ингибирование тех или иных гиперактивированных ее компонентов, представляется наиболее прямым и патогенетически обоснованным воздействием на ключевой «хаб»-фактор всего патогенеза розацеа в целом.

Наиболее проксимальное (с точки зрения молекулярной иерархии) воздействие на данную систему может быть достигнуто путем ингибирования и/или снижения экспрессии TLR2. Производное витамина А изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) эффективно снижает экспрессию TLR2 на поверхности кератиноцитов [62, 63] и широко используется для лечения умеренно-тяжелых и тяжелых форм папуло-пустулёзного подтипа розацеа [64-67]. В типичных случаях, данный препарат назначается перорально в низких дозах (0,25-0,3 мг/кг) на 4 месяца с последующим постепенным снижением дозировки [63]. Помимо эффектов, оказываемых непосредственно на экспрессию TLR2, изотретиноин также снижает внешнесекреторную активность сальных желез, за счет чего достигается замедление прогрессии фиматоза при назначении данного препарата в префибротической фазе заболевания [65, 68].

Следующим ключевым таргетом в данной подсистеме врожденного иммунитета является сериновая протеаза KLK5, активная форма которой расщепляет кателицидин  с образованием его активной формы LL-37. Было показано, что азелаиновая кислота, один из наиболее широко используемых при розацеа топических препаратов, реализует свои терапевтические эффекты через снижение экспрессии и ингибирование протеолитической активности KLK5, что приводит к значительному снижению тканевых уровней LL-37 и, соответственно, снижению опосредованной LL-37 продукции провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 и  TNF-α [69-71]. Данный препарат в виде 15% геля продемонстрировал высокую эффективность в лечении легких и средне-тяжелых форм папуло-пустулезного подтипа розацеа в большом числе рандомизированных исследований [65-67, 72, 73], одобрен для применения управлением по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA) и входит в национальные рекомендации по лечению розацеа в большинстве стран.

Широко используемый гемостатический препарат ϵ-аминокапроновая кислота (АКК) представляет собой ингибитор широкого спектра трипсиноподобных протеаз, включая KLK5. Опубликовано небольшое пилотное исследование, включавшее в себя 11 пациентов с папуло-пустелёзным подтипом розацеа, рандомизированных в соотношении 2:1 на получение АКК в виде крема либо плацебо в аналогичной формуляции [74]. Несмотря на то, что ни в одну из проанализированных временных точек после начала лечения (2, 6, 9 и 12 недель после начала терапии) показатели тяжести заболевания по шкалам IGA (общая оценка заболевания исследователем) и CEA (клиническая оценка эритемы) статистически значимо не отличались между экспериментальной и контрольными группами, через 12 недель после начала терапии в экспериментальной группе отмечалось значительное снижение показателей по этим шкалам по сравнению с таковыми до начала терапии; в группе плацебо данного эффекта не отмечалось. В целом, приведенное исследование демонстрирует, что данный подход является перспективным, однако же, с учетом достаточно умеренных эффектов, требующим использования в комбинации с другими препаратами для достижения максимального эффекта.

Завершающими этапами в пути TLR2-KLK5-LL-37 являются расщепление кателицидина и гиперпродукция его активной формы LL-37, далее опосредующей эффекты «второй волны» воспаления и множество петель положительной обратной связи, усиливающих локальное воспаление. Данное звено иммунопатогенеза розацеа служит основой целого спектра препаратов с различными механизмами действия.

Так, LL-37/TLR2-опосредованная активация mTORC1-опосредованного сигналинга может быть эффективно блокирована при помощи ингибиторов mTOR, широко используемых в противоопухолевой терапии и для предотвращения отторжения трансплантата в трансплантотологии. В пилотном исследовании, включавшем 18 пациентов с розацеа, рандомизированных на получение плацебо (n = 8) либо рапамицина (сиролимус) (n = 10) в виде 0.4% мази на протяжении 4 недель, в экспериментальной группе наблюдали значительное клиническое улучшение и снижение показателей тяжести заболевания по шкалам IGA и CEA по сравнению с группой плацебо [40].

Другой мишенью терапевтического воздействия в рамках системы TLR2-KLK5-LL-37 является LL-37 – опосредованная активация сигнального пути JAK/STAT. Селективные иммунодепрессанты семейства ингибиторов JAK-киназ продемонстрировали многообещающие результаты в лечении розацеа в небольших пилотных исследованиях. В другом исследовании, применение перорального JAK-ингибитора тофацитиниба у 21 пациента с эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезными подтипами розацеа приводило к значительному снижению эритемы у 71% пациентов, со средним уменьшением показателей тяжести заболевания по шкале IGA - 2.24 [75]. В другой серии случаев, была продемонстрирована эффективность JAK-ингибитора аброцитиниба в терапии стероид-индуцированной розацеа [76].

Наконец, отдельно следует упомянуть группу препаратов, ингибирующих активность транскрипционного фактора NF-κB. Данный молекулярный медиатор является ключевым транскрипционным фактором TLR2-KLK5-LL-37-пути, и его активация в рамках данной системы происходит как минимум дважды – при первичной активации TLR2 и вторично – в петле положительной обратной связи, опосредованной LL-37/TLR2 – сигналингом.

 В различных in vitro и in vivo системах показано, что целый ряд препаратов, используемых в терапии розацеа, в той или иной степени оказывает ингибирующее воздействие на NF-κB. Так, ингибирование активности NF-κB и снижение уровня NF-κB – респонсивных провоспалительных медиаторов наблюдается при терапии азелаиновой кислотой [77], азитромицином [66, 78], артемизинином [79] и метформином [80]. В то же время, механизмы NF-κB - ингибирующей активности данных препаратов изучены недостаточно и, по-видимому, включают в себя непрямое воздействие на NF-κB за счет разрушения различных иммунопатогенетических петель положительной обратной связи. В связи с этим, перспективным представляется разработка новых прямых ингибиторов NF-κB, обладающих заведомо большей эффективностью, нежели препараты, оказывающие опосредованное воздействие на данный транскрипционный фактор.

 На молекулярном уровне, непосредственная активация NF-κB с последующим транспортом активного димера p50/p65 в ядро и его связывание с промоторными участками NF-κB-респонсивных генов происходит в результате деградации ингибиторной субъединицы NF-κB-комплекса – IκB, опосредованном 26S-протеасомой. Таким образом, прямое ингибирование данного протеолитического комплекса будет блокировать активацию NF-κB и, соответственно, экспрессию NF-κB-респонсивных генов, на наиболее дистальном этапе провоспалительного сигналинга [81].

Эффективность и безопасность нового препарата ACU-D1 (https://pryzm.ozmosi.com/product/20015), относящегося к классу ингибиторов 26S-протеасомы, в лечении розацеа, были протестированы в исследовании Jackson c соавт. [82], включавшем в себя 40 пациентов, рандомизированных на получение топического ACU-D1 дважды в день на протяжении 14 недель два раза в день (n = 27) либо плацебо (n = 13) в аналогичном режиме. Было показано, что лечение хорошо переносится пациентами без значимых побочных эффектов, при этом 92% пациентов в экспериментальной группе демонстрировали уменьшение локального воспаления и эритемы, и 27% демонстрировали снижение показателей тяжести заболевания по шкале IGA на 2+ баллов до чистой/почти чистой кожи.

2.2. Модуляция локальной нейроиммунной регуляции

Как было изложено в разделе «Нейроиммунная регуляция», ключевые роли в данной подсистеме иммунопатогенеза розацеа отводятся TRP-опосредованному сигналингу и гиперпродукции провоспалительных нейропептидов (CGRP и др.), приводящей к активации различных клеток врожденного иммунитета, в частности, к CGRP/MRGPRX2-опосредованной дегрануляции тучных клеток, и последующей гиперпродукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, в то время как активированные различными воспалительными стимулами нейроны продуцируют еще большее количество нейромедиаторов, тем самым замыкая петлю положительной обратной связи.

Таким образом, блокировка провоспалительной активности выделяемых нейрональными клетками нейропептидов является наиболее очевидной стратегией воздействия на локальную нейроиммунную регуляцию в контексте иммунопатогенеза розацеа. В настоящее время, для клинического использования доступны четыре одобренных FDA таргетных препарата на основе моноклональных антител против CGRP – эренумаб (иринэкс), галканезумаб (эмгалити), фреманезумаб (аджови) и эптинезумаб (вайепти) [83, 84], и один низкомолекулярный антагонист CGRP атогепант (кулипта) [85], используемых для предупреждения приступов мигрени.

Высокий терапевтический потенциал данного семейства препаратов в лечении розацеа был продемонстрирован в трех опубликованных за последние два года независимых исследованиях. Так, Sia с соавт. в 2023 г. опубликовали анализ 13 пациентов ретроспективной когорты, включенной в Стэнфордский Исследовательский Репозиторий, которые находились в период 2016-2022 гг. под наблюдением дерматолога с диагнозом «розацеа», и которым в этот же период времени были назначены ингибиторы CGRP, топирамат или триптаны для предупреждения приступов мигрени [86]. В исследуемой выборке, все основные показатели тяжести розацеа значительно снижались в результате блокады CGRP по сравнению с временными точками до начала терапии, а также по сравнению с группами контроля, получавшими в качестве антимигренозной терапии топирамат или триптаны.

 В другом концептуально схожем, но методологически несколько отличном от предыдущего исследовании, Thang с соавт. [87]  исследовали крупную когорту пациентов, включенных в базу данных TriNetX (https://trinetx.com/), получавших антимигренозную терапию моноклональными антителами против CGRP, топираматом или триптанами [87]. Авторы провели сравнительный анализ частот дебюта розацеа в этих суб-когортах и обнаружили, что данный показатель в группе пациентов, получавших терапию ингибиторами CGRP, оказался статистически значимо ниже по сравнению с таковыми в группах пациентов, получавших топирамат или триптаны. Следует отметить, что данное исследование особенно интересно с фундаментальной точки зрения, поскольку в нем продемонстрирована активность CGRP-блокаторов не в терапевтическом, а в превентивном режиме в отношении предотвращения дебюта розацеа, что указывает на возможную роль нарушений в CGRP-опосредованной нейроиммунной регуляции в непосредственном возникновении данного заболевания, по крайней мере, у части пациентов.

 В 2024 г. Weinholtz с соавт. опубликовали результаты контролируемого нерандомизированного исследования эффективности эренумаба лечении розацеа [88]. В качестве первичной конечной точки исследования, авторы оценивали изменение среднего количества дней, в которые пациенты испытывали приливы c интенсивностью 4 и более баллов по шкале FAST (Flushing ASsessment Tool), в период 9-12 недель с начала лечения, по сравнению с вводным периодом исследования 0-4 недель.                

 В качестве вторичной конечной точки оценивали аналогичные показатели в отношении эритемы с интенсивностью 3 и более баллов по шкале FAST. Было показано, что терапия эренумабом снижает количество дней, в которые пациенты испытывали приливы c интенсивностью FAST 4+ в среднем на 6,9 дней по сравнению с 23,6 днями во вводном периоде (p < 0,001); аналогичные оценки в отношении эритемы FAST 3+ составили 8,1 день по сравнению с 15,2 днями во вводном периоде.

Наиболее радикальным же методом воздействия на локальные нейроиммунные процессы является терапия ботулотоксином (BTX).

Дозозависимая хемоденервация, достигаемая инъекциями BTX в лечебных дозах, фактически выводит нейрональные клетки из любых локальных взаимодействий с резидентными и рекрутируемыми из кровотока иммуноцитами, тем самым блокируя взаимную амплификацию патологического провоспалительного ответа в нейрональных и иммунных клетках [9]. Механистически, BTX ингибирует активацию TRPV1 посредством структурных и функциональных взаимодействий с TRPV1-ассоциированными липидными рафтами цитоплазматической мембраны [89], блокирует экзоцитоз содержащих нейропептиды (CGRP, VIP и SP) везикул в окончаниях сенсорных нейронов [90-92] за счет расщепления белков семейства SNARE (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor Attachment protein REceptor) SNAP (расщепляется BTX типа А) и VAMP (расщепляется BTX типа B) [93, 94], являющихся ключевыми компонентами белкового комплекса, вовлеченного во внутриклеточный транспорт секреторных везикул, а также напрямую блокирует дегрануляцию тучных клеток по аналогичному механизму [95, 96].

Эффективность, безопасность и переносимость терапии ботулотоксином были продемонстрированы во множестве клинических исследований, результаты которых были обобщены и проанализированы в недавнем систематическом обзоре [9, 97].

Критериям включения соответствовали 17 индивидуальных исследований по офф-лейбл применению BTX типа А при лечении розацеа. По данным проведенного анализа, терапия BTX-A хорошо переносится пациентами и значительно снижает выраженность эритемы и приливов, приводя к выраженному повышению качества жизни пациентов; длительность терапевтического эффекта составила от 3 до 6 месяцев. Комплексные результаты побочных эффектов/нежелательных явлений терапии в виде пост-инъекционной эритемы, экхимозов и паралича лицевых мышц составили 24,6%, 5,1% и 4,3%, соответственно, причем все нежелательные явления (включая паралич лицевой мускулатуры) носили транзиторный характер и разрешались сами по себе.

 

 

2.3. Модуляция адаптивного иммунного ответа

 Несмотря на то, что роль адаптивного иммунного ответа в патогенезе розацеа остается малоизученной, ряд исследований посвящен изучению эффективности применения препаратов, блокирующих различные сигнальные пути адаптивного иммунитета, и, прежде всего, его Т-клеточного звена).

 Так, одним из ключевых сигнальных путей, запускаемых в ходе активации Т-клеток через Т-клеточный рецептор (ТкР), является мобилизация ионов кальция и активация Ca²⁺- зависимой серин-треониновой фосфатазы кальциневрина, дефосфорилирующей NF-AT, что приводит к ядерной транслокации последнего, его связыванию с промоторными областями NF-AT – респонсивных генов и активации их экспрессии [98].

 Ингибиторы кальциневрина (и, соответственно, NF-AT – опосредованного сигналинга) как класс препаратов являются одними из старейших селективных иммунодепрессантов, первый из которых (циклоспорин) был открыт более 50 лет назад. Препараты данного семейства широко используются в трансплантологии для предотвращения отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Топические формы ингибиторов кальциневрина были исследованы в качестве терапевтической опции при розацеа в нескольких исследованиях [99-101], однако, за исключением некоторого снижения выраженности эритемы, другие эффекты проводимого лечения не отличались между экспериментальной и плацебо-группами, что в целом согласуется с второстепенной ролью дерегуляции адаптивного иммунитета в иммунопатогенезе данного заболевания.

Помимо прямых ингибиторов TкР-опосредованного сигналинга, к группе препаратов, модулирующих локальный адаптивный иммунный ответ, также можно с определенными оговорками отнести уже упомянутые выше ингибиторы JAK-киназ, поскольку сигнальный путь JAK-STAT является основным путем передачи сигнала для подавляющего большинства цитокинов, вовлеченных в выживание, активацию, функциональную поляризацию и дифференцировку всех типов лимфоидных клеток, составляющих основные клеточные модули адаптивного иммунного ответа.

 Поляризация локального адаптивного  ответа при розацеа по Th17-типу [58, 59] открывает возможности использования новейших препаратов, блокирующих действие продуцируемого Th17-поляризованными Т-хелперами провоспалительного цитокина IL-17. Th1/Th17-поляризация характерна для всех подтипов розацеа [58]; при этом активация Th17-опосредованного ответа приводит к гиперпродукции LL-37, что, в свою очередь, приводит к повышению экспрессии кателицидина [102] в одной из многочисленных петель положительной обратной связи, характерных для системы TLR2-KLK5-LL-37. Совместное действие LL-37 и IL-17 приводит к гиперпродукции хемокина CXCL8 и провоспалительного цитокина IL-6, опосредующих усиленный хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления и поддержание поляризации локального адаптивного ответа по Th17-типу, соответственно [102].

В настоящее время, для клинического применения доступен блокатор IL-17А секукинумаб, представляющий собой полностью человеческое моноклональное антитело против IL-17А и одобренный FDA для лечения пациентов c псориазом средней и тяжелой степени у взрослых, а также по ряду других показаний, включая псориатический артрит и анкилозирующий спондилит; позже, данный препарат получил одобрение FDA для лечения гнойного гидраденита средней и тяжелой степени. В пилотном эксплоративном исследовании терапевтического потенциала данного препарата при папуло-пустулезном подтипе розацеа [103], терапия секунинумабом в дозировке 300 мг еженедельно на протяжении 5 недель, и далее в аналогичной дозе ежемесячно на протяжении 2 месяцев, приводила к выраженному снижению количества воспалительных папул, а также значительному снижению показателей тяжести заболевания по шкале IGA и улучшению качества жизни согласно опроснику RosaQo [104].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные, полученные за последнее десятилетие в большом количестве работ как в сфере фундаментальной патофизиологии розацеа, так и в преклинических исследованиях и клинических испытаниях, позволяют рассматривать иммунологические механизмы как основное интегрирующее звено патогенеза данного заболевания, связывающее генетические факторы, нейроваскулярные нарушения и экзогенные триггеры в единый самоподдерживающийся патологический процесс. В связи с этим, таргетное воздействие на различные молекулярные и клеточные эффекторы локального иммунного ответа в барьерных тканях кожи может рассматриваться как основной терапии розацеа.

 В то же время, можно с уверенностью утверждать, что, в плане иммунопатонетической терапии розацеа, современные дерматология и иммунология пока находятся в самом начале пути, и еще предстоит решить множество фундаментальных и прикладных задач. К примеру, нетрудно отметить, что подавляющее большинство клинических испытаний фокусируется на группах пациентов с папуло-пустулезным подтипом розацеа, в то время как остальные подтипы изучены значительно хуже, и этот пробел,  предстоит восполнить в ближайшем будущем.

 Данные когортных исследований, демонстрирующие активность определенных групп препаратов (таких как, к примеру, блокаторы CGRP) в отношении предотвращения дебюта розацеа, открывают принципиально новые перспективы превентивной терапии, а также лечения розацеа на максимально ранней эритематозно-телеангиэктатической стадии, что может позволить не допускать развития выраженных воспалительных и далее – фибротических процессов. Данный подход может оказаться крайне актуальным, с учетом того, что от 30% до 50% пациентов с розацеа имеют семейную историю данного заболевания [105, 106], формируя группу высокого риска развития данного заболевания. Разработка многофакторных моделей, дополнительно к семейной истории включающих в себя, к примеру, индивидуальную оценку фототипа кожи и выявление предрасполагающих к развитию розацеа SNP, может в перспективе позволить проводить еще более тонкую стратификацию рисков и формировать группы индивидов с наиболее высоким риском развития розацеа, в которых превентивная терапия будет максимально оправдана. Блокаторы CGRP представляют собой хороший пример как препараты, изначально предназначенные для длительной терапии хронического заболевания, однако не угрожающего жизни пациента, и демонстрирующие благоприятный профиль безопасности. Детальное понимание иммунопатогенетических механизмов розацеа открыло широкие горизонты для целенаправленной разработки новых таргетных препаратов и адаптации к терапии розацеа уже существующих ингибиторов/антагонистов различных молекулярных эффекторов иммунного ответа, рутинно применяемых при других нозологиях, патогенез которых включает в себя сходные иммунопатогенетические модули. Дальнейшее расширение спектра высокоселективных таргетных препаратов фокусированного действия на конкретные молекулярные эффекторы в иммунопатогенезе розацеа представляется основной фундаментальной и трансляционной задачей научных и клинических исследований в данной области дерматологии и иммунобиологии.

 

About the authors

Anna Yakovleva

the State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology of Russian Ministry of health

Author for correspondence.
Email: yakovleva.a@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8373-3979
SPIN-code: 7243-0586

dermatovenereologist, cosmetology of the Consultative and Diagnostic Center of the State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology of Russian Ministry of health

Russian Federation, 107076, Korolenko str., bldg. 6, Moscow

Irina Kondrakhina

The State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology of Russian Ministry of health

Email: Kondrakhina77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3662-9954
SPIN-code: 8721-9424

M.D., PhD, DSci of the Consultative and Dianostic Center, of the State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology of Russian Ministry of health, Moscow.

Russian Federation, 107076, Korolenko str., bldg. 6, Moscow

Alexey Kubanov

The State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology of Russian Ministry of health

Email: Alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990

M.D., PhD, DSci, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director of the State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology of Russian Ministry of Health, Moscow.

 

 

 

 

Russian Federation, 107076, Korolenko str., bldg. 6, Moscow

References

Supplementary files