Systemic isotretinoin treatment for acne: important aspects of efficacy, safety, and management in the setting of psychosomatic disorders

Full Text

Введение

На сегодняшний день акне являются одним из наиболее распространенных дерматозов, которые требуют длительного лечения, склонны к рецидивам, а также оказывают негативное влияние на психоэмоциональное состояние человека. Влияние внешнего облика на самовосприятие человека значительно, особенно в период взросления, становления как личности, формирования «внутреннего стержня». В этот период человек часто опирается на внешность как на «инструмент» в создании первого впечатления о себе. Напротив, эстетические недостатки внешности могут отрицательно сказываться как на самовосприятии, так и на самовыражении человека в социуме, являясь значительной психологической нагрузкой на организм человека. По данным J. Leyden, большинство молодых людей в возрасте от 12 до 24 лет страдают от акне, при этом заболеваемость именно в этой группе наиболее высока — около 85%. С возрастом распространенность значительно снижается: у взрослых в возрастах 25–34 и 35–44 лет она составляет соответственно 8 и 3% [1].

Согласно современным клиническим рекомендациям, препараты системного изотретиноина — одни из наиболее эффективных и безопасных средств для лечения акне. Многочисленные исследования подтверждают, что системный изотретиноин оказывает влияние на все звенья патогенеза акне. Основные механизмы действия включают снижение секреции кожного сала, ингибирование пролиферации себоцитов, нормализацию десквамации эпителия сально-волосяного фолликула, умеренное противовоспалительное действие путем снижения активности провоспалительных цитокинов в очагах поражения, снижение колонизации Cutibacterium acnes [2–4]. Стандартная схема лечения акне предполагает назначение изотретиноина в дозе 0,5–1 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания и переносимости терапии пациентом, а также достижение кумулятивной дозы 120–150 мг/кг, что обеспечивает стойкий терапевтический эффект [1]. Оптимальной дозой в начале лечения является 0,5 мг/кг/сут с постепенным повышением до 1,0 мг/кг/сут. Длительность курса терапии — в среднем 6–9 месяцев [3, 5].

Рецидив

Рецидив акне чаще возникает в первые два года после окончания приема изотретиноина. Считается, что на риск его развития влияют такие факторы, как возраст, пол, семейный анамнез, сопутствующие заболевания, тяжесть течения акне и терапевтическая тактика [6].

По данным зарубежных исследований, пациенты с акне, которым потребовался повторный курс изотретиноина, получили меньшую кумулятивную дозу по сравнению с пациентами, которым второй курс был не показан (128,1 против 159,0 мг/кг; p < 0,005). Также эти пациенты имели более короткую продолжительность лечения изотретиноином после исчезновения элементов акне (32,0 против 65,4 дня; p < 0,005). Результаты данного исследования подтверждают преимущества применения более высокой кумулятивной дозы и продолжительности лечения до месяца чистой кожи после набора кумулятивной дозы [7]. Чаще причиной назначения низких доз является появления трудно купируемых побочных эффектов. В этом случае возможно применение более низкой суточной дозы за более длительный промежуток времени с целью достижения кумулятивной дозы 120–150 мг/кг [8].

Распространенным фактором, препятствующим полноценному действию изотретиноина и снижению его биодоступности, является дефицит жиров в рационе. Так как изотретиноин — это производное жирорастворимого витамина A, для полноценного усвоения его требуется совместный прием препарата с пищей, богатой жирами (растительные масла, красная рыба, орехи, авокадо), о чем многие пациенты часто забывают, не считают важным или просто не знают [8]. Данные рекомендации относятся ко всем формам системного изотретиноина, зарегистрированным на территории Российской Федерации, так как при приеме изотретиноина с пищей его биодоступность увеличивается.

Что касается другого диетического фактора, C. Frénard и соавт. выявили связь с повышенным риском плохого ответа или резистентности к лечению акне с регулярным употребление молока (не менее 1 стакана в день) и приемом других лекарств (в основном ингибиторов протонной помпы, антигистаминных препаратов и антидепрессантов) в дополнение к лечению акне [9].

Другое исследование выявило, что употребление шоколада может также привести к увеличению степени тяжести акне и тем самым замедлить процесс лечения. Одно из объяснений — это какао-масло, содержащее высокий уровень олеиновой кислоты, которая может влиять на процессы кератинизации кожи. Альтернативный вариант — сахар, входящий в состав шоколада: инсулиноподобный фактор роста вызывает стимуляцию сальной железы, ухудшая клиническую картину [10].

Нежелательные явления

Нежелательные явления наблюдаются у 90% пациентов во время лечения системным изотретиноином [11]. Чаще всего со стороны кожи, слизистых оболочек, придатков это ретиноевый дерматит, сухость и шелушение кожи, хейлит, ксероз слизистой оболочки носа, носовые кровотечения и ксерофтальмия, а также телогеновое выпадение волос, дистрофия ногтевых пластин. Проявления «ретиноидного дерматита» и «ретиноидного хейлита» носят дозозависимый характер, т.е. чем больше в организм поступило изотретиноина, тем более выражены симптомы; соответственно, чем «мягче» симптомы хейлита или дерматита — тем меньше поступило изотретиноина. Молекула изотретиноина не имеет отличий — в организм пациента поступает совершенно одинаковый изотретиноин при лечении любым препаратом. Если у пациента слабо выражен хейлит или дерматит, значит, в организм поступило меньше изотретиноина и нужно увеличивать суточную дозу.

Другие возможные нежелательные явления при приеме системного изотретиноина — повышение трансаминаз и показателей липидного обмена. Тератогенность — прием изотретиноина может вызывать серьезные врожденные дефекты у плода, поэтому абсолютно противопоказан беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность. В связи с этим все женщины в течение 1 месяца до начала, во время курса и в течение 1 месяца после прекращения терапии изотретиноином должны использовать двойной метод контрацепции (барьерные средства + комбинированные оральные контрацептивы). Для мужчин прием изотретиноина не является противопоказанием к зачатию. Влияние на костно-мышечную систему чаще всего проявляется миалгией или ригидностью с повышением уровня креатинфосфокиназы и редким развитием миопатии или рабдомиолиза. На начальных этапах лечения может повыситься внутричерепное давление, что сопровождается головной болью, пульсирующим шумом в ушах, диплопией, тошнотой и рвотой. Эти симптомы наблюдаются у пациентов с наличием исходно существующей внутричерепной гипертензией или при совместном применении системного изотретиноина с тетрациклинами. Относительно психоэмоциональных побочных эффектов (депрессии, тревоги, суицидальных мыслей) связь между изотретиноином и психиатрическими расстройствами остается предметом дискуссий. Последние исследования, напротив, показывают улучшение качества жизни и психического состояния больных при лечении системным изотретиноином, а также отсутствие риска развития депрессии во время курса терапии [2].

Побочные эффекты изотретиноина хоть и требуют тщательного мониторинга, однако чаще всего предсказуемы и успешно поддаются коррекции с помощью временного снижения дозы и назначения симптоматической терапии (за исключением тератогенности) [11].

Несмотря на то что системный изотретиноин не рекомендован для приема при хирургических вмешательствах ввиду побочных эффектов, были проведены исследования о том, что эффекты системного изотретиноина могут быть полезны в пластической хирургии, а именно ринопластике. Снижая активность сальных желез и минимизируя послеоперационный отек, изотретиноин может привести к улучшению результатов хирургического вмешательства. Однако его использование должно быть тщательно адаптировано к индивидуальным потребностям пациента [12]. Распространенным подходом является назначение биохимических анализов (липидограмма, трансаминазы) до и каждые 2 месяца после начала терапии [13].

Психоэмоциональный фактор

В связи с тем, что в ряде ранних исследований, посвященных акне, изотретиноин рассматривали как триггер развития различных депрессивных и тревожных симптомов, были проведены многочисленные исследования с целью доказательства или опровержения этой гипотезы. По данным подавляющего большинства современных исследований изотретиноин не вызывает психоневрологических нарушений, а, напротив, улучшает психоэмоциональное состояние больных акне, эффективно влияя на патологический процесс на коже [14]. Изменение внешнего вида при акне, а также сопутствующий ему психоэмоциональный стресс оказывают воздействие на многие аспекты жизни пациентов. При этом гендерных отличий в принятии себя с наличием диагноза акне нет — пациенты обоих полов ощущают дискомфорт в общении или при знакомстве с новыми людьми (особенно в подростковом и репродуктивном возрасте), им не нравится собственная внешность, нет желания запечатлевать себя на фото, украшать себя. В подростковом и репродуктивных возрастах проблемы с внешностью могут отрицательно влиять на учебу/работу. В любом возрасте внешнее непринятие себя может ухудшать качество сна. Длительно существующая проблема может приводить к такой реакции нервной системы, как самотравматизация элементов (выражено в более зрелом возрасте). При этом перенесенный психоэмоциональный стресс может способствовать дебюту дерматоза вследствие формирующегося нейрогенного воспаления, измененного эндокринного, иммунного статуса организма и барьерной функции кожи. Дерматоз, в свою очередь, поддерживает негативный психоэмоциональный фон у пациента. Таким образом, со временем течения акне в организме пациента формируется тесная двунаправленная связь между стрессом и дерматозом [15].

Поэтому важно своевременное назначение препаратов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Цель — не только снизить уровень генерализованной тревоги, но и воздействовать на обсессивно-компульсивный компонент, уменьшая навязчивое желание повреждать кожу. Одновременно эти препараты окажут системное противовоспалительное действие. Фармакотерапия является мощным инструментом, но для достижения долгосрочного успеха и повышения устойчивости пациента к стрессу она должна быть дополнена нефармакологическими вмешательствами. Необходимо не просто подавить симптомы, а вооружить пациента навыками саморегуляции. К ним могут быть отнесены: когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), терапия по изменению привычек (Habit Reversal Therapy, HRT), телесно-ориентированные и релаксационные методики (Mind-Body Therapies): медитация и практики осознанности (Mindfulness), биологическая обратная связь (БОС), гипноз и управляемые образы, прогрессивная мышечная релаксация.

Обсуждение

В зарубежных исследованиях изучен и опубликован ряд экспериментальных исследований, демонстрирующих возможные механизмы развития депрессивных симптомов при приеме изотретиноина:

• усиление ретиноевой кислотой экспрессии генов, участвующих в трансдукции дофаминового сигнала (отрицательно-обратная связь и снижение дофаминергической передачи) [17];
• угнетение нейрогенеза в гиппокампе [18];
• увеличение количества 5-HT1A-рецепторов и обратного захвата серотонина — снижение доступности серотонина в синапсах [19].

Однако в двух систематических обзорах и метаанализах было показано следующее [20, 21]:

• не установлена причинно-следственная связь между приемом системного изотретиноина и побочными эффектами со стороны психики;
• случаев возникновения депрессии и суицидальных мыслей/попыток на фоне приема системного изотретиноина достоверно меньше, чем в общей популяции;
• применение системного изотретиноина связано со снижением симптомов депрессии, улучшением качества жизни больного, устранением социальной тревоги и симптомов обсессивно-компульсивного расстройства у пациентов с акне.

Отечественные дерматовенерологи (П.Е. Коннонов и соавт.) в 2020 г. опубликовали исследование, целью которого было изучить психоэмоциональный статус и его изменения на фоне монотерапии изотретиноином у пациентов в возрасте 22–24 лет с акне средней и тяжелой степеней тяжести [22]. В открытом нерандомизированном исследовании под наблюдением в течение 12 месяцев находилось 36 студентов в возрасте от 22 до 24 лет (20 женщин и 16 мужчин) с длительностью акне от 1 до 10 лет. Из них 28 пациентов — со средней степенью тяжести и неэффективностью ранее получаемой терапии в анамнезе и/или склонностью к рубцеванию и 8 пациентов — с тяжелой степенью акне. Все пациенты получали монотерапию препаратом Сотрет в суточной дозе 0,5–0,75 мг/кг массы тела. Продолжительность курса терапии, которая определялась сроками достижения кумулятивной дозы 120–150 мг/ кг и достижением значительного клинического эффекта, составила в среднем 30 недель. С периодичностью в 3 месяца всем пациентам проводились определение тяжести течения акне с помощью оценки дерматологического индекса акне (ДИА), оценка качества жизни (с помощью Кардиффского индекса акне-инвалидизации (шкала CADI)) и оценка психологического и социального влияния угревой болезни с помощью опросника APSEA (Assessment of Psychological and Social Effect of Acne).

После 12 месяцев терапии были получены статистически значимые позитивные изменения у пациентов по каждому из параметров (ДИА, CADI, APSEA) и изменения психоэмоционального статуса пациентов.

По индексу ДИА через 6 месяцев терапии препаратом Сотрет у пациентов отсутствовали узловато-кистозные элементы, отмечен значимый регресс папулезно-пустулезных высыпаний, а через 12 месяцев от начала терапии кожа очистилась и была отмечена рубцовая атрофия (рис. 1).

 

Рис. 1. Оценка дерматологического индекса акне, баллы (p < 0,05)

Fig. 1. Evaluation of the dermatological index of acne, points (p < 0.05)

 

По шкале CADI через 6 месяцев после начала лечения препаратом Сотрет уровень тревожности пациентов носил умеренный характер, через 12 месяцев после начала терапии отмечен низкий уровень тревожности (рис. 2).

 

Рис. 2. Кардиффский индекс акне-инвалидизации (шкала CADI), баллы (p < 0,05)

Fig. 2. Cardiff Acne Disability Index (CADI scale), points (p < 0.05)

 

По опроснику APSEA через 6 месяцев после начала лечения препаратом Сотрет отмечено умеренное психологическое влияние акне, через 12 месяцев после начала терапии — незначительное психологическое и социальное влияние акне на пациентов (рис. 3).

 

Рис. 3. Оценка психологического и социального влияния акне с помощью опросника APSEA, баллы (p < 0,05)

Fig. 3. Assessment of the psychological and social impact of acne using the APSEA questionnaire, points (p < 0.05)

 

Авторы делают вывод, что лечение системным изотретиноином позволило позитивно улучшить психо-эмоциональный фон студентов с акне, что повысило их мотивацию к учебе, общению, стремление к саморазвитию.

Заключение

Системный изотретиноин является эффективным и доказанным средством для лечения средней и тяжелой форм акне. Его применение значительно повышает клиническую эффективность терапии, достигая стойкой ремиссии, при этом побочные эффекты, как правило, носят временный характер и редко бывают тяжелыми. Оптимизация режима дозирования и тщательный мониторинг позволяют минимизировать риски и повысить безопасность лечения. Раннее и правильное назначение изотретиноина не только способствует быстрому устранению высыпаний, но и снижает вероятность косметических осложнений, таких как рубцы и дисхромия, а также психоэмоциональных последствий заболевания. Внедрение психодерматологического подхода в рутинную практику лечения акне представляет собой перспективное направление, способное кардинально улучшить результаты терапии, повысить приверженность пациентов лечению и значительно улучшить их качество жизни.

Современные исследования и клинический опыт подтверждают необходимость широкого использования системного изотретиноина в дерматологической практике, а также дальнейшего развития персонализированных схем терапии для максимального улучшения качества жизни пациентов с акне.

About the authors

A. V. Zuev

Immanuel Kant Baltic Federal University

Author for correspondence.
Email: venzuev@ya.ru
ORCID iD: 0000-0003-1315-7931
SPIN-code: 1095-2338

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Kaliningrad

U. V. Safonova

Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: u.safonovva@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-4195-3960
SPIN-code: 7716-5494
Russian Federation, Kaliningrad

I. V. Reverchuk

Bioinstitute for Monitoring Somatopsychic Health

Email: igor7272igor@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3498-9094
SPIN-code: 1506-1036

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Kaliningrad

A. А. Zueva

Bioinstitute for Monitoring Somatopsychic Health

Email: alena.gontar0107@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-5972-9299
SPIN-code: 1515-0359
Russian Federation, Kaliningrad

References

Supplementary files