Triterpenes in the pathogenetic therapy of cutaneous wounds associated with congenital epidermolysis bullosa: a review of current data

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

This review analyses the mechanism of action and clinical efficacy of a triterpene complex (birch bark extract), the first product for pathogenetic treatment of wounds associated with dystrophic and junctional congenital epidermolysis bullosa. Biologically active components of the triterpene complex affect key stages of the wound process by modulating the inflammatory phase, regulating cytokine and chemokine production, stimulating keratinocyte migration and differentiation, and promoting restoration of dermo-epidermal cohesion. These effects are aimed at correcting the impaired wound healing mechanisms typical for patients with congenital epidermolysis bullosa.

The clinical efficacy of the pathogenetic treatment has been demonstrated in the international, randomized, double-blind, phase III trial (EASE), in which the administration of the gel containing the triterpene complex resulted in statistically significant accelerated wound closure, reduced pain severity during dressing changes, and decreased frequency of dressing changes. A favourable safety profile and sustained clinical effect were confirmed in the 24-month open-label study phase as well as in the clinical observations in real-world settings.

Thus, the administration of the gel containing the triterpene complex is a pathogenetically justified approach to the treatment of chronic cutaneous wounds in patients with congenital epidermolysis bullosa.

Full Text

Введение

Врожденный буллезный эпидермолиз (ВБЭ) — группа клинически гетерогенных редких наследственных заболеваний, характеризующихся хрупкостью кожи и слизистых оболочек вследствие нарушения целостности дермо-эпидермальной связи или базального слоя эпидермиса [1–3]. Выделяют четыре основных типа ВБЭ: простой, пограничный, дистрофический и синдром Киндлер, которые существенно различаются по степени поражения и общему состоянию пациентов, а также сами разделяются на подтипы [1–3].

По данным Национального регистра ВБЭ США [4], в 1986–2002 гг. заболеваемость ВБЭ составляла около 20 случаев на 1 млн живорождений, а распространенность — 11 случаев на 1 млн населения. При этом доля отдельных типов и субтипов варьировала от 3,1 на 1 млн (рецессивный дистрофический ВБЭ) до 7,9 на 1 млн (простой ВБЭ) населения.

Европейские регистры демонстрируют значительную вариабельность в распространенности ВБЭ [2, 5–8]: в Великобритании фиксируется около 35 случаев на 1 млн населения; во Франции — 12,7 случая; в Нидерландах — 41,3 случая на 1 млн новорожденных с распространенностью в 22,4 случая на 1 млн населения; в Германии — 45 случаев на 1 млн новорожденных с распространенностью в 54 случая на 1 млн населения. В России, по данным на 2024 г. [2], распространенность ВБЭ оценивается в 7,4 случая на 1 млн населения, при этом среди детей в возрасте от 0 до 17 лет — 21,3 случая на 1 млн детей.

Основным клиническим признаком любого типа ВБЭ является появление пузырей при незначительной механической травме. Клинические проявления ВБЭ варьируют от локализованных легких форм, которые в основном представляют собой поражение кожи конечностей, до тяжелых форм. В случае последних осложнения из-за хрупкости кожи и слизистых оболочек или вовлечения других органов могут привести к снижению ожидаемой продолжительности жизни [9]. Особенно тяжелым считается рецессивный дистрофический тип, при котором у пациентов могут наблюдаться длительно незаживающие хронические раны, прогрессирующий фиброз с контрактурами, стриктуры желудочно-кишечного тракта, а также агрессивный плоскоклеточный рак кожи [10–13].

Кроме того, ВБЭ связан со значительным бременем как для пациентов и их семей, так и для системы здравоохранения в виде прямых медицинских расходов, необходимости ежедневных перевязок, потери трудоспособности и выраженного снижения качества жизни [12, 14–17].

Несмотря на успехи в области генных и клеточных технологий, ВБЭ не поддается излечению и до недавнего времени ведение пациентов ограничивалось симптоматической терапией и профилактикой осложнений. Европейское агентство по лекарственным средствам и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрили к применению в 2022 и 2023 гг. соответственно первый лекарственный препарат на основе экстракта коры березы, содержащий комплекс тритерпенов, который продемонстрировал способность ускорять заживление ран у пациентов с ВБЭ [18, 19].

Целью настоящего обзора являются анализ текущих данных о механизме действия комплекса тритерпенов и оценка их потенциала в ускорении заживления ран при ВБЭ.

Раневой процесс при врожденном буллезном эпидермолизе и патогенетические подходы к лечению

Тяжесть поражения кожи при ВБЭ варьирует от легкой до тяжелой и зависит от типа болезни и глубины повреждения кожи. При простом типе пузыри формируются в пределах эпидермиса, вызывая боль, но обычно заживают без рубцов. При пограничном типе расщепление происходит на уровне светлой пластинки базальной мембраны, что при тяжелом и среднетяжелом течении болезни приводит к образованию многочисленных пузырей и обширных ран. При дистрофическом типе расщепление локализуется ниже плотной пластинки базальной мембраны в зоне якорных фибрилл, что сопровождается заживлением ран с формированием рубцовой ткани и может приводить к контрактурам суставов и другим осложнениям.

Тяжелые формы ВБЭ характеризуются распространенными пузырными высыпаниями, множественными эрозивно-язвенными поражениями кожи и слизистых оболочек, представляющими собой раневые поверхности. Они часто сопровождаются серьезными осложнениями: вторичным инфицированием раневых поверхностей (в тяжелых случаях с развитием сепсиса), формированием псевдосиндактилии, проблемами с питанием, нарушением дыхания — и могут приводить к летальному исходу.

Заживление (репарация) раны — многоэтапный процесс, который условно можно разделить на фазы воспаления (включает гемостаз и кожное нейрогенное воспаление), пролиферации и ремоделирования. Фазы следуют одна за другой и перекрывают друг друга по времени.

При ВБЭ каждая из фаз нарушена из-за врожденного дефекта белков дермо-эпидермального соединения, что приводит к хронизации ран и высокой частоте инфицирования. После повреждения кожи вслед за сосудистой реакцией (гемостазом) отмечается высвобождение множества провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа и интерлейкины (ИЛ) ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. [20, 21]. Это сопровождается миграцией в область повреждения различных клеток, таких как макрофаги, лейкоциты, фибробласты.

На развитие воспаления влияют и наследственные нарушения синтеза структурных белков, связанных с ВБЭ. Результаты исследований свидетельствуют, что кератиноциты с измененным кератином-14 продуцируют большее количество фактора некроза опухоли альфа [22]. При тяжелой форме простого ВБЭ ключевым фактором, способствующим развитию воспаления, считается избыточная продукция кератиноцитами ИЛ-1β, запускающего дифференцировку Th17-лимфоцитов, а ИЛ-6 усиливает этот процесс [23, 24]. В такой среде активируются дермальные фибробласты, что ведет к усиленному синтезу коллагена и образованию рубцовой ткани. Особенно выраженное рубцевание, сопровождающееся контрактурами и псевдосиндактилиями, наблюдается при рецессивном дистрофическом варианте ВБЭ [25]. Дистрофические процессы в коже вызывают ее сухость и могут приводить к возникновению очагов гиперкератоза, чаще всего на ладонях и подошвах.

На пролиферативной стадии восстановление эпидермиса у больных ВБЭ затруднено в связи с несколькими факторами. Отсутствие коллагена VII типа или ламинина-332 нарушает сцепление α6β4-интегрина с цитоскелетом кератиноцитов, что замедляет их миграцию. Одновременно повышенная активность металлопротеиназ и эластазы деструктурирует временный фибронектиновый матрикс [11, 26–28].

Длительно существующие эрозивно-язвенные дефекты определяют выраженную барьерную дисфункцию кожи: повышенная трансэпидермальная потеря жидкости усугубляет ксероз и очаговый гиперкератоз, а поверхность эрозивно-язвенных дефектов быстро колонизируется микроорганизмами. Так, при посеве отделяемого с поверхности эрозий и язв хотя бы один вид микроорганизмов был выявлен у 152 из 156 пациентов (96%), а клинические признаки инфицирования поражений кожи обнаружены в 57% случаев [29]. Наиболее часто высеваемым видом, найденным у 86% пациентов, был Staphylococcus aureus. Резистентные к метициллину1 штаммы обнаруживались у 47% пациентов, устойчивые к мупироцину штаммы — у 65% больных. Кроме того, у 36,7% пациентов выявляли грибы рода Candida, а у 6,7% пациентов был обнаружен вирус простого герпеса 1, в том числе у пациентов с поражениями слизистой оболочки рта [29–33]. Инфицирование раны усиливает воспаление, затягивает процесс репарации и повышает риск сепсиса — одной из основных причин смертности больных ВБЭ в детском возрасте [32].

Непрерывная регенерация по краям хронических язв, что особенно свойственно дистрофической форме, способствует возникновению очагов высокодифференцированного плоскоклеточного рака. Такой рак протекает агрессивно, быстро метастазирует и нередко приводит к смерти пациентов с рецессивным дистрофическим ВБЭ уже в возрасте 30–40 лет [34, 35]. Микробное обсеменение длительно существующих эрозивно-язвенных дефектов кожи может дополнительно повышать риск формирования плоскоклеточного рака у больных ВБЭ [36].

Следует также учитывать хроническую боль и зуд, сопровождающие раневой процесс при ВБЭ — прямые следствия как воспаления, так и рубцово-деформирующих процессов. Ежедневную боль различной интенсивности испытывают до 90% пациентов, причем до половины пациентов с рецессивным дистрофическим ВБЭ оценивают ее на ≥5 баллов по Визуально-аналоговой шкале [37]. Зуд, присутствующий у большинства больных, способствует нарушениям сна (88% случаев) и приводит к дополнительной травматизации кожи (85% случаев) [37–43].

Таким образом, при ВБЭ отмечается нарушение всех фаз заживления ран: воспаление хронизируется, пролиферативные процессы в значительной степени дезорганизованы, а процессы ремоделирования ткани смещены к патологическому фиброзу и канцерогенезу. Это обусловливает высокую значимость разработки вариантов терапии, способствующих сокращению воспалительной фазы, стимуляции миграции и дифференцировки кератиноцитов, синтезу внеклеточного матрикса, а также восстановлению барьерной функции кожи.

Клиническая картина ВБЭ задает цели и тактику наружного и местного лечения, которое при отсутствии средств патогенетической терапии носило преимущественно симптоматический характер. К ключевым задачам такой терапии относятся защита кожи от травм и ее увлажнение, стимуляция эпителизации эрозивно-язвенных участков, профилактика и лечение инфицирования очагов, а также купирование боли и зуда. За последние годы сформировались и активно изучаются несколько стратегий, ориентированных на ключевые звенья патогенеза, например генная терапия и фармакологическая модуляция хронического раневого процесса.

Гель, содержащий комплекс тритерпенов, является первым одобренным в мире лекарственным препаратом, направленным на ускорение заживления ран у пациентов с ВБЭ (дистрофический и пограничный типы). Безводный гель содержит комплекс тритерпенов, включая бетулин, бетулиновую кислоту, лупеол, олеаноловую кислоту и эритродиол, и обладает тиксотропными свойствами, т.е. способностью уменьшать свою вязкость (разжижаться) от механического воздействия и снова загустевать в покое. Ранее в исследованиях тритерпены продемонстрировали антибактериальные, противогрибковые, противовирусные, противовоспалительные, противоопухолевые и ранозаживляющие свойства [44–47].

Биологические эффекты тритерпенов

Тритерпены и их производные представляют собой структурно разнообразную группу природных веществ с фармацевтическим потенциалом. Они содержатся в различных растениях, но также встречаются в грибах и некоторых морских животных. Биосинтетически тритерпены образуются из сквалена и далее подвергаются циклизации и функционализации, что определяет широкий спектр тетра- и пентациклических скелетов и их биологическую активность. Значимая доля тритерпенов характеризуется высокой липофильностью и низкой водорастворимостью [48–51].

На сегодняшний день четыре тритерпена были одобрены для клинического применения. К ним относят тритерпеновый сапонин QS-21 (адъювант вакцин) и три полусинтетических тритерпеновых производных: омавелоксолон1, ибрексафунгерп1 и карбеноксолон1. Именно полусинтез рассматривается как ключевой путь оптимизации тритерпеновых скаффолдов (повышение растворимости, биодоступности и селективности) за счет целевых химических модификаций [48, 50].

Понимание механизмов действия тритерпенов имеет решающее значение для разработки лекарств. Для многих тритерпенов, даже тех, которые получили клиническое одобрение, механизм действия остается не полностью ясным. Данная проблема в том числе связана с тем, что исследования биоактивности тритерпенов опираются на традиционные методы, такие как вестерн-блоттинг, иммуноферментный анализ, полимеразная цепная реакция в режиме реального времени и иммунофлуоресцентный анализ. Хотя эти методы важны для проверки взаимодействия с мишенью и оценки последующих эффектов, они ориентированы на потенциально интересующие целевые белки, а не открытие неизвестных мишеней de novo [50].

Показано, что тритерпены проявляют активность на разных этапах раневого процесса (рис. 1) [46].

 

Рис. 1. Обзор эффектов тритерпенов при раневом процессе [46]. ЦОГ-2 — циклооксигеназа-2; ИЛ — интерлейкин; PDGF — platelet-derived growth factor, тромбоцитарный фактор роста; TGF-β – transforming growth factor-β, трансформирующий фактор роста бета; TRPC6 — transient receptor potential canonical (subtype) 6, канонический канал транзиентного рецепторного потенциала; VEGF — vascular endothelial growth factor

Fig. 1. Review of the triterpene effects in the wound process [46]. ЦОГ-2 — cyclooxygenase-2; ИЛ — interleukin; PDGF — platelet-derived growth factor; TGF-β — transforming growth factor-β; TRPC6 — transient receptor potential canonical (subtype) 6; VEGF — vascular endothelial growth factor

 

Тритерпены играют модулирующую роль в фазу воспаления, подавляя продукцию одних провоспалительных медиаторов и одновременно усиливая активность других провоспалительных факторов [46, 52]. В частности, они повышают экспрессию циклооксигеназы-2, ИЛ-2 и ИЛ-8 в первичных культурах человеческих кератиноцитов [52]. Данный факт объясняется тем, что за счет внутриклеточной сигнальной системы p38-MAPK происходит фосфорилирование белка HuR, что вызывает транслокации из ядра в цитоплазму, где матричная РНК провоспалительных цитокинов стабилизируется. Повышенную экспрессию ИЛ-6 и циклооксигеназы-2 также подтвердили на свиной модели заживления ран и в биоптатах кожи человека после обработки тритерпенами. Отмеченное увеличение концентрации провоспалительных цитокинов носило временный характер и снижалось при длительном лечении, однако способствовало переходу раневого процесса в следующую стадию. Одним из механизмов этого перехода является стимуляция рецепторов цитокинами, такими как ИЛ-6, что активирует внутриклеточную систему JAK-STAT (в частности, STAT-3). Это в свою очередь способствует модуляции миграции кератиноцитов, ремоделированию внеклеточного матрикса и рекрутингу иммунных клеток в область раны, что знаменует переход в стадию пролиферации [52]. С другой стороны, разные экспериментальные модели продемонстрировали также противовоспалительную активность бетулина, олеаноловой кислоты, эритродиола, бетулиновой кислоты и лупеола [46]. Следовательно, применение тритерпенов приводит к регулированию воспалительного процесса.

Таким образом, под влиянием тритерпенов начинается переход в стадию пролиферации [52]. Тритерпены также оказывают влияние на актиновый цитоскелет, что приводит к поляризации клеток и образованию ламеллиподий и филоподий на переднем крае. Подобные изменения отмечены и в фибробластах. Эффект, судя по всему, зависит от активации ГТФаз семейства Rho [52].

Дифференцировка кератиноцитов, часть второй фазы заживления ран, критична для реэпителизации и восстановления кожного барьера. Тритерпены усиливают дифференцировку кератиноцитов in vitro и in vivo. Предполагается, что этот эффект частично обусловлен повышением экспрессии неспецифического катионного канала TRPC6, который регулирует поступление кальция в кератиноциты [53].

Клинические данные о применении тритерпенов при врожденном буллезном эпидермолизе Эффективность комплекса тритерпенов

Комплекс тритерпенов прошел полный путь от фундаментальных исследований in vitro до международной регистрации лекарственного препарата, став первым лекарственным средством патогенетической терапии, доступным пациентам с ВБЭ [54].

В пилотном проспективном открытом исследовании II фазы был показан потенциал комплекса тритерпенов для ускорения реэпителизации хронических ран у пациентов с дистрофическим ВБЭ [55]. В исследовании участвовали 10 пациентов с дистрофическим ВБЭ разных возрастов, у каждого из которых выбирали две клинически сопоставимые поверхностные раны (12 пар). Одну из ран обрабатывали гелем, содержащим комплекс тритерпенов (слой около 1 мм), с наложением неадгезивной повязки; для обработки второй (контрольной) раны использовали только неадгезивную повязку. При наличии одной протяженной эрозии площадью 10–200 см2 ее делили на две равные половины, что позволяло проводить прямое сравнение участков с одинаковой анатомической локализацией и сопоставимой фазой репарации. Если у пациента имелись две отдельные, но сходные по форме и размеру раны (≥5 см2 каждая), их группировали в пару для сравнительного анализа. Локализации с высокой травматичностью (локти, колени, ягодицы) и циркулярные поражения исключались. Повязки меняли каждые 24–48 ч согласно схемам визитов в течение 14 дней. Для хронических дефектов, существовавших >6 нед к моменту включения пациентов в исследование, период терапии продлевали до 28 дней. Такой дизайн минимизировал межиндивидуальную вариабельность и позволил провести оценку скорости реэпителизации. Анализ результатов показал тенденцию к более быстрому закрытию ран при применении комплекса тритерпенов по сравнению со стандартным уходом [55]. Количественные измерения площади ран также свидетельствовали о более быстром заживлении при применении комплекса тритерпенов.

Эффективность комплекса тритерпенов при лечении поверхностных ран у больных ВБЭ была далее подтверждена в международном рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании III фазы у взрослых и детей (исследование EASE) [56]. Пациенты с дистрофическим и пограничным ВБЭ были рандомизированы 1:1 для лечения тритерпенами (n = 109) или контрольным гелем, содержащим подсолнечное рафинированное масло, пчелиный и карнаубский воск (n = 114). Пациентам наносили исследуемый или контрольный препарат слоем в 1 мм на все раны при каждой перевязке (не реже 1 раза в 4 дня) в течение 90 дней. Перед рандомизацией (день 0) исследователь выбирал одну рану в качестве «целевой» для оценки первичной конечной точки; целевая рана представляла собой поверхностное повреждение площадью 10–50 см2, существующее от 21 дня до 9 мес до скрининга. Первичной конечной точкой была доля пациентов, у которых к 45-му дню 90-дневной двойной слепой фазы зафиксировано первое полное закрытие целевой раны. После завершения двойной слепой фазы пациенты переходили в 24-месячную открытую фазу, в которой все раны лечили гелем с комплексом тритерпенов. Медиана возраста пациентов составила 12 лет (диапазон от 6 мес до 81 года), 70% пациентов были младше 18 лет, 7,6% — младше 4 лет. Доля мужчин составила 60,1%. Из 223 пациентов у 195 отмечалось наличие дистрофического ВБЭ, из них у 175 (78,5%) была рецессивная форма, у 20 (9%) — доминантная. У 25 пациентов (11,7%) был пограничный буллезный эпидермолиз.

Исследование продемонстрировало, что гель, содержащий комплекс тритерпенов, ускоряет закрытие ран у пациентов с ВБЭ. Полное закрытие целевой раны к 45-му дню отмечалось у 41,3% пациентов, получавших лечение тритерпенами, тогда как в группе контроля этот показатель составил 28,9% (относительный риск 1,44; 95% доверительный интервал 1,01–2,05, р = 0,013). Таким образом, вероятность заживления раны при применении тритерпенов была выше на 44% по сравнению с контролем. Независимая экспертная комиссия получила схожие результаты (41,3% против 28,1%) [56].

К 90-му дню полное закрытие раны отмечалось у 50,5% пациентов, получавших лечение комплексом тритерпенов, и у 43,9% пациентов в контрольной группе (р = 0,296). Инфекция целевой раны за время двойной слепой фазы возникла у одного пациента (0,9%) из получавших лечение комплексом тритерпенов, и у пяти пациентов (4,4%) в контрольной группе [56].

У больных старше 4 лет гель, содержащий комплекс тритерпенов, заметно снижал боль при перевязках: уже к 14-му дню оценка интенсивности боли уменьшилась на 1,4 балла против 0,8 балла в контрольной группе (р = 0,02); к 90-му дню тенденция сохранялась (–1,3 балла против –0,2 балла; р = 0,051) [56].

На 90-й день исследования в подгруппе пациентов, получавших лечение комплексом тритерпенов, было зафиксировано сокращение количества еженедельных перевязок на 1,36; в то время как в контрольной группе, использовавшей стандартный гель, это снижение составило лишь 0,41 (p = 0,005). В пересчете на двухнедельный период терапия комплексом тритерпенов позволяла избежать почти трех перевязок, тогда как в контрольной группе — лишь одной [57].

Таким образом, в двойной слепой фазе исследования EASE [56, 57] было продемонстрировано, что применение геля, содержащего комплекс тритерпенов, значимо ускоряет закрытие ран у пациентов с дистрофическим и пограничным буллезным эпидермолизом, снижается выраженность болевого синдрома во время перевязок, сокращается количество перевязок.

Долгосрочная эффективность терапии была продемонстрирована в открытой фазе исследования EASE [58], в котором приняли участие 205 пациентов. До 24 мес они применяли гель для лечения всех поверхностных ран. Результаты открытой фазы исследования продемонстрировали высокую приверженность лечению (>99%) и благоприятный профиль безопасности комплекса тритерпенов при длительной терапии (в среднем 584,7±246,1 дня) у пациентов с дистрофическим ВБЭ и пограничным буллезным эпидермолизом.

У пациентов, постоянно получавших лечение комплексом тритерпенов, было зафиксировано статистически и клинически значимое улучшение состояния. По сравнению с исходными показателями двойной слепой фазы исследования, через 3, 12 и 24 мес наблюдалось последовательное снижение площади пораженной поверхности тела на 4,3% (±8,1) (р < 0,001), 5,9% (±8,6) (p < 0,001) и 3,7% (±9,0) (р = 0,003) соответственно [58].

Результаты, полученные в реальной клинической практике, также подтверждают эффективность препарата. По данным исследования M. Torres Pradilla и соавт. [59], у 14 пациентов с ВБЭ, получавших лечение комплексом тритерпенов на протяжении 2 лет в Республике Колумбии, площадь поражения кожи снизилась с исходного среднего показателя 27,3% до 10,4% к 24- му месяцу терапии. При этом отмечалось уменьшение необходимого количества перевязок, улучшение ежедневной активности, социализации, самооценки и эмоционального состояния пациентов и членов их семей.

Безопасность комплекса тритерпенов

По данным клинических исследований, комплекс тритерпенов характеризуется благоприятным профилем безопасности.

В пилотном исследовании II фазы препарат переносился хорошо; серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано, а из местных реакций отмечались лишь кратковременные ощущения покалывания или жжения после нанесения средства [55].

В исследовании III фазы EASE [56] частота нежелательных явлений в группе пациентов, получавших лечение тритерпенами, была сопоставима с контрольной группой. Большинство зарегистрированных нежелательных явлений были легкими или средней степени тяжести. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 6,4% пациентов, получавших лечение тритерпенами, и у 5,3% пациентов в контрольной группе. Только один случай серьезного нежелательного явления (кровотечение из раны) был расценен исследователем как связанный с лечением. При этом клинически значимого системного накопления бетулина в плазме крови выявлено не было.

В открытой фазе исследования EASE [58], включавшей 205 пациентов и продолжавшейся до 24 мес, также был подтвержден благоприятный профиль безопасности препарата при длительном применении. Нежелательные явления регистрировались у 77,1% пациентов, однако в большинстве случаев они были легкими или средней степени. Тяжелые и серьезные нежелательные явления наблюдались у 18,0 и 24,4% пациентов соответственно. Только 7,8% пациентов прекратили участие в исследовании по причине нежелательных явлений, включая три случая, связанных с терапией.

Заключение

При ВБЭ (тяжелом наследственном заболевании) отмечается нарушение всех фаз заживления ран: воспаление приобретает хронический характер, пролиферативные процессы в значительной степени дезорганизованы, а ремоделирование смещено к патологическому фиброзу и канцерогенезу. Современные достижения генной терапии могут помочь решить проблему дефицита коллагена VII типа лишь у когорты пациентов с мутациями COL7A1 и не устраняют повседневную потребность в уходе за множественными ранами.

Гель, содержащий комплекс тритерпенов, оказывает влияние на ключевые стадии нарушения заживления ран при ВБЭ. Кратковременное стимулирование воспаления приводит к нормализации этого процесса и стимулирует переход в следующую фазу — пролиферации и эпителизации, в рамках которой комплекс тритерпенов стимулирует миграцию кератиноцитов в область раны, их дифференцировку, а также усиливает дермо-эпидермальную когезию.

В клинических исследованиях комплекс тритерпенов сокращал время заживления ран, снижал выраженность боли при перевязках и потребность в смене повязок, сохраняя благоприятный профиль безопасности, сопоставимый с контрольным гелем. Отдаленные результаты применения геля, содержащего комплекс тритерпенов, не выявили новых сигналов безопасности и продемонстрировали устойчивый эффект в снижении раневой нагрузки.

Таким образом, комплекс тритерпенов представляет собой перспективное направление патогенетической терапии поверхностных кожных ран, связанных с дистрофическим и пограничным буллезным эпидермолизом.

 

1 Здесь и далее: лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации.

×

About the authors

Gulnar R. Batpenova

Astana Medical University

Email: gbatpenova@yandex.kz
ORCID iD: 0000-0001-6079-2044

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Kazakhstan, Astana

Farid Mahmudov

Azerbaijan Medical University

Email: fmahmudov@amu.edu.az
ORCID iD: 0009-0001-0855-8610

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Azerbaijan, Baku

Akram B. Rakhmatov

Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: rakhmatov1953@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3988-0490

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Uzbekistan, Tashkent

Gulnara Djafarova

Children’s Dermatovenereology Dispensary No. 1, Baku

Email: gulnarajafarova65@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-7216-7427
Azerbaijan, Baku

Madamin K. Khaldarbekov

Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: madamin87@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-2919-2838

MD, Chief of the Genodermatoses Department

Uzbekistan, Tashkent

Natalya O. Tsoy

Astana Medical University

Author for correspondence.
Email: tsoy_natasha@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-6981-2267

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Kazakhstan, Astana

References

  1. El Hachem M, Diociaiuti A, Bonamonte D, et al. Taking care of patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa from birth to adulthood: a multidisciplinary Italian Delphi consensus. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):128. doi: 10.1186/s13023-025-03635-1 EDN: HMTBKL
  2. Потекаев Н.Н., Жукова О.В., Поршина О.В., и др. Эпидемиология наследственного буллезного эпидермолиза в Российской Федерации. Клиническая дерматология и венерология. 2025;24(5):574–582. [Potekaev N, Zhukova O, Porshina O, et al. Epidemiology of inherited epidermolysis bullosa in the Russian Federation. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology. 2025;24(5):574–582. (In Russ.)]. doi: 10.17116/klinderma202524051574 EDN: DIKSHF
  3. Has C, Bauer JW, Bodemer C, et al. Consensus reclassification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragility. Br J Dermatol. 2020;183(4):614–627. doi: 10.1111/bjd.18921 EDN: VCZGJX
  4. Fine JD. Epidemiology of inherited epidermolysis bullosa based on incidence and prevalence estimates from the national epidermolysis bullosa registry. JAMA Dermatol. 2016;152(11):1231–1238. doi: 10.1001/jamadermatol.2016.2473
  5. Petrof G, Papanikolaou M, Martinez AE, et al. The epidemiology of epidermolysis bullosa in England and Wales: data from the national epidermolysis bullosa database. Br J Dermatol. 2022;186(5):843–848. doi: 10.1111/bjd.20958 EDN: EFNBKV
  6. Bodemer C, Soussand L, Sandrin A, et al. French data on the epidemiology and expert healthcare network for epidermolysis bullosa. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(5):e597–e599. doi: 10.1111/jdv.18826
  7. Baardman R, Yenamandra VK, Duipmans JC, et al. Novel insights into the epidemiology of epidermolysis bullosa (EB) from the Dutch EB Registry: EB more common than previously assumed? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(4):995–1006. doi: 10.1111/jdv.17012 EDN: WTWVZO
  8. Has C, Hess M, Anemüller W, et al. Epidemiology of inherited epidermolysis bullosa in Germany. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(2):402–410. doi: 10.1111/jdv.18637 EDN: EDDUCC
  9. Bardhan A, Bruckner-Tuderman L, Chapple ILC, et al. Epidermolysis bullosa. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):78. doi: 10.1038/s41572-020-0210-0 EDN: DQISMI
  10. Tartaglia G, Cao Q, Padron ZM, South AP. Impaired wound healing, fibrosis, and cancer: the paradigm of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Int J Mol Sci. 2021;22(10):5104. doi: 10.3390/ijms22105104 EDN: BCGPTA
  11. Nyström A, Bruckner-Tuderman L, Kiritsi D. Dystrophic epidermolysis bullosa: secondary disease mechanisms and disease modifiers. Front Genet. 2021;12:737272. doi: 10.3389/fgene.2021.737272 EDN: PMKZRX
  12. Tang JY, Marinkovich MP, Lucas E, et al. A systematic literature review of the disease burden in patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):175. doi: 10.1186/s13023-021-01811-7 EDN: ECLUSC
  13. Bonamonte D, Filoni A, De Marco A, et al. Squamous cell carcinoma in patients with inherited epidermolysis bullosa: review of current literature. Cells. 2022;11(8):1365. doi: 10.3390/cells11081365 EDN: CDMYMD
  14. Schräder NHB, Korte EWH, Duipmans JC, et al. Identifying epidermolysis bullosa patient needs and perceived treatment benefits: an explorative study using the patient benefit index. J Clin Med. 2021;10(24):5836. doi: 10.3390/jcm10245836 EDN: KLGMQV
  15. Chateau AV, Blackbeard D, Aldous C. The impact of epidermolysis bullosa on the family and healthcare practitioners: a scoping review. Int J Dermatol. 2023;62(4):459–475. doi: 10.1111/ijd.16197 EDN: KRTWPS
  16. Bourrat E, Taieb C, Marquié A, et al. Burden of caregivers and out-of-pocket expenditures related to epidermolysis bullosa in France. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(1):194–203. doi: 10.1111/jdv.18554 EDN: XFHTSS
  17. Mellerio JE, Kiritsi D, Marinkovich MP, et al. Mapping the burden of severe forms of epidermolysis bullosa — Implications for patient management. JAAD Int. 2023;11:224–232. doi: 10.1016/j.jdin.2023.02.016 EDN: UVSCWU
  18. Filsuvez. In: European Medicines Agency [Internet]. Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/filsuvez Дата обращения: 20.06.2025.
  19. Drug Trials Snapshots: FILSUVEZ In: FDA. Режим доступа: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-filsuvez Дата обращения: 20.06.2025.
  20. Кубанов А.А., Карамова А.Э., Альбанова В.И., и др. Врожденный буллезный эпидермолиз: особенности регенерации эпидермиса и методы терапии. Вестник дерматологии и венерологии. 2017;93:28–37. [Kubanov АA, Karamova AE, Al’banova VI, et al. Congenital epidermolysis bullosa: peculiarities of epidermis regeneration and methods of treatment. Vestnik Dermatologii i Venerologii. 2017;93:28–37. (In Russ.)] doi: 10.25208/0042-4609-2017-93-4-28-37
  21. Efron PA, Moldawer LL. Cytokines and wound healing: the role of cytokine and anticytokine therapy in the repair response. J Burn Care Rehabil. 2004;25(2):149–160. doi: 10.1097/01.bcr.0000111766.97335.34
  22. Yoneda K, Furukawa T, Zheng YJ, et al. An autocrine/paracrine loop linking keratin 14 aggregates to tumor necrosis factor alpha-mediated cytotoxicity in a keratinocyte model of epidermolysis bullosa simplex. J Biol Chem. 2004;279(8):7296–7303. doi: 10.1074/jbc.M307242200
  23. Wally V, Lettner T, Peking P, et al. The pathogenetic role of IL-1β in severe epidermolysis bullosa simplex. J Invest Dermatol. 2013;133(7):1901–1903. doi: 10.1038/jid.2013.31
  24. Boniface K, Blom B, Liu YJ, et al. From interleukin-23 to T-helper 17 cells: human T-helper cell differentiation revisited. Immunol Rev. 2008;226:132–146. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00714.x
  25. Has C, Nyström A, Saeidian AH, et al. Epidermolysis bullosa: Molecular pathology of connective tissue components in the cutaneous basement membrane zone. Matrix Biol. 2018;71-72:313–329. doi: 10.1016/j.matbio.2018.04.001 EDN: YGQAFF
  26. Wang Y, Hess ME, Tan Y, et al. Alterations in the microenvironment of junctional epidermolysis bullosa keratinocytes: A gene expression study. Matrix Biol. 2025;135:12–23. doi: 10.1016/j.matbio.2024.11.005 EDN: LZAMJN
  27. Cañedo-Dorantes L, Cañedo-Ayala M. Skin acute wound healing: a comprehensive review. Int J Inflam. 2019;2019:3706315. doi: 10.1155/2019/3706315 EDN: NOGQWW
  28. Huitema L, Phillips T, Alexeev V, Igoucheva O. Immunological mechanisms underlying progression of chronic wounds in recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Exp Dermatol. 2021;30(12):1724–1733. doi: 10.1111/exd.14411 EDN: SDXUWY
  29. Levin LE, Shayegan LH, Lucky AW, et al. Characterization of wound microbes in epidermolysis bullosa: Results from the epidermolysis bullosa clinical characterization and outcomes database. Pediatr Dermatol. 2021;38(1):119–124. doi: 10.1111/pde.14444 EDN: PQYWUB
  30. Brandling-Bennett HA, Morel KD. Common wound colonizers in patients with epidermolysis bullosa. Pediatr Dermatol. 2010;27(1):25–28. doi: 10.1111/j.1525-1470.2009.01070.x
  31. Singer HM, Levin LE, Garzon MC, et al. Wound culture isolated antibiograms and caregiver-reported skin care practices in children with epidermolysis bullosa. Pediatr Dermatol. 2018;35(1):92–96. doi: 10.1111/pde.13331
  32. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, Suchindran C. Cause-specific risks of childhood death in inherited epidermolysis bullosa. J Pediatr. 2008;152(2):276–280. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.06.039
  33. Rubin AI, Garzon MC, Morel KD. Herpetic infection in epidermolysis bullosa. Pediatr Dermatol. 2006;23(4):355–357. doi: 10.1111/j.1525-1470.2006.00254.x
  34. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, et al. Epidermolysis bullosa and the risk of life-threatening cancers: the National EB Registry experience, 1986-2006. J Am Acad Dermatol. 2009;60(2):203–211. doi: 10.1016/j.jaad.2008.09.035
  35. Feinstein JA, Jambal P, Peoples K, et al. Assessment of the timing of milestone clinical events in patients with epidermolysis bullosa from North America. JAMA Dermatol. 2019;155(2):196–203. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.4673
  36. Hoste E, Arwert EN, Lal R, et al. Innate sensing of microbial products promotes wound-induced skin cancer. Nat Commun. 2015;6:5932. doi: 10.1038/ncomms6932
  37. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, Suchindran C. Assessment of mobility, activities and pain in different subtypes of epidermolysis bullosa. Clin Exp Dermatol. 2004;29(2):122–127. doi: 10.1111/j.1365-2230.2004.01428.x EDN: FMAOWJ
  38. Snauwaert JJ, Yuen WY, Jonkman MF, et al. Burden of itch in epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 2014;171(1):73–78. doi: 10.1111/bjd.12885
  39. Danial C, Adeduntan R, Gorell ES, et al. Prevalence and characterization of pruritus in epidermolysis bullosa. Pediatr Dermatol. 2015;32(1):53–59. doi: 10.1111/pde.12391
  40. Mauritz P, Jonkman MF, Visser SS, et al. Impact of painful wound care in epidermolysis bullosa during childhood: an interview study with adult patients and parents. Acta Derm Venereol. 2019;99(9):783–788. doi: 10.2340/00015555-3179
  41. Oetjen LK, Mack MR, Feng J, et al. Sensory neurons co-opt classical immune signaling pathways to mediate chronic itch. Cell. 2017;171(1):217–228.e13. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.006
  42. Papanikolaou M, Onoufriadis A, Mellerio JE, et al. Prevalence, pathophysiology and management of itch in epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 2021;184(5):816–825. doi: 10.1111/bjd.19496 EDN: RYNTGI
  43. van Scheppingen C, Lettinga AT, Duipmans JC, et al. Main problems experienced by children with epidermolysis bullosa: a qualitative study with semi-structured interviews. Acta Derm Venereol. 2008;88(2):143–150. doi: 10.2340/00015555-0376
  44. Alakurtti S, Mäkelä T, Koskimies S, Yli-Kauhaluoma J. Pharmacological properties of the ubiquitous natural product betulin. Eur J Pharm Sci. 2006;29(1):1–13. doi: 10.1016/j.ejps.2006.04.006 EDN: MFPEFX
  45. Laszczyk M, Jäger S, Simon-Haarhaus B, et al. Physical, chemical and pharmacological characterization of a new oleogel-forming triterpene extract from the outer bark of birch (betulae cortex). Planta Med. 2006;72(15):1389–1395. doi: 10.1055/s-2006-951723 EDN: MEYBOT
  46. Schwieger-Briel A, Ott H, Kiritsi D, et al. Mechanism of Oleogel-S10: A triterpene preparation for the treatment of epidermolysis bullosa. Dermatol Ther. 2019;32(4):e12983. doi: 10.1111/dth.12983
  47. Laszczyk MN. Pentacyclic triterpenes of the lupane, oleanane and ursane group as tools in cancer therapy. Planta Med. 2009;75(15):1549–1560. doi: 10.1055/s-0029-1186102
  48. Nistor G, Trandafirescu C, Prodea A, et al. Semisynthetic derivatives of pentacyclic triterpenes bearing heterocyclic moieties with therapeutic potential. Molecules. 2022;27(19):6552. doi: 10.3390/molecules27196552 EDN: ACBPUO
  49. Noushahi HA, Khan AH, Noushahi UF, et al. Biosynthetic pathways of triterpenoids and strategies to improve their Biosynthetic Efficiency. Plant Growth Regul. 2022;97(3):439–454. doi: 10.1007/s10725-022-00818-9 EDN: RBKYGG
  50. Goddard ZR, Searcey M, Osbourn A. Advances in triterpene drug discovery. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(11):964–968. doi: 10.1016/j.tips.2024.10.003 EDN: TFAJNY
  51. J C Furtado NA, Pirson L, Edelberg H, et al. Pentacyclic triterpene bioavailability: an overview of in vitro and in vivo studies. Molecules. 2017;22(3):400. doi: 10.3390/molecules22030400
  52. Ebeling S, Naumann K, Pollok S, et al. From a traditional medicinal plant to a rational drug: understanding the clinically proven wound healing efficacy of birch bark extract. PLoS One. 2014;9(1):e86147. doi: 10.1371/journal.pone.0086147
  53. Woelfle U, Laszczyk MN, Kraus M, et al. Triterpenes promote keratinocyte differentiation in vitro, ex vivo and in vivo: a role for the transient receptor potential canonical (subtype) 6. J Invest Dermatol. 2010;130(1):113–123. doi: 10.1038/jid.2009.248
  54. CHMP. Filsuvez. Annex I. Summary of Product Characteristic n.d.
  55. Schwieger-Briel A, Kiritsi D, Schempp C, et al. Betulin-based oleogel to improve wound healing in dystrophic epidermolysis bullosa: a prospective controlled proof-of-concept study. Dermatol Res Pract. 2017;2017:5068969. doi: 10.1155/2017/5068969
  56. Kern JS, Sprecher E, Fernandez MF, et al. Efficacy and safety of Oleogel-S10 (birch triterpenes) for epidermolysis bullosa: results from the phase III randomized double-blind phase of the EASE study. Br J Dermatol. 2023;188(1):12–21. doi: 10.1093/bjd/ljac001 EDN: RLOAAW
  57. Bruckner AL, Murrell D, Lee LW, et al. Reduction in dressing change burden in patients with epidermolysis bullosa-impact of Oleogel-S10. J Dermatol. 2025;52(9):1447–1451. doi: 10.1111/1346-8138.17884 EDN: MWWUAZ
  58. Murrell DF, Bodemer C, Bruckner AL, et al. Long-term safety and efficacy of Oleogel-S10 (birch bark extract) in epidermolysis bullosa: 24-month results from the phase III EASE study. Br J Dermatol. 2025;192(6):1007–1017. doi: 10.1093/bjd/ljaf022 EDN: GPCQSK
  59. Torres Pradilla M, Álvarez E, Novoa M, et al. Oleogel-S10 in dystrophic epidermolysis bullosa: a case series evaluating the impact on wound burden over two years. Adv Ther. 2024;41(2):867–877. doi: 10.1007/s12325-023-02749-x EDN: IISZMT

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Review of the triterpene effects in the wound process [46]. ЦОГ-2 — cyclooxygenase-2; ИЛ — interleukin; PDGF — platelet-derived growth factor; TGF-β — transforming growth factor-β; TRPC6 — transient receptor potential canonical (subtype) 6; VEGF — vascular endothelial growth factor

Download (348KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Batpenova G.R., Mahmudov F., Rakhmatov A.B., Djafarova G., Khaldarbekov M.K., Tsoy N.O.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 60448 от 30.12.2014.