ENDOTYPES OF ATOPIC DERMATITIS: CURRENT UNDERSTANDING AND PERSPECTIVES



Cite item

Full Text

Abstract

Atopic dermatitis (AD) is currently a heterogeneous disease with diverse immunological endotypes. Modern methods of high-resolution molecular analysis have made it possible to identify the key endotypes of the disease: Th2/ILC 2-dominant, Th22-associated, Th17/Th1-mixed and late onset with low IgE levels. This review provides a detailed analysis of the pathogenetic mechanisms of each endotype, the main cellular mechanisms and their direct effect on the epidermal barrier and neuroimmune interactions. The main attention is paid to substantiating the choice of targeted biological therapy and small molecules depending on the dominant pathway. Options for dividing patients into groups using serum biomarkers (TARC/CCL17, IL-22, IL-17) and a transcriptomic profile of the skin are considered. Endotype-based personalization of therapy may become a new approach in patients with severe and resistant AD.

Full Text

Введение: Исходное понимание атопического дерматита как строго Th2-опосредованного заболевания, долгое время определявшее терапевтическую стратегию, оказалось недостаточным для объяснения его гетерогенности. Накопленные данные указывают на наличие дополнительных иммунных путей и эндотипов, что проявляется в широком клиническом полиморфизме (от острой экссудативной формы у младенцев до хронической лихенификации и пруригинозных папул у взрослых), вариабельности IgE-статуса и дифференцированном ответе на таргетную терапию [1, 2, 3]. 

Ключевым проявлением гетерогенности (патогенетической и клинической) заболевания с названием АД служит разнообразие коморбидных атопических сценариев развития патологического процесса. Классическая концепция «атопического марша» (последовательное развитие АД, аллергического ринита и бронхиальной астмы) описывает лишь один из возможных клинических путей развития заболевания. Современные наблюдения и исследования позволяют выделить несколько фенотипов с характерным профилем ассоциированных патологий:

  1. Фенотип атопической полиморбидности с ранней сенсибилизацией. Тяжелый АД с дебютом в раннем детстве ассоциирован с поливалентной пищевой и респираторной аллергией, стойким повышением IgE в сыворотке крови и высоким риском развития тяжелой атопической астмы. Данный фенотип наиболее полно соответствует классическому системному Th2-ответу [4, 5].
  2. Изолированный дермальный фенотип. АД протекает без клинически значимой респираторной атопии; уровень IgE может варьировать от высокого до нормального. В его основе часто лежит первичный дефект эпидермального барьера (например, вследствие мутаций в гене филагрина FLG), при котором сенсибилизация играет вторичную роль [6].
  3. Поздний/подростково-взрослый АД с астмой. Дебют или персистенция заболевания во взрослом возрасте часто сочетается с астмой при минимальных проявлениях пищевой аллергии. Иммунопатогенез этого фенотипа может включать не только Th2, но и Th22- и Th17-опосредованные пути воспаления [7].
  4. АД с коморбидным аллергическим ринитом/риноконъюнктивитом без астмы. Один из наиболее распространенных вариантов, который может быть обусловлен как IgE-зависимыми, так и клеточно-опосредованными механизмами воспаления в коже и слизистых оболочках [8].

Подобное разнообразие клинико-иммунологических профилей, включая характер коморбидности, не может быть объяснено в рамках единого патогенетического механизма. Оно служит прямым клиническим свидетельством существования различных эндотипов АД, определяемых генетической предрасположенностью и воздействием экспосом-факторов. Следовательно, разделение пациентов на основе выявления этих эндотипов, с учетом в том числе и паттернов ассоциированной атопии, становится необходимым условием для разработки персонализированных терапевтических стратегий.

Ключевой перелом в понимании АД произошел с внедрением технологий молекулярной медицины. Транскриптомный анализ (РНК-секвенирование - RNA-seq) пораженной и непораженной кожи пациентов с АД, проведенный в крупных когортных исследованиях, выявил не единый профиль, а кластеры экспрессии генов в разных участках кожного покрова [9, 10]. Понимание наличия различных фенотипов легло в основу развития концепции иммунологических эндотипов — подтипов болезни, определяемых активацией доминирующих иммунных путей, конкретными цитокиновыми профилями и клеточными инфильтратами [10, 11, 12, 13]. Важно отметить, что эндотипы могут эволюционировать у одного пациента с течением времени и даже различаться в разных очагах поражения одновременно, отражая динамическую природу заболевания [11]. Исследователи выделяет несколько ключевых эндотипов, каждый из которых требует дифференцированного терапевтического подхода.

  1. Th2/ILC2-ассоциированный эндотип

Этот эндотип, наиболее характерный для раннего детского АД и острой экссудативной фазы у взрослых, опосредован активацией адаптивного Th2-ответа. Однако современные данные подчеркивают критическую роль врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2) [14]. ILC2 - резидентные клетки кожи, активируются эпителиальными цитокинами-аларминами: TSLP (тимический стромальный лимфопоэтин), IL-33 и IL-25. Активированные ILC2 служат мощным источником IL-5 и IL-13 на самых ранних этапах воспаления, еще до вовлечения адаптивной иммунной системы, особенно у пациентов с мутациями гена филаггрина (FLG) [15, 16]. Для данного эндотипа характерна высокая экспрессия IL4, IL13, IL31, POSTN (периостин), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL26 (эотаксин-3) [17]. IL-31, продуцируемый не только Th2, но и базофилами, признан центральным медиатором зуда, действующим через рецептор на сенсорных нейронах и напрямую стимулирующим их гипервозбудимость (нейроиммунная ось) [18].

Пациенты с данным эндотипом демонстрируют наилучший ответ на терапию, направленную на ось IL-4/IL-13.

- Дупилумаб (моноклональное антитело к субъединице α рецептора IL-4) является терапией первой линии при тяжелом АД. Он эффективно подавляет оба пути (IL-4 и IL-13), что приводит к быстрому уменьшению зуда, воспаления и нормализации барьерных белков [19].

- Тралокинумаб и лебрикизумаб (анти-IL-13) показали высокую эффективность, особенно в подгруппе пациентов с доминированием IL-13, что подтверждается снижением сывороточного TARC/CCL17 [20].

- Немолизумаб - противозудный таргетный препарат, направленный на IL-31RA, обладающий также противовоспалительным эффектом. Его назначение патогенетически обосновано именно при Th2-доминантном эндотипе с тяжелым, рефрактерным зудом. Клинические исследования демонстрируют быстрое (в течение 24-48 часов) и значительное уменьшение зуда [21].

- JAK-ингибиторы (упадацитиниб, аброцитиниб) также высокоэффективны, так как блокируют внутриклеточную передачу сигналов от множества цитокинов, включая IL-4, IL-13, IL-31 и TSLP [22]. Их можно рассматривать как терапию выбора при необходимости быстрого контроля симптомов или при смешанном эндотипе.

Биомаркерами для Th2/ILC2-доминантного эндотипа могу служить: высокий уровень сывороточного TARC/CCL17, периостина и эотаксина-3, которые коррелируют с активностью Th2-ответа и могут быть предикторами ответа на анти-IL-13 терапию [23].

  1. Th22-ассоциированный эндотип - драйвер хронизации и выраженной барьерной дисфункции

  Этот эндотип доминирует при хроническом АД взрослых с выраженной лихенификацией, а также у части пациентов с АД азиатского происхождения [24, 25]. Ключевой цитокин - IL-22, который в больших количествах продуцируется не только Th22-клетками (CD4⁺), но и цитотоксическими CD8⁺ Tc22-клетками и ILC3 [24, 26]. Активация пути JAK/STAT3 под действием IL-22 приводит к глубокому нарушению эпидермальной дифференцировки: подавляется экспрессия генов, кодирующих структурные белки (FLG, LOR, IVL), и индуцируется экспрессия генов гиперпролиферации (KRT16) и воспаления (S100A7, S100A8, S100A9) [27, 28, 29]. Профиль *S100A8/A9* (кальпротектин) характерен и для псориаза, что объясняет морфологическое сходство хронических бляшек при этих заболеваниях [30].

Недавние исследования показывают, что хронический зуд при этом эндотипе может опосредоваться IL-22 через прямое воздействие на нейроны [31].

Данный эндотип часто ассоциирован с относительной резистентностью к монотерапии дупилумабом, что требует пересмотра стратегии [32].

- Ингибиторы JAK (особенно упадацитиниб, селективный к JAK1) демонстрируют высокую эффективность при данном эндотипе, поскольку блокируют передачу сигнала не только от IL-22, но и от других цитокинов, участвующих в патогенезе (IL-4, IL-13, ИФН-γ, хемокины). Это делает их универсальным инструментом при смешанных и Th22-доминантных фенотипах [33].

- Перспективные мишени. В разработке находятся моноклональные антитела, направленные непосредственно против IL-22 (фезакинумаб) или его рецептора. Предварительные данные показывают их эффективность в снижении клинических симптомов, особенно лихенификации [34].

- Комбинированная терапия. Рациональной стратегией может быть сочетание дупилумаба (для подавления остаточного Th2-компонента) с топическими JAK-ингибиторами (руксолитиниб, делгоцитиниб), которые локально воздействуют на Th22-опосредованные изменения в коже [35].

- Фототерапия (узкополосная UVB-311 нм) сохраняет свое значение как метод, модулирующий активность Th22 и Th17-клеток и индуцирующий апоптоз патогенных лимфоцитов в коже [36].

Биомаркерами для Th22-ассоциированного эндотипа АД могут выступить повышенная экспрессия IL-22 в биоптатах кожи, высокий уровень сывороточного IL-22 и повышенная экспрессия генов *S100A8/A9* и KRT16 в транскриптомном анализе [37].

  1. Th17/Th1-смешанный эндотип

У части пациентов, особенно с пруригинозной формой АД, выраженной лихенификацией и шелушением, транскриптомный анализ выявляет активацию путей, связанных с IL-17, IL-36 и ИФН-γ [38, 39]. Этот эндотип патогенетически сближает АД с псориазом [30, 40, 41]. При этой форме нередко наблюдается торпидность к терапии топическими глюкокортикостероидами, частое вторичное инфицирование. Сывороточными биомаркерами данного эндотипа могут являться:

- Интерлейкин-17А (IL-17A) и IL-17F - прямые циркулирующие маркеры активности Th17-пути. Их повышенный уровень четко ассоциирован с пруригинозными и хроническими лихенифицированными формами АД, особенно у взрослых азиатского происхождения [37, 42].

- Интерлейкин-23 (IL-23) - ключевой цитокин, поддерживающий дифференцировку и выживание Th17-клеток [43]. Повышенный уровень IL-23 в сыворотке является косвенным, но важным маркером активности этой оси.

- Бета-дефензин-2 человека (hBD-2) - антимикробный пептид, индуцируемый преимущественно под действием IL-17 и IL-22. Его уровень в сыворотке крови является высокочувствительным и специфичным интегральным маркером активации IL-17/IL-22 пути как при псориазе, так и при соответствующих эндотипах АД [44].

- Хемокин CCL20 (LARC/MIP-3α) - лиганд для рецептора CCR6, экспрессируемого Th17-клетками. CCL20 служит хемоаттрактантом для Th17 и является маркером активности этого пути [45].

- Кальпротектин (S100A8/A9) - хотя он ассоциирован и с Th22, его очень высокий уровень в сочетании с IL-17/hBD-2 указывает на сильный Th17-воспалительный компонент [46].

Для Th17/Th1-смешанного эндотипа АД выбор терапии должен быть стратифицирован по тяжести и направлен на ключевые цитокины путей IL-17/IL-22 и ИФН-γ. При тяжелом течении данного эндотипа целесообразно рассмотреть возможность терапии off-lable ингибиторами IL-17 (приоритет при доминировании Th17) - нетакимаб, секукинуамб, иксекизумаб. Как и при других смешанных эндотипах целесообразно обсудить назначение ингибиторов JAK-киназ (универсальный вариант для смешанного эндотипа): упадацитиниб, аброцитиниб, барицитиниб - препараты выбора при смешанной Th17/Th1-активации, т.к. действуют на оба механизма патогенеза.

- Дупилумаб может быть эффективен в комбинации с вышеперечисленными препаратами или с топическими ингибиторами JAK-киназ, так как снижает общую воспалительную нагрузку.

- Циклоспорин А – «золотой стандарт» небиологической терапии тяжелого АД. Широко подавляет активацию Т-лимфоцитов, в т.ч. Th1 и Th17, дает быстрый эффект. Может использоваться до назначения биопрепаратов/JAK-ингибиторов или при их недоступности. Ограничение - нефро- и кардиотоксичность при длительном применении.

- Ингибитор фосфодиэстеразы 4 (апремиласт) действует как «внутриклеточный модулятор воспаления», повышая цАМФ, что приводит к одновременному подавлению ключевых цитокиновых путей Th17 (IL-17, IL-22) и Th1 (IFN-γ), а также мощных пруритогенов (IL-31, TSLP).

  1. Другие эндотипы и их биомаркеры

Эндотип с поздним дебютом с низким уровнем IgE характеризуется нормальным или низким уровнем общего IgE и специфических IgE при типичной клинике АД, что является ключевым дифференциальным признаком [47]. Для этого эндотипа характерно отсутствие сенсибилизации к классическим пищевым и аэроаллергенам в стандартных тестах, повышение сывороточных маркеров, не специфичных для Th2: тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), что может говорить о формировании механизма воспаления через активацию ILC2 и Th2-клеток, независимо от IgE; повышение уровня интерлейкина-18 (IL-18), который ассоциирован с макрофагами и может участвовать в альтернативных путях воспаления [48].

Эндотип с доминированием врожденного иммунитета (ILC2) характеризуется высоким уровнем эпителиальных «аларминов» в коже и сыворотке: TSLP, IL-33, IL-25 [14]. Эти цитокины напрямую активируют ILC2. Для данного эндотипа характерна сильная ассоциация с мутацией гена филаггрина (FLG). Наличие FLG null-мутаций является мощным предиктором именно этого пути инициации заболевания, даже при отсутствии высокого IgE [49].

Минимально-воспалительный эндотип. Характеризуется выраженным снижением экспрессии генов структурных белков кожного барьера в непораженной коже: FLG, LOR, IVL, CLDN и отсутствием или низким уровнем классических воспалительных цитокинов (IL-4, IL-13, IL-22, IL-17) в сыворотке и биоптатах [50].

В настоящее время, выделяя ключевые клинические характеристики фенотипов атопического дерматита, можно предположить эндотип заболевания, провести профильную лабораторную диагностику и персонифицированно рекомендовать таргетную терапию, минимизируя риски неудачи в терапии. Имеющиеся на сегодняшний день данные и гипотезы систематизированы в таблице 1.

Таблица 1. Взаимосвязь ключевых характеристик клинических фенотипов с первично предполагаемыми эндотипами АД

Table 1. Relationship of key characteristics of clinical phenotypes with initially presumptive AD endotypes

Клинический фенотип

Ключевые характеристики

Первично предполагаемый эндотип

Классический младенческий/детский ранний

• Дебют в возрасте до 2 лет
• Острые, экссудативные, мокнущие очаги (щеки, открытые участки кожи).
• Выраженный зуд
• Частая связь с пищевой аллергией

Th2/ILC2-доминантный с высоким IgE

Экссудативно-лихенифицированный

подростков/взрослых

• Дебют в детстве, персистенция
• Смешанная картина: острые экссудативные элементы + хронические лихенифицированные бляшки (сгибы, шея, лицо)
• Атопический марш в анамнезе (ринит, астма)

Смешанный Th2/Th22 (Th2 в острых очагах, Th22 в хронических)

Лихенифицированный взрослых

• Поздний дебют или персистенция с детства
• Сухие, утолщенные, лихенифицированные бляшки с выраженным шелушением
• Минимальная экссудация
• Часто торпидность к топическим глюкокортикостероидам

Th22-доминантный

Пруригинозный

• Преобладание изолированных, интенсивно зудящих папул и узлов на разгибательных поверхностях конечностей, спине
• Часто у взрослых, может быть поздний дебют
• Слабый ответ на стандартную терапию

Th17/Th1-смешанный (часто с низким IgE) или смешанный Th2/Th17

С поздним дебютом без повышения уровня IgE

• Первые проявления после 40-50 лет.
• Клиника вариабельна (часто лихенифицированная или пруригинозная)
• Отсутствие атопии в личном/семейном анамнезе
• Нормальный уровень общего IgE, отрицательные тесты на специфический IgE

Варианты: Th22-доминантный, Th17/Th1-смешанный, ILC2 (TSLP-зависимый)

 

Выбор терапии на основе предполагаемого эндотипа можно предложить следующий:

- Th2/ILC2-доминантный эндотип. Терапия первой линии: дупилумаб или ингибиторы IL-13 (тралокинумаб, лебрикизумаб). При доминирующем зуде - немолизумаб. Терапия второй линии: JAK-ингибиторы (упадацитиниб, аброцитиниб).

- Th22-доминантный или смешанный эндотип. Терапия первой линии: Системные JAK-ингибиторы (упадацитиниб, аброцитиниб, барицитиниб), блокирующие сигналы от ключевых цитокинов, включая IL-22. Терапия второй линии (при недостаточной эффективности или необходимости усиления ответа): комбинация системного JAK-ингибитора с препаратом, таргетно воздействующим на доминирующий путь. Например, добавление к JAK-ингибитору топического ингибитора JAK (руксолитиниб, делгоцитиниб) для усиления местного противовоспалительного эффекта или дупилумаба для подавления значимого сопутствующего Th2-компонента. Терапия третьей линии (при неэффективности JAK-ингибиторов или их непереносимости): смена класса препаратов на селективные ингибиторы пути IL-22 (фезакинумаб).

- Th17/Th1-смешанный или пруригинозный эндотип. Системные JAK-ингибиторы, рассмотреть циклоспорин А, фототерапию, ингибиторы IL-17, ингибиторы ФДЭ4 (апремиласт).

Мониторинг ответа и адаптация терапии.

Оценка динамики заболевания с использованием не только клинических индексов (EASI, SCORAD), но и молекулярных биомаркеров является краеугольным камнем для перехода от эмпирической к точной и персонифицированной терапии при АД. Отсутствие ответа на таргетные препараты требует не просто пересмотра первично определенного эндотипа, а углубленного анализа, при котором можно выявить одну из нескольких ситуаций:

  1. Динамическая трансформация эндотипа: изначальная идентификация могла быть верной, но под влиянием терапии, хронически протекающего воспаления или экзосомальных факторов доминирующий иммунный патогенетический путь изменился (например, подавление Th2-компонента выявило резистентное Th17/Th22-воспаление).
  2. Смешанный или переходный эндотип: у пациента изначально присутствуют несколько пограничных механизмов иммунопатогенеза заболевания, где несколько цитокиновых профилей вносят сопоставимый вклад, что требует комбинированной или более широкой терапии.
  3. Технические ограничения диагностики: несовершенство и недоступность определенных методов; информация, полученная при биопсии с участка кожных покровов с нетипичными клиническими проявлениями, неполными или измененными под влиянием уже проведенной терапии; неполная информация в целом.

Чтобы минимизировать такие сценарии, в перспективе необходима разработка протоколов повторного эндотипирования для принятия решения о дальнейшей терапии, формирование четких критериев «неответа» для таргетных препаратов, после которых инициируется переоценка эндотипа. Введение мониторинга биомаркеров в рутинную практику поможет сделать выбор таргетной терапии более персонализированной и дать возможность точнее оценить ее эффективность. Это формирует основу определенного циклического алгоритма «диагностика → лечение → мониторинг → коррекция», который является сутью персонализированного подхода к ведению пациентов с АД.

Оценку ответа на терапию целесообразно проводить через 12-16 недель после начала таргетной терапии. Этот срок основан на данных клинических исследований и соответствует времени, необходимому для достижения стабильной концентрации препаратов, модуляции иммунных путей и клинически значимого улучшения со стороны кожных покровов. Данный интервал установлен как первичная конечная точка в клинических исследованиях биологических препаратов и JAK-ингибиторов и признан достаточным для достижения максимального терапевтического ответа у большинства пациентов.

Заключение. Атопический дерматит, будучи гетерогенным заболеванием, требует совершенствования подходов к его оценке. Анализ отдельных биомаркеров не способен отразить сложность его иммунопатогенеза. Перспективным направлением в диагностике и терапии АД является переход к комплексным биомаркерным панелям. В отличие от традиционных клинических шкал, они позволяют объективно разделить пациентов на однородные группы в соответствии с их иммунологическим профилем. Такой подход, в отличие от субъективных клинических шкал, дает возможность точно определить биологический эндотип заболевания у каждого пациента и обоснованно подобрать терапию.

Однако внедрение эндотип-ориентированных параметров в практическую медицину ставит ряд конкретных задач. Во-первых, необходима стандартизация доступных биомаркерных панелей на крупных когортах пациентов для выделения воспроизводимых, клинически значимых эндотипов. Во-вторых, важно разработать экономически эффективные и технически выполнимые алгоритмы такой диагностики. В-третьих, ключевым станет проведение рандомизированных контролируемых исследований с дизайном, где пациенты будут включаться в исследование конкретного таргетного препарата на основании предварительно определенного эндотипа. Успешное решение этих задач позволит трансформировать текущие представления об алгоритмах назначения терапии АД.

Обсуждение

Мониторинг ответа и адаптация терапии.

Оценка динамики заболевания с использованием не только клинических индексов (EASI, SCORAD), но и молекулярных биомаркеров является краеугольным камнем для перехода от эмпирической к точной и персонифицированной терапии при АД. Отсутствие ответа на таргетные препараты требует не просто пересмотра первично определенного эндотипа, а углубленного анализа, при котором можно выявить одну из нескольких ситуаций:

  1. Динамическая трансформация эндотипа: изначальная идентификация могла быть верной, но под влиянием терапии, хронически протекающего воспаления или экзосомальных факторов доминирующий иммунный патогенетический путь изменился (например, подавление Th2-компонента выявило резистентное Th17/Th22-воспаление).
  2. Смешанный или переходный эндотип: у пациента изначально присутствуют несколько пограничных механизмов иммунопатогенеза заболевания, где несколько цитокиновых профилей вносят сопоставимый вклад, что требует комбинированной или более широкой терапии.
  3. Технические ограничения диагностики: несовершенство и недоступность определенных методов; информация, полученная при биопсии с участка кожных покровов с нетипичными клиническими проявлениями, неполными или измененными под влиянием уже проведенной терапии; неполная информация в целом.

Чтобы минимизировать такие сценарии, в перспективе необходима разработка протоколов повторного эндотипирования для принятия решения о дальнейшей терапии, формирование четких критериев «неответа» для таргетных препаратов, после которых инициируется переоценка эндотипа. Введение мониторинга биомаркеров в рутинную практику поможет сделать выбор таргетной терапии более персонализированной и дать возможность точнее оценить ее эффективность. Это формирует основу определенного циклического алгоритма «диагностика → лечение → мониторинг → коррекция», который является сутью персонализированного подхода к ведению пациентов с АД.

Оценку ответа на терапию целесообразно проводить через 12-16 недель после начала таргетной терапии. Этот срок основан на данных клинических исследований и соответствует времени, необходимому для достижения стабильной концентрации препаратов, модуляции иммунных путей и клинически значимого улучшения со стороны кожных покровов. Данный интервал установлен как первичная конечная точка в клинических исследованиях биологических препаратов и JAK-ингибиторов и признан достаточным для достижения максимального терапевтического ответа у большинства пациентов.

Заключение

Заключение. Атопический дерматит, будучи гетерогенным заболеванием, требует совершенствования подходов к его оценке. Анализ отдельных биомаркеров не способен отразить сложность его иммунопатогенеза. Перспективным направлением в диагностике и терапии АД является переход к комплексным биомаркерным панелям. В отличие от традиционных клинических шкал, они позволяют объективно разделить пациентов на однородные группы в соответствии с их иммунологическим профилем. Такой подход, в отличие от субъективных клинических шкал, дает возможность точно определить биологический эндотип заболевания у каждого пациента и обоснованно подобрать терапию.

Однако внедрение эндотип-ориентированных параметров в практическую медицину ставит ряд конкретных задач. Во-первых, необходима стандартизация доступных биомаркерных панелей на крупных когортах пациентов для выделения воспроизводимых, клинически значимых эндотипов. Во-вторых, важно разработать экономически эффективные и технически выполнимые алгоритмы такой диагностики. В-третьих, ключевым станет проведение рандомизированных контролируемых исследований с дизайном, где пациенты будут включаться в исследование конкретного таргетного препарата на основании предварительно определенного эндотипа. Успешное решение этих задач позволит трансформировать текущие представления об алгоритмах назначения терапии АД.

×

About the authors

Marianna Drozhdina

FSBEI HE Kirov SMU MOH Russia

Author for correspondence.
Email: drozhdina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7689-8350
SPIN-code: 6938-4768

Professor, PhD, MD, Professor of the department od dermatovenereology and cosmetology of Kirov state medical University

Russian Federation, 610027 Vladimirskaya, 112 Kirov, Russia

Evgeny V. Sokolovskiy

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University» of the Ministry of Healthcare, St. Petersburg, Russia

Email: s40@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7610-6061
SPIN-code: 6807-7137
Scopus Author ID: 23669241000

Professor, MD, PhD

Head, Department of Dermatovenereology

Russian Federation, Lev Tolstoy str., 6-8 St.Petersburg 197022

Elena Viktorovna Suslova

LLC "Medica"

Email: ev780464@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-8241-0906
SPIN-code: 4614-1812

Кандидат медицинских наук

Заведующая отделением косметологии

врач-дерматовенеролог

Russian Federation, 610007 Lenina str., 164 b.5 Kirov, Russia

References

  1. Lugović-Mihić L, Meštrović-Štefekov J, Potočnjak I, Cindrić T, Ilić I, Lovrić I, Skalicki L, Bešlić I, Pondeljak N. Atopic Dermatitis: Disease Features, Therapeutic Options, and a Multidisciplinary Approach. Life (Basel). 2023 Jun 20;13(6):1419. https://doi.org/10.3390/life13061419
  2. Chai H, Siu WS, Ma H, Li Y. Understanding Atopic Dermatitis: Pathophysiology and Management Strategies. Biomolecules. 2025; 15(11):1500. https://doi.org/10.3390/biom15111500
  3. Girolomoni G, de Bruin-Weller M, Aoki V, Kabashima K, Deleuran M, Puig L, Bansal A, Rossi AB. Nomenclature and clinical phenotypes of atopic dermatitis. Ther Adv Chronic Dis. 2021 Mar 26;12:20406223211002979. https://doi.org/10.1177/20406223211002979
  4. Alexandra R Sitarik, Edward Zoratti, Haejin Kim, Christine Joseph, et al. Early childhood atopic phenotypes and the development of allergic respiratory disease. Pediatr Allergy Immunol. 2023 Sep;34(9):e14029. https://doi.org/10.1111/pai.14029
  5. Miltner LA, Vonk JM, van der Velde JL, Edward Zoratti, Haejin Kim, Christine Joseph, et al. Eczema in early childhood increases the risk of allergic multimorbidity. Clin Transl Allergy. 2024 Sep;14(9):e12384. https://doi.org/10.1002/clt2.12384
  6. Baidya A, Mabalirajan U. Pathogenesis and management of atopic dermatitis: insights into epidermal barrier dysfunction and immune mechanisms. Explor Asthma Allergy. 2025;3:100973. https://doi.org/10.37349/eaa.2025.100973
  7. Criado PR, Miot HA, Bueno-Filho R, Mayra Ianhez, Roberta Fachini Jardim Criado, Caio César Silva de Castro, et al. Update on the pathogenesis of atopic dermatitis. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2024;99(6):895-915. https://doi.org/10.1016/j.abd.2024.06.001
  8. Bousquet J, Melén E, Haahtela T, G H Koppelman, A Togias, R Valenta, et al. Rhinitis associated with asthma is distinct from rhinitis alone: The ARIA-MeDALL hypothesis. Allergy. 2023; 78: 1169-1203. https://doi.org/10.1111/all.15679
  9. Suárez-Fariñas M, Ungar B, Correa da Rosa J, Ewald DA, Rozenblit M, Gonzalez J, Xu H, Zheng X, Peng X, Estrada YD, Dillon SR, Krueger JG, Guttman-Yassky E. RNA sequencing atopic dermatitis transcriptome profiling provides insights into novel disease mechanisms with potential therapeutic implications. J Allergy Clin Immunol. 2015 May;135(5):1218-27. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.03.003
  10. Fukushima-Nomura, A., Kawasaki, H., Yashiro, K., Shoko Obata, Keiji Tanese, Tamotsu Ebihara, et al. An unbiased tissue transcriptome analysis identifies potential markers for skin phenotypes and therapeutic responses in atopic dermatitis. Nat Commun. 2025; 16: 4981. https://doi.org/10.1038/s41467-025-59340-x
  11. Fyhrquist N, Yang Y, Karisola P, Alenius H. Endotypes of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2025 Jul;156(1):24-40.e4. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2025.02.029
  12. Tokura Y, Hayano S. Subtypes of atopic dermatitis: From phenotype to endotype. Allergol Int. 2022 Jan;71(1):14-24. https://doi.org/10.1016/j.alit.2021.07.003
  13. Facheris, P., Jeffery, J., Del Duca, E., Emma Guttman-Yassky. The translational revolution in atopic dermatitis: the paradigm shift from pathogenesis to treatment. Cell Mol Immunol. 2023; 20: 448–474. https://doi.org/10.1038/s41423-023-00992-4
  14. Ogulur, I., Mitamura, Y., Yazici, D. et al. Type 2 immunity in allergic diseases. Cell Mol Immunol. 2025; 22: 211–242. https://doi.org/10.1038/s41423-025-01261-2
  15. Gao, Y., Wang, Z., Ogulur, I., Yagiz Pat, Sena Ardicli, Manru Li, et al. The Evolution, Immunopathogenesis and Biomarkers of Type 2 Inflammation in Common Allergic Disorders. Allergy. 2025;80: 1848-1877. https://doi.org/10.1111/all.16620
  16. Zhang X, Zhang Z, Peng Q, Xinyu Huang, Mengyuan Liu, Daoming Bai, et al. The Immunogenetic landscape of allergic rhinitis: from cellular effectors to gene regulation and targeted therapies. International Journal of Biological Sciences. 2026; 22(3): 1322-1345. https://doi.org/10.7150/ijbs.126788
  17. Beck LA, Cork MJ, Amagai M, De Benedetto A, Kabashima K, Hamilton JD, et al. Type 2 Inflammation Contributes to Skin Barrier Dysfunction in Atopic Dermatitis. JID Innov. 2022 Apr 26;2(5):100131. https://doi.org/10.1016/j.xjidi.2022.100131
  18. Pala V, Rosset F, Mastorino L, Sciamarrelli N, Boskovic S, Borriello S, et al. The Central Role of Th2 Immune Response in Inflammatory Dermatoses: From Pathogenesis to Targeted Therapies. International Journal of Molecular Sciences. 2025; 26(21):10720. https://doi.org/10.3390/ijms262110720
  19. Sofia C, Simonetti J, Boccabella C, Bonini M. When one plus one means more than two: the blockade of both IL-4 and IL-13 inflammatory pathways with dupilumab in a case of severe refractory T2-high asthma. BMJ Case Rep. 2022 Jan 17;15(1):e244503. https://doi.org/10.1136/bcr-2021-244503
  20. Zhang Y, Jing D, Cheng J, Chen X, Shen M, et al. The efficacy and safety of IL-13 inhibitors in atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2022 Jul 27;13:923362. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.923362
  21. Prajapati S, Flemming JP, Khan D, Han H, How B, Rozenberg SS, et al. The role of nemolizumab in the treatment of atopic dermatitis for the adult population. Immunotherapy. 2024;16(14-15):925-935. https://doi.org/10.1080/1750743X.2024.2383554
  22. Tsiogka A, Kyriazopoulou M, Kontochristopoulos G, Nicolaidou E, Stratigos A, Rigopoulos D, et al. The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Systematic Review. J Clin Med. 2022 Jul 29;11(15):4431. https://doi.org/10.3390/jcm11154431
  23. Indolfi C, Grella C, Klain A, Dinardo G, Colosimo S, Piatto D, et al. Biomarkers in Atopic Dermatitis in Children: A Comprehensive Review. Life (Basel). 2025 Feb 27;15(3):375. https://doi.org/10.3390/life15030375
  24. Wen HC, Czarnowicki T, Noda S, Kunal Malik, Ana B Pavel, Saeko Nakajima et al. Serum from Asian patients with atopic dermatitis is characterized by TH2/TH22 activation, which is highly correlated with nonlesional skin measures. J Allergy Clin Immunol. 2018 Jul;142(1):324-328.e11. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.02.047
  25. Lunjani N, Kerbelker T, Mdletshe FB, Hlela C, O'Mahony L. Phenotypes, endotypes and genotypes of atopic dermatitis and allergy in populations of African ancestry on the continent and diaspora. Front Allergy. 2024 Jan 24;4:1203304. https://doi.org/10.3389/falgy.2023.1203304
  26. Nograles KE, Zaba LC, Shemer A, Fuentes-Duculan J, Cardinale I, Kikuchi T,et al. IL-22-producing "T22" T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T cells. J Allergy Clin Immunol. 2009 Jun;123(6):1244-52.e2. https://10.1016/j.jaci.2009.03.041
  27. Gutowska-Owsiak D, Schaupp AL, Salimi M, Taylor S, Ogg GS. Interleukin-22 downregulates filaggrin expression and affects expression of profilaggrin processing enzymes. Br J Dermatol. 2011 Sep;165(3):492-8. https://10.1111/j.1365-2133.2011.10400.x
  28. Furue M. Regulation of Filaggrin, Loricrin, and Involucrin by IL-4, IL-13, IL-17A, IL-22, AHR, and NRF2: Pathogenic Implications in Atopic Dermatitis. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(15):5382. https://doi.org/10.3390/ijms21155382
  29. Huang IH, Chung WH, Wu PC and Chen CB. JAK–STAT signaling pathway in the pathogenesis of atopic dermatitis: An updated review. Front. Immunol. 2022; 13:1068260. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1068260
  30. Дрождина М.Б., Бобро В.А., Суслова Е.В. Атопический дерматит. Новые парадигмы диагностического и терапевтического поиска. Медицинский альманах. 2023;1(74):101-110 [Drozhdina MB, Bobro VA, Suslova EV. Atopic dermatitis. New paradigms of diagnostic and therapeutic search.Medicinsky almanakh.2023;1(74):101-110]
  31. Saito-Sasaki N, Sawada Y. S100 Proteins in the Pathogenesis of Psoriasis and Atopic Dermatitis. Diagnostics. 2023; 13(20):3167. https://doi.org/10.3390/diagnostics13203167
  32. Caiazzo G, Napolitano M, Quaranta M, Picone V, Fabbrocini G, Patruno C. Phenotype-endotype relationship in elderly atopic dermatitis and effects of dupilumab therapy: prospective study. Arch Dermatol Res. 2025 Mar 17;317(1):575. https://doi.org/10.1007/s00403-025-04090-5
  33. Ferreira S, Guttman-Yassky E, Torres T. Selective JAK1 Inhibitors for the Treatment of Atopic Dermatitis: Focus on Upadacitinib and Abrocitinib. Am J Clin Dermatol. 2020 Dec;21(6):783-798. https://doi.org/10.1007/s40257-020-00548-6
  34. Guttman-Yassky E, Brunner PM, Neumann AU, Khattri S, Pavel AB, Malik K, et al. Efficacy and safety of fezakinumab (an IL-22 monoclonal antibody) in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by conventional treatments: A randomized, double-blind, phase 2a trial. J Am Acad Dermatol. 2018 May;78(5):872-881.e6. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2018.01.016
  35. Yang N, Chen L, Shao J, Jiang F, Liu J, Li Z. Dupilumab with concomitant Janus kinase inhibitor: a novel treatment strategy for atopic dermatitis with poor response to dupilumab. Br J Dermatol. 2022 Nov;187(5):828-830. https://doi.org/10.1111/bjd.21776
  36. Жилова М.Б., Городничев П.В. Узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия в лечении атопического дерматита: механизмы действия, методология проведения // Вестник дерматологии и венерологии. 2021; 97(6):44-53. [Zhilova MB, Gorodnichev PV. Narrow-band phototherapy in the treatment of atopic dermatitis: mechanisms of action, methodology of implementation. Vestnik dermatologii i venerologii. 2021; 97(6):44-53]. https://doi.org/10.25208/vdv1293
  37. Laska J, Tota M, Łacwik J, Sędek Ł, Gomułka K. IL-22 in Atopic Dermatitis. Cells. 2024; 13(16):1398. https://doi.org/10.3390/cells13161398
  38. Noda S, Suárez-Fariñas M, Ungar B, Kim SJ, de Guzman Strong C, Xu H, Peng X, et al. The Asian atopic dermatitis phenotype combines features of atopic dermatitis and psoriasis with increased TH17 polarization. J Allergy Clin Immunol. 2015 Nov;136(5):1254-64. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.08.015
  39. Loh SBJ, Chua NYM, Ang LF, Di Pierro F, Ng CL. Clinical Significance of Endotypes of Asian Chronic Rhinosinusitis: A Review and Expert Commentary. Sinusitis. 2025; 9(2):19. https://doi.org/10.3390/sinusitis9020019
  40. Qin J, Meng Z, Min W, Wang X, Zou Y. Immunological Antagonism Between Psoriasis and Atopic Dermatitis: Pathways, Clinical Implications, and Therapeutic Perspectives. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2025 Dec 27;18:3605-3619. https://doi.org/10.2147/CCID.S574980
  41. Kim JE, Lee J, Huh YJ, Kim K, Chaparala V, Krueger JG, et al. Genomic Profiling of the Overlap Phenotype between Psoriasis and Atopic Dermatitis. J Invest Dermatol. 2024 Jan;144(1):43-52.e6. https://doi.org/10.1016/j.jid.2023.06.194
  42. Nomura T, Honda T, Kabashima K. Multipolarity of cytokine axes in the pathogenesis of atopic dermatitis in terms of age, race, species, disease stage and biomarkers. Int Immunol. 2018 Aug 30;30(9):419-428. https://doi.org/10.1093/intimm/dxy015
  43. Guo K, Zhang X. Cytokines that Modulate the Differentiation of Th17 Cells in Autoimmune Uveitis. J Immunol Res. 2021 Mar 16;2021:6693542. https://doi.org/10.1155/2021/6693542
  44. Clausen ML, Jungersted JM, Andersen PS, Slotved HC, Krogfelt KA, Agner T. Human β-defensin-2 as a marker for disease severity and skin barrier properties in atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2013 Sep;169(3):587-93. https://doi.org/10.1111/bjd.12419
  45. Zhang C, Xu S, Hu R-J, Xian‐Hong Liu, Shao‐Yu Yue, Xiao‐Ling Li et al. Unraveling CCL20's role by regulating Th17 cell chemotaxis in experimental autoimmune prostatitis. J Cell Mol Med. 2024; 28:e18445. https://doi.org/10.1111/jcmm.18445
  46. Rusiñol L, Puig L. Multi-Omics Approach to Improved Diagnosis and Treatment of Atopic Dermatitis and Psoriasis. International Journal of Molecular Sciences. 2024; 25(2):1042. https://doi.org/10.3390/ijms25021042
  47. Bai R, Zheng Y, Dai X. Atopic dermatitis: diagnosis, molecular pathogenesis, and therapeutics. Mol Biomed. 2025 Oct 6;6(1):71. https://doi.org/10.1186/s43556-025-00313-3
  48. Silverberg JI. Atopic Dermatitis in Adults. Med Clin North Am. 2020 Jan;104(1):157-176. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2019.08.009
  49. Yue C, Zhou H, Wang X, Yu J, Hu Y, Zhou P, et al. Atopic dermatitis: pathogenesis and therapeutic intervention. MedComm (2020). 2024 Dec 8;5(12):e70029. https://doi.org/10.1002/mco2.70029
  50. D'Avino P, Kim J, Li M, Gessner P, Westermann P, Pat Y, et al. Distinct Roles of IL-4, IL-13, and IL-22 in Human Skin Barrier Dysfunction and Atopic Dermatitis. Allergy. 2025 Sep 23. https://doi.org/10.1111/all.70060

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Drozhdina M., Sokolovskiy E.V., Suslova E.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 60448 от 30.12.2014.