Endotypes of atopic dermatitis: modern concepts and prospects

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Atopic dermatitis is a heterogeneous disease with diverse immunological endotypes. Modern methods of high-resolution molecular analysis (RNA sequencing, spatial transcriptomics, multiomix approaches) have allowed to identify various endotypes of the disease: Th2/ILC2-associated (ILC2 — type 2 innate lymphoid cells, Th — T helpers); Th22-associated; Th17/Th1 mixed; late onset endotype (with low IgE levels); ILC2- dominant endotype; minimally inflammatory endotype.

This review provides a detailed analysis of the pathogenesis mechanisms of each endotype, including unique cytokine profiles (IL-4/IL-13/IL-31, IL-22, IL-17/interferon gamma; IL — interleukin), the main cell- mediated mechanisms (resident Th2 cells, ILC2, cytotoxic CD8+ Th22 cells) and their direct effect on the epidermal barrier and neuroimmune interactions. The main focus of the review is justification of the targeted biological therapy (inhibitors of IL-4/IL-13, IL-13, IL-31, JAK-STAT) choice based on the dominant pathway. The strategies for stratifying patients using serum biomarkers (TARC/CCL17, IL-22, IL-17) and the transcriptomic skin profile are considered.

Endotype-based therapy personalization may represent a novel approach for management of patients with severe atopic dermatitis and resistance to conventional treatments, which allows to overcome the torpidity to the standard therapy.

Full Text

Введение

Исходные представления об атопическом дерматите (АД) как строго Th2-опосредованном заболевании (Th — Т-хелперы), долгое время определявшие терапевтическую стратегию, оказались недостаточными для объяснения его гетерогенности. Накопленные данные указывают на наличие дополнительных иммунных путей и эндотипов болезни, что проявляется в широком клиническом полиморфизме (от острой экссудативной формы у младенцев до хронической лихенификации и пруригинозных папул у взрослых), вариабельности IgE-статуса (IgE — иммуноглобулин Е) и дифференцированном ответе на таргетную терапию [1–3].

Ключевым проявлением гетерогенности (патогенетической и клинической) АД служит разнообразие коморбидных атопических сценариев развития патологического процесса. Классическая концепция «атопического марша» (последовательное развитие АД, аллергического ринита и бронхиальной астмы) описывает лишь один из возможных клинических путей развития заболевания. Современные наблюдения и исследования позволяют выделить несколько фенотипов с характерным профилем ассоциированных патологий [4–8] (табл. 1).

 

Таблица 1. Фенотипы атопического дерматита в зависимости от коморбидности

Table 1. Phenotypes of atopic dermatitis based on comorbidity

Фенотип

Характеристика

Фенотип атопической полиморбидности с ранней сенсибилизацией

Тяжелый атопический дерматит с дебютом в раннем детстве ассоциирован с поливалентной пищевой и респираторной аллергией, стойким повышением концентрации IgE в сыворотке крови и высоким риском развития тяжелой атопической астмы. Данный фенотип наиболее полно соответствует классическому системному Th2-ответу [4, 5]

Изолированный дермальный фенотип

Атопический дерматит протекает без клинически значимой респираторной атопии; концентрация IgE может варьировать от высокой до нормальной. В его основе часто лежит первичный дефект эпидермального барьера (например, вследствие мутаций в гене филаггрина FLG), при котором сенсибилизация играет вторичную роль [6]

Поздний/подростково-взрослый атопический дерматит с астмой

Дебют или персистенция заболевания во взрослом возрасте часто сочетается с астмой при минимальных проявлениях пищевой аллергии. Иммунопатогенез этого фенотипа может включать не только Th2-, но и Th22-, и Th17-опосредованные пути воспаления [7]

Атопический дерматит с коморбидным аллергическим ринитом/риноконъюнктивитом без астмы

Один из наиболее распространенных вариантов, который может быть обусловлен как IgE- зависимыми, так и клеточно-опосредованными механизмами воспаления в коже и слизистых оболочках [8]

 

Подобное разнообразие клинико-иммунологических профилей, включая характер коморбидности, не может быть объяснено в рамках единого патогенетического механизма. Оно служит прямым клиническим свидетельством существования различных эндотипов АД, определяемых генетической предрасположенностью и воздействием факторов окружающей среды (экспосом-факторов). Следовательно, разделение пациентов на основе выявления этих эндотипов, с учетом в том числе и особенностей ассоциированных атопических состояний, становится необходимым условием для разработки персонализированных терапевтических стратегий.

Ключевой перелом в понимании АД произошел с внедрением технологий молекулярной медицины. Транскриптомный анализ (РНК-секвенирование) образцов пораженной и непораженной кожи пациентов с АД, проведенный в крупных когортных исследованиях, выявил не единый профиль, а кластеры экспрессии генов в разных участках кожного покрова [9, 10]. Выделение различных фенотипов легло в основу развития концепции иммунологических эндотипов — подтипов болезни, определяемых активацией доминирующих иммунных путей, конкретными цитокиновыми профилями и клеточными инфильтратами [10–13]. Важно отметить, что эндотипы могут эволюционировать у одного пациента с течением времени и даже различаться в разных очагах поражения одновременно, отражая динамическую природу заболевания [11].

Эндотипы атопического дерматита

Выделено несколько ключевых эндотипов, каждый из которых требует дифференцированного терапевтического подхода.

Th2/ILC2-ассоциированный эндотип

Этот эндотип, наиболее характерный для раннего детского АД и острой экссудативной фазы у взрослых, опосредован активацией адаптивного Th2-ответа. Однако современные данные подчеркивают критическую роль врожденных лимфоидных клеток (innate lymphoid cell, ILC) 2-го типа — ILC2 [14]. Это резидентные клетки кожи, которые активируются эпителиальными цитокинами-аларминами: TSLP (thymic stromal lymphopoietin, тимусный стромальный лимфопоэтин) и интерлейкинами (ИЛ) ИЛ-33 и ИЛ-25. Активированные ILC2 служат мощным источником ИЛ-5 и ИЛ-13 на самых ранних этапах воспаления, еще до вовлечения адаптивной иммунной системы, особенно у пациентов с мутациями гена филаггрина (FLG) [15, 16]. Для данного эндотипа характерна высокая экспрессия IL4, IL13, IL31, POSTN (периостин), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL26 (эотаксин-3) [17]. ИЛ-31, продуцируемый не только Th2, но и базофилами, признан центральным медиатором зуда, действующим через рецептор на сенсорных нейронах и напрямую стимулирующим их гипервозбудимость (нейроиммунная ось) [18].

Биомаркерами для Th2/ILC2-доминантного эндотипа могу служить высокая концентрация сывороточного TARC/CCL17, периостина и эотаксина-3, которые коррелируют с активностью Th2-ответа и могут быть предикторами ответа на анти-ИЛ-13 терапию [19].

Пациенты с данным эндотипом демонстрируют наилучший ответ на терапию, направленную на ось ИЛ-4/ИЛ-13:

  • дупилумаб (моноклональное антитело к субъединице α-рецепторов ИЛ-4 и ИЛ-13) является терапией первой линии при тяжелом АД; он эффективно подавляет оба пути (ИЛ-4 и ИЛ-13), что приводит к быстрому уменьшению зуда, воспаления и нормализации концентрации барьерных белков [20];
  • тралокинумаб1 и лебрикизумаб1 (анти-ИЛ-13) показали высокую эффективность, особенно в подгруппе пациентов с доминированием активности сигнального пути ИЛ-13, что подтверждается снижением сывороточного TARC/CCL17 [21];
  • немолизумаб1 — таргетный препарат, направленный на ИЛ-31RA и обладающий противовоспалительным и противозудным эффектами; его назначение патогенетически обосновано именно при Th2-доминантном эндотипе с тяжелым, рефрактерным зудом. Клинические исследования демонстрируют быстрое (в течение 24–48 ч) и значительное уменьшение зуда [22];
  • JAK-ингибиторы (упадацитиниб, аброцитиниб) также высокоэффективны, так как блокируют внутриклеточную передачу сигналов от множества цитокинов, включая ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-31 и TSLP [23]; их можно рассматривать как терапию выбора при необходимости быстрого контроля симптомов или при смешанном эндотипе.

Th22-ассоциированный эндотип

Th22-ассоциированный эндотип — основной механизм хронизации и выраженной барьерной дисфункции. Он доминирует при хроническом АД взрослых с выраженной лихенификацией, а также у части пациентов с АД азиатского происхождения [24–26]. Ключевой цитокин — ИЛ-22, который в больших количествах продуцируется не только Th22-клетками (CD4+), но и цитотоксическими CD8+ Th22-клетками и ILC3 [25, 26]. Активация пути JAK-STAT3 под действием ИЛ-22 приводит к глубокому нарушению эпидермальной дифференцировки: подавляется экспрессия генов, кодирующих структурные белки (FLG, LOR, IVL), и индуцируется экспрессия генов гиперпролиферации (KRT16) и воспаления (S100A7, S100A8, S100A9) [27–29]. Профиль S100A8/A9 (кальпротектин) характерен и для псориаза, что объясняет морфологическое сходство хронических бляшек при этих заболеваниях [30].

Th2/Th22-смешанный эндотип

Иммунологически близким, но тем не менее отличным от Th22-эндотипа является Th2/Th22-смешанный эндотип. В отличие от чистого Th22-эндотипа, при данном варианте к ИЛ-22-опосредованной активации присоединяется устойчивый Th2-ответ. Это сопровождается усилением зуда и появлением экссудативных элементов. Таким образом, если Th22-эндотип отражает преимущественно барьерно-пролиферативный тип воспаления, то Th2/Th22 представляет собой переходную форму с нарастанием аллергического компонента [31].

Недавние исследования показывают, что хронический зуд при Th22-эндотипе может опосредоваться ИЛ-22 через прямое воздействие на нейроны [32].

Биомаркерами для Th22-ассоциированного эндотипа АД могут выступить повышенная экспрессия ИЛ-22 в биоптатах кожи, высокая концентрация сывороточного ИЛ-22 и повышенная экспрессия генов S100A8/A9 и KRT16 в транскриптомном анализе [33].

Данный эндотип часто ассоциирован с относительной резистентностью к монотерапии дупилумабом, что требует пересмотра стратегии лечения [34]:

  • ингибиторы JAK (особенно упадацитиниб, селективный к JAK1) демонстрируют высокую эффективность при данном эндотипе, поскольку блокируют передачу сигнала не только от ИЛ-22, но и от других цитокинов, участвующих в патогенезе: ИЛ- 4, ИЛ-13, интерферона гамма (ИФН-γ), хемокинов; это делает JAK-ингибиторы универсальным инструментом при смешанных и Th22- доминантных фенотипах [35];
  • перспективные мишени: в разработке находятся моноклональные антитела, направленные непосредственно против ИЛ-22 (фезакинумаб1) или его рецептора; предварительные данные показывают их эффективность в уменьшении выраженности клинических симптомов, особенно лихенификации [36];
  • комбинированная терапия: рациональной стратегией может быть сочетание дупилумаба (для подавления остаточного Th2-компонента) с топическими JAK-ингибиторами (руксолитиниб, делгоцитиниб1), которые локально воздействуют на Th22-опосредованные изменения в коже [37];
  • фототерапия (узкополосная UVB-311 нм) сохраняет свое значение как метод, модулирующий активность Th22- и Th17-клеток и индуцирующий апоптоз патогенных лимфоцитов в коже [38].

Th17/Th1-смешанный эндотип

У части пациентов, особенно с пруригинозным клиническим фенотипом АД, выраженной лихенификацией и шелушением, транскриптомный анализ выявляет активацию путей, связанных с ИЛ-17, ИЛ-36 и ИФН-γ [39, 40]. Этот эндотип патогенетически сближает АД с псориазом [30, 41, 42]. Пруригинозный клинический фенотип нередко демонстрирует торпидность к терапии топическими глюкокортикоидами, частое вторичное инфицирование [43].

Сывороточные биомаркеры данного эндотипа:

  • ИЛ-17A и ИЛ-17F — прямые циркулирующие маркеры активности Th17-пути; их повышенная концентрация четко ассоциирована с пруригинозными и хроническими лихенифицированными формами АД, особенно у взрослых азиатского происхождения [38, 44];
  • ИЛ-23 — ключевой цитокин, поддерживающий дифференцировку и выживание Th17-клеток [45]; его повышенная концентрация в сыворотке крови является косвенным, но важным маркером активности этой оси;
  • бета-дефензин-2 человека (hBD-2) — антимикробный пептид, индуцируемый преимущественно под действием ИЛ-17 и ИЛ-22. Его концентрация в сыворотке крови является высокочувствительным и специфичным интегральным маркером активации пути ИЛ-17–ИЛ-22 как при псориазе, так и при соответствующих эндотипах АД [46];
  • хемокин CCL20 (LARC/MIP-3α) — лиганд для рецептора CCR6, экспрессируемого Th17-клетками, служит хемоаттрактантом для Th17 и является маркером активности этого пути [47];
  • кальпротектин (S100A8/A9) хотя и ассоциирован с Th22, но его очень высокая концентрация в сочетании с ИЛ-17–hBD-2 указывает на сильный Th17-воспалительный компонент [48].

Для Th17/Th1-смешанного эндотипа АД выбор терапии должен быть стратифицирован по тяжести и направлен на ключевые цитокины путей ИЛ-17–ИЛ- 22 и ИФН-γ. При тяжелом течении данного эндотипа целесообразно рассмотреть возможность терапии off-lable ингибиторами ИЛ-17 (приоритет при доминировании Th17) [49]. Как и при других смешанных эндотипах, целесообразно обсудить назначение ингибиторов JAK-киназ (универсальный вариант для смешанного эндотипа): упадацитиниб, аброцитиниб, барицитиниб — препараты выбора при смешанной Th17/Th1-активации, так как они действуют на оба механизма патогенеза.

Терапевтические воздействия для этого эндотипа:

  • дупилумаб может быть эффективен в комбинации с вышеперечисленными препаратами или с топическими ингибиторами JAK-киназ, так как снижает общую воспалительную нагрузку;
  • циклоспорин — золотой стандарт небиологической терапии тяжелого АД; широко подавляет активацию Т-лимфоцитов, в том числе Th1 и Th17, дает быстрый эффект; может использоваться до назначения биопрепаратов/JAK-ингибиторов или при их недоступности; ограничен при нефро- и кардиотоксичности в случае длительного применения;
  • ингибитор фосфодиэстеразы 4 (апремиласт) действует как внутриклеточный модулятор воспаления, повышая концентрацию циклического аденозинмонофосфата, что приводит к одновременному подавлению ключевых цитокиновых путей Th17 (ИЛ-17, ИЛ-22) и Th1 (IFN-γ), а также мощных пруритогенов (ИЛ-31, TSLP).

Другие эндотипы и их биомаркеры

Эндотип с поздним дебютом и низкой концентрацией IgE в сыворотке крови характеризуется нормальной или низкой концентрацией общего IgE и специфических IgE при типичной клинической картине АД, что является ключевым дифференциальным признаком [50]. Для этого эндотипа характерно отсутствие сенсибилизации к классическим пищевым и аэроаллергенам в стандартных тестах, повышение концентрации сывороточных маркеров, не специфичных для Th2: TSLP, что может говорить о формировании механизма воспаления через активацию ILC2 и Th2-клеток независимо от IgE; ИЛ-18, который ассоциирован с макрофагами и может участвовать в альтернативных путях воспаления [51].

Эндотип с доминированием ILC2 характеризуется высокой концентрацией эпителиальных аларминов в коже и сыворотке крови: TSLP, ИЛ-33, ИЛ-25 [14]. Эти цитокины напрямую активируют ILC2. Для данного эндотипа характерна сильная ассоциация с мутацией гена филаггрина (FLG). Наличие нулевых мутаций FLG является мощным предиктором именно этого пути инициации заболевания, даже при отсутствии высокой концентрации IgE [52].

Минимально-воспалительный эндотип характеризуется выраженным снижением экспрессии генов структурных белков кожного барьера в непораженной коже: FLG, LOR, IVL, CLDN — и отсутствием или низкой концентрацией классических воспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, ИЛ-17) в сыворотке крови и биоптатах [53].

Выбор терапии на основе предполагаемого эндотипа

В настоящее время, выделяя ключевые клинические характеристики фенотипов АД, можно предположить эндотип заболевания, провести профильную лабораторную диагностику и персонифицированно рекомендовать таргетную терапию, минимизируя риски неудачи. Имеющиеся на сегодняшний день данные и гипотезы систематизированы в табл. 2.

 

Таблица 2. Взаимосвязь ключевых характеристик клинических фенотипов с первично предполагаемыми эндотипами атопического дерматита

Table 2. Relationship between key characteristics of the clinical phenotypes and initially proposed atopic dermatitis endotypes

Клинический фенотип

Ключевые характеристики

Первично предполагаемый эндотип

Классический младенческий/детский ранний

  • Дебют в возрасте до 2 лет
  • Острые, экссудативные, мокнущие очаги (щеки, открытые участки кожи
  • Выраженный зуд
  • Частая связь с пищевой аллергией

Th2/ILC2-доминантный с высокой концентрацией IgE в сыворотке крови

Экссудативно-лихенифицированный подростков/взрослых

  • Дебют в детстве, персистенция
  • Смешанная картина: острые экссудативные элементы + хронические лихенифицированные бляшки (сгибы, шея, лицо)
  • Атопический марш в анамнезе (ринит, астма)

Смешанный Th2/Th22 (Th2 в острых очагах, Th22 в хронических)

Лихенифицированный взрослых

  • Поздний дебют или персистенция с детства
  • Сухие, утолщенные, лихенифицированные бляшки с выраженным шелушением
  • Минимальная экссудация
  • Часто торпидность к топическим глюкокортикостероидам

Th22-доминантный

Пруригинозный

  • Преобладание изолированных, интенсивно зудящих папул и узлов на разгибательных поверхностях конечностей, спине
  • Часто у взрослых, может быть поздний дебют
  • Слабый ответ на стандартную терапию

Th17/Th1-смешанный (часто с низкой концентрацией IgE) или смешанный Th2/Th17

С поздним дебютом без повышения концентрации IgE

  • Первые проявления после 40–50 лет
  • Клинические проявления вариабельны (часто лихенифицированный или пруригинозный варианты)
  • Отсутствие атопии в личном/семейном анамнезе
  • Нормальная концентрация общего IgE в сыворотке крови, отрицательные тесты на специфический IgE

Варианты: Th22-доминантный, Th17/Th1-смешанный, ILC2 (TSLP-зависимый)

 

Выбор терапии на основе предполагаемого эндотипа систематизирован в табл. 3.

 

Таблица 3. Выбор терапии в зависимости от предполагаемого эндотипа атопического дерматита

Table 3. Choice of therapy based on the expected endotype of atopic dermatitis

Эндотип

Терапия первой линии

Терапия второй линии

Терапия третьей линии

Th2/ILC2-ассоциированный

Дупилумаб, ингибиторы IL-13 (тралокинумаб1, лебрикизумаб1)

При доминирующем зуде — немолизумаб1

JAK-ингибиторы (упадацитиниб, аброцитиниб)

—

Th22-ассоциированный или Th2/Th22-смешанный

Системные JAK-ингибиторы (упадацитиниб, аброцитиниб, барицитиниб)

Комбинация системного JAK-ингибитора с топическим JAK-ингибитором (руксолитиниб, делгоцитиниб1) или дупилумабом

Фезакинумаб1 (анти-IL-22)

Th17/Th1-смешанный или пруригинозный

Системные JAK-ингибиторы, циклоспорин, фототерапия, ингибиторы IL-17 (нетакимаб, секукинумаб, иксекизумаб), апремиласт

—

—

Эндотип с поздним дебютом и низкой концентрацией IgE

В зависимости от доминирующего иммунного профиля (определяется дополнительно)

—

—

Примечание: для Th17/Th1-смешанного и пруригинозного эндотипов терапия первой линии может варьировать в зависимости от тяжести, наличия коморбидностей и предшествующего лечения; в таблице приведены возможные варианты терапии; 1 — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации.

Note: for the mixed Th17/Th1 and pruriginous endotypes, first-line therapy may vary depending on disease severity, co-morbidities and prior treatment; possible therapy options are provided in the table; 1 — the medicinal product is not authorized in the Russian Federation.

 

Мониторинг ответа и адаптация терапии

Оценка динамики заболевания с использованием не только клинических индексов (EASI, SCORAD), но и молекулярных биомаркеров является краеугольным камнем для перехода от эмпирической к точной и персонифицированной терапии при АД. Отсутствие ответа на таргетные препараты требует не просто пересмотра первично определенного эндотипа, а углубленного анализа, при котором возможно выявить одну из нескольких ситуаций:

  1. Динамическая трансформация эндотипа: изначальная идентификация могла быть верной, но под влиянием терапии, хронически протекающего воспаления или экзосомальных факторов доминирующий иммунный патогенетический путь изменился (например, подавление Th2-компонента выявило резистентное Th17/Th22-воспаление).
  2. Смешанный или переходный эндотип: у пациента изначально присутствуют несколько пограничных механизмов иммунопатогенеза заболевания, где несколько цитокиновых профилей вносят сопоставимый вклад, что требует комбинированной или более широкой терапии.
  3. Технические ограничения диагностики: несовершенство и недоступность определенных методов; информация, полученная при гистологическом исследовании биоптата кожи из очага поражения с нетипичными клиническими проявлениями, неполными или измененными под влиянием уже проведенной терапии; неполная информация в целом.

Чтобы минимизировать вероятность развития событий по этим сценариям, в перспективе необходимы разработка алгоритмов/протоколов повторного эндотипирования для принятия решения о дальнейшей терапии; формирование четких критериев «неответа» для таргетных препаратов, после которых инициируется переоценка эндотипа/смена терапии. Введение мониторинга биомаркеров в рутинную практику поможет сделать выбор таргетной терапии более персонализированным и даст возможность точнее оценить ее эффективность. Это формирует основу определенного циклического алгоритма «диагностика → лечение → мониторинг → коррекция», который является сутью персонализированного подхода к ведению пациентов с АД.

Оценку ответа на терапию целесообразно проводить через 12–16 нед после начала таргетной терапии. Этот срок основан на данных клинических исследований и соответствует времени, необходимому для достижения стабильной концентрации препаратов, модуляции иммунных путей и клинически значимого улучшения со стороны кожных покровов. Данный интервал установлен как первичная конечная точка в клинических исследованиях биологических препаратов и JAK-ингибиторов и признан достаточным для достижения максимального терапевтического ответа у большинства пациентов.

Заключение

Будучи гетерогенным заболеванием, АД требует совершенствования подходов к оценке его иммунопатогенеза и выбору терапии. Анализ отдельных биомаркеров не способен отразить сложность иммунопатогенеза АД. Перспективным направлением в диагностике и терапии является переход к оценке комплекса биомаркеров (биомаркерным панелям). В отличие от традиционных клинических шкал, они позволяют объективно разделить пациентов на однородные группы в соответствии с их иммунологическим профилем. Такой подход в отличие от субъективных клинических шкал дает возможность точно определить эндотип заболевания у каждого пациента и обоснованно подобрать терапию.

Внедрение эндотип-ориентированных параметров в практическую медицину ставит ряд конкретных задач. Во-первых, необходима стандартизация доступных биомаркерных панелей на крупных когортах пациентов для выделения воспроизводимых, клинически значимых эндотипов. Во-вторых, важно разработать экономически эффективные и технически выполнимые алгоритмы такой диагностики. В-третьих, ключевым станет проведение рандомизированных контролируемых исследований с дизайном, где пациенты будут включаться в исследование конкретного таргетного препарата на основании предварительно определенного эндотипа. Успешное решение этих задач позволит трансформировать текущие представления об алгоритмах назначения терапии АД.

 

1 Здесь и далее: лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации.

×

About the authors

Marianna B. Drozhdina

Kirov State Medical University

Author for correspondence.
Email: drozhdina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7689-8350
SPIN-code: 6938-4768

MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Kirov

Evgeny V. Sokolovskiy

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: s40@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7610-6061
SPIN-code: 6807-7137

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena V. Suslova

Limited Liability Company «Medica»

Email: ev780464@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-8241-0906
SPIN-code: 4614-1812

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kirov

References

  1. Lugović-Mihić L, Meštrović-Štefekov J, Potočnjak I, et al. Atopic dermatitis: disease features, therapeutic options, and a multidisciplinary approach. Life (Basel). 2023;13(6):1419. doi: 10.3390/life13061419 EDN: CHRLLL
  2. Chai H, Siu WS, Ma H, Li Y. Understanding atopic dermatitis: pathophysiology and management strategies. Biomolecules. 2025;15(11):1500. doi: 10.3390/biom15111500 EDN: AEJKQC
  3. Girolomoni G, de Bruin-Weller M, Aoki V, et al. Nomenclature and clinical phenotypes of atopic dermatitis. Ther Adv Chronic Dis. 2021;12:20406223211002979. doi: 10.1177/20406223211002979 EDN: PASJVQ
  4. Ishak R, Todter E, Sitarik AR, et al. Early childhood atopic phenotypes and the development of allergic respiratory disease. Pediatr Allergy Immunol. 2023;34(9):e14029. doi: 10.1111/pai.14029 EDN: JDDUKU
  5. Miltner LA, Vonk JM, van der Velde JL, Sprikkelman AB. Eczema in early childhood increases the risk of allergic multimorbidity. Clin Transl Allergy. 2024;14(9):e12384. doi: 10.1002/clt2.12384 EDN: JNBPAW
  6. Baidya A, Mabalirajan U. Pathogenesis and management of atopic dermatitis: insights into epidermal barrier dysfunction and immune mechanisms. Exploration of Asthma & Allergy. 2025. doi: 10.37349/eaa.2025.100973 EDN: IIZPOL
  7. Criado PR, Miot HA, Bueno-Filho R, et al. Update on the pathogenesis of atopic dermatitis. An Bras Dermatol. 2024;99(6):895–915. doi: 10.1016/j.abd.2024.06.001 EDN: XICPLH
  8. Bousquet J, Melén E, Haahtela T, et al. Rhinitis associated with asthma is distinct from rhinitis alone: The ARIA-MeDALL hypothesis. Allergy. 2023;78(5):1169–1203. doi: 10.1111/all.15679 EDN: OARKIL
  9. Suárez-Fariñas M, Ungar B, Correa da Rosa J, et al. RNA sequencing atopic dermatitis transcriptome profiling provides insights into novel disease mechanisms with potential therapeutic implications. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(5):1218–1227. doi: 10.1016/j.jaci.2015.03.003
  10. Fukushima-Nomura A, Kawasaki H, Yashiro K, et al. An unbiased tissue transcriptome analysis identifies potential markers for skin phenotypes and therapeutic responses in atopic dermatitis. Nat Commun. 2025;16(1):4981. doi: 10.1038/s41467-025-59340-x EDN: ZLABUL
  11. Fyhrquist N, Yang Y, Karisola P, Alenius H. Endotypes of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2025;156(1):24–40.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2025.02.029 EDN: AYYJBC
  12. Tokura Y, Hayano S. Subtypes of atopic dermatitis: From phenotype to endotype. Allergol Int. 2022;71(1):14–24. doi: 10.1016/j.alit.2021.07.003 EDN: ERBQKQ
  13. Facheris P, Jeffery J, Del Duca E, Guttman-Yassky E. The translational revolution in atopic dermatitis: the paradigm shift from pathogenesis to treatment. Cell Mol Immunol. 2023;20(5):448–474. doi: 10.1038/s41423-023-00992-4 EDN: ERJYTQ
  14. Ogulur I, Mitamura Y, Yazici D, et al. Type 2 immunity in allergic diseases. Cell Mol Immunol. 2025;22(3):211–242. doi: 10.1038/s41423-025-01261-2 EDN: OQXERE
  15. Gao YD, Wang ZJ, Ogulur I, et al. The evolution, immunopathogenesis and biomarkers of type 2 inflammation in common allergic disorders. Allergy. 2025;80(7):1848–1877. doi: 10.1111/all.16620 EDN: KKTAKJ
  16. Zhang X, Zhang Z, Peng Q, et al. The immunogenetic landscape of allergic rhinitis: from cellular effectors to gene regulation and targeted therapies. Int J Biol Sci. 2026;22(3):1322–1345. doi: 10.7150/ijbs.126788 EDN: PTUVEY
  17. Beck LA, Cork MJ, Amagai M, et al. Type 2 inflammation contributes to skin barrier dysfunction in atopic dermatitis. JID Innov. 2022;2(5):100131. doi: 10.1016/j.xjidi.2022.100131 EDN: IODLTF
  18. Pala V, Rosset F, Mastorino L, et al. The central role of Th2 immune response in inflammatory dermatoses: from pathogenesis to targeted therapies. Int J Mol Sci. 2025;26(21):10720. doi: 10.3390/ijms262110720 EDN: HTADKE
  19. Indolfi C, Grella C, Klain A, et al. Biomarkers in atopic dermatitis in children: a comprehensive review. Life (Basel). 2025;15(3):375. doi: 10.3390/life15030375 EDN: YOUDDR
  20. Sofia C, Simonetti J, Boccabella C, Bonini M. When one plus one means more than two: the blockade of both IL-4 and IL-13 inflammatory pathways with dupilumab in a case of severe refractory T2-high asthma. BMJ Case Rep. 2022;15(1):e244503. doi: 10.1136/bcr-2021-244503 EDN: PSDNNT
  21. Zhang Y, Jing D, Cheng J, et al. The efficacy and safety of IL-13 inhibitors in atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2022;13:923362. doi: 10.3389/fimmu.2022.923362 EDN: EKKYZH
  22. Prajapati S, Flemming JP, Khan D, et al. The role of nemolizumab in the treatment of atopic dermatitis for the adult population. Immunotherapy. 2024;16(14-15):925–935. doi: 10.1080/1750743X.2024.2383554 EDN: IIUPAC
  23. Tsiogka A, Kyriazopoulou M, Kontochristopoulos G, et al. The JAK/STAT pathway and its selective inhibition in the treatment of atopic dermatitis: a systematic review. J Clin Med. 2022;11(15):4431. doi: 10.3390/jcm11154431 EDN: HUBLRJ
  24. Wen HC, Czarnowicki T, Noda S, et al. Serum from Asian patients with atopic dermatitis is characterized by TH2/TH22 activation, which is highly correlated with nonlesional skin measures. J Allergy Clin Immunol. 2018;142(1):324–328.e11. doi: 10.1016/j.jaci.2018.02.047
  25. Lunjani N, Kerbelker T, Mdletshe FB, et al. Phenotypes, endotypes and genotypes of atopic dermatitis and allergy in populations of African ancestry on the continent and diaspora. Front Allergy. 2024;4:1203304. doi: 10.3389/falgy.2023.1203304 EDN: DACOYJ
  26. Nograles KE, Zaba LC, Shemer A, et al. IL-22-producing “T22” T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL- 17-producing TH17 T cells. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(6):1244–52.e2. doi: 10.1016/j.jaci.2009.03.041
  27. Gutowska-Owsiak D, Schaupp AL, Salimi M, et al. Interleukin-22 downregulates filaggrin expression and affects expression of profilaggrin processing enzymes. Br J Dermatol. 2011;165(3):492–498. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10400.x
  28. Furue M. Regulation of filaggrin, loricrin, and involucrin by IL-4, IL-13, IL-17A, IL-22, AHR, and NRF2: pathogenic implications in atopic dermatitis. Int J Mol Sci. 2020;21(15):5382. doi: 10.3390/ijms21155382 EDN: XRBRMN
  29. Huang IH, Chung WH, Wu PC, Chen CB. JAK-STAT signaling pathway in the pathogenesis of atopic dermatitis: An updated review. Front Immunol. 2022;13:1068260. doi: 10.3389/fimmu.2022.1068260
  30. Дрождина М.Б., Бобро В.А., Суслова Е.В. Атопический дерматит. Новые парадигмы диагностического и терапевтического поиска. Медицинский альманах. 2023;1(74):101–110. [Drozhdina MB, Bobro VA, Suslova EV. Atopic dermatitis. New paradigms of diagnostic and therapeutic search. Medical Almanac. 2023;1(74):101–110 (In Russ.)] EDN: KHODQK
  31. Gittler JK, Shemer A, Suárez-Fariñas M, et al. Progressive activation of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):1344–1354. doi: 10.1016/j.jaci.2012.07.012 EDN: RHXKKR
  32. Saito-Sasaki N, Sawada Y. S100 proteins in the pathogenesis of psoriasis and atopic dermatitis. Diagnostics (Basel). 2023;13(20):3167. doi: 10.3390/diagnostics13203167 EDN: NFYXGB
  33. Laska J, Tota M, Łacwik J, et al. IL-22 in atopic dermatitis. Cells. 2024;13(16):1398. doi: 10.3390/cells13161398 EDN: EZBJAA
  34. Caiazzo G, Napolitano M, Quaranta M, et al. Phenotype-endotype relationship in elderly atopic dermatitis and effects of dupilumab therapy: prospective study. Arch Dermatol Res. 2025;317(1):575. doi: 10.1007/s00403-025-04090-5 EDN: HLZOBT
  35. Ferreira S, Guttman-Yassky E, Torres T. Selective JAK1 inhibitors for the treatment of atopic dermatitis: focus on upadacitinib and abrocitinib. Am J Clin Dermatol. 2020;21(6):783–798. doi: 10.1007/s40257-020-00548-6 EDN: TZSBVX
  36. Guttman-Yassky E, Brunner PM, Neumann AU, et al. Efficacy and safety of fezakinumab (an IL-22 monoclonal antibody) in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by conventional treatments: A randomized, double-blind, phase 2a trial. J Am Acad Dermatol. 2018;78(5):872–881.e6. doi: 10.1016/j.jaad.2018.01.016
  37. Yang N, Chen L, Shao J, et al. Dupilumab with concomitant Janus kinase inhibitor: a novel treatment strategy for atopic dermatitis with poor response to dupilumab. Br J Dermatol. 2022;187(5):828–830. doi: 10.1111/bjd.21776 EDN: TMANYD
  38. Жилова М.Б., Городничев П.В. Узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия в лечении атопического дерматита: механизмы действия, методология проведения. Вестник дерматологии и венерологии. 2021;97(6):44–53. [Zhilova MB, Gorodnichev PV. Narrow-band phototherapy in the treatment of atopic dermatitis: mechanisms of action, methodology of implementation. Vestnik dermatologii i venerologii. 2021;97(6):44–53. (In Russ.)] doi: 10.25208/vdv1293 EDN: FQWTJS
  39. Noda S, Suárez-Fariñas M, Ungar B, et al. The Asian atopic dermatitis phenotype combines features of atopic dermatitis and psoriasis with increased TH17 polarization. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1254–1264. doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.015
  40. Loh SBJ, Chua NYM, Ang LF, et al. Clinical significance of endotypes of asian chronic rhinosinusitis: a review and expert commentary. Sinusitis. 2025;9(2):19. doi: 10.3390/sinusitis9020019 EDN: JBOPAL
  41. Qin J, Meng Z, Min W, et al. Immunological antagonism between psoriasis and atopic dermatitis: pathways, clinical implications, and therapeutic perspectives. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2025;18:3605–3619. doi: 10.2147/CCID.S574980 EDN: FGIYLZ
  42. Kim JE, Lee J, Huh YJ, et al. Genomic profiling of the overlap phenotype between psoriasis and atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2024;144(1):43–52.e6. doi: 10.1016/j.jid.2023.06.194 EDN: DVMJRN
  43. Тамразова О.Б., Стадникова А.С., Глухова Е.А., и др. Рецидивирующее течение атопического дерматита: терапевтические возможности контроля за заболеванием и продление ремиссий. Медицинский совет. 2023;17(6):193–200. [Tamrazova OB, Stadnikova AS, Glukhova EA, et al. The recurrent course of atopic dermatitis: therapeutic options for management of disease and prolongation of remissions. Medical Council. 2023;(6):193–200. (In Russ.)] doi: 10.21518/ms2022-024 EDN: VXFGPA
  44. Nomura T, Honda T, Kabashima K. Multipolarity of cytokine axes in the pathogenesis of atopic dermatitis in terms of age, race, species, disease stage and biomarkers. Int Immunol. 2018;30(9):419–428. doi: 10.1093/intimm/dxy015
  45. Guo K, Zhang X. Cytokines that modulate the differentiation of Th17 cells in autoimmune uveitis. J Immunol Res. 2021;2021:6693542. doi: 10.1155/2021/6693542 EDN: LDUVAB
  46. Clausen ML, Jungersted JM, Andersen PS, et al. Human β-defensin-2 as a marker for disease severity and skin barrier properties in atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2013;169(3):587–593. doi: 10.1111/bjd.12419
  47. Zhang C, Xu S, Hu RJ, et al. Unraveling CCL20’s role by regulating Th17 cell chemotaxis in experimental autoimmune prostatitis. J Cell Mol Med. 2024;28(10):e18445. doi: 10.1111/jcmm.18445 EDN: YPKQYO
  48. Rusiñol L, Puig L. Multi-omics approach to improved diagnosis and treatment of atopic dermatitis and psoriasis. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1042. doi: 10.3390/ijms25021042 EDN: YSNPJT
  49. Noda S, Hashim P, Khattri S, et al. 224 Successful use of secukinumab in an Asian patient with severe refractory atopic dermatitis. Journal of Investigative Dermatology. 2016;136(5):S40. doi: 10.1016/j.jid.2016.02.253
  50. Bai R, Zheng Y, Dai X. Atopic dermatitis: diagnosis, molecular pathogenesis, and therapeutics. Mol Biomed. 2025;6(1):71. doi: 10.1186/s43556-025-00313-3 EDN: ZWURNC
  51. Silverberg JI. Atopic dermatitis in adults. Med Clin North Am. 2020;104(1):157–176. doi: 10.1016/j.mcna.2019.08.009 EDN: QSPCPL
  52. Yue C, Zhou H, Wang X, et al. Atopic dermatitis: pathogenesis and therapeutic intervention. MedComm (2020). 2024;5(12):e70029. doi: 10.1002/mco2.70029 EDN: UPYYPZ
  53. D’Avino P, Kim J, Li M, et al. Distinct roles of IL-4, IL-13, and IL-22 in human skin barrier dysfunction and atopic dermatitis. Allergy. 2026;81(2):480–497. doi: 10.1111/all.70060 EDN: YJIQNM

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2026 Drozhdina M.B., Sokolovskiy E.V., Suslova E.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 60448 от 30.12.2014.