Scleromyxedema as a manifestation of monoclonal gammapathy of clinical significance

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Моноклональная гаммапатия – состояние, которое характеризуется продукцией моноклонального белка парапротеина и может сопровождаться поражением кожи, причем изменения кожного покрова могут быть его первым проявлением. Патогенез моноклональной гаммапатии кожного значения детально не изучен, опубликованные данные ограничены ретроспективными сериями клинических наблюдений. Все кожные проявления при моноклональной гаммапатии условно подразделяют на 4 группы в зависимости от причины их возникновения [1, 2]. К первой группе относится поражение кожи при гемобластозе вследствие инфильтрации плазматическими клетками (различные поражения кожи при макроглобулинемии Вальденстрема, AL-амилоидозе, POEMS-синдроме и др.). Ко второй группе причисляются патологические состояния, при которых имеет место отложение в коже депозитов моноклонального белка (парапротеина), происходит активация аутоантител с цитокин-опосредованным механизмом. При этом у пациента отсутствуют признаки  онкогематологического заболевания  (множественной миеломы/лимфомы). К этой группе относится многообразие различных синдромов и заболеваний кожи, одним из которых является склеромикседема. К третьей и четвертой группе относят, соответственно, разнообразные кожные явления при других нозологиях (например, при аутоиммунных заболеваниях) и реакции кожи вследствие осложнений лечения гематологического заболевания.

Склеромикседема (генерализованный папулезный и склеродермоподобный микседематозный лихен) – редкое заболевание кожи, которое представляет собой прогрессирующий муциноз, характеризуется отложением в дерме гликозаминогликанов, пролиферацией фибробластов, фиброзом, ассоциируется с моноклональной гаммапатией и может сопровождаться поражением внутренних органов [3, 4]. Обычно склеромикседема развивается в возрасте от 30 до 80 лет [4]. Средний возраст больных, включенных в небольшое ретроспективное исследование (n = 30), на момент установления диагноза склеромикседемы составил 59 лет, а срок от начала заболевания до установления диагноза составил в среднем 9 месяцев [5].

Предполагается, что в патогенезе склеромикседемы имеет значение 2 фактора – моноклональная гаммапатия, обусловленная пролиферацией клональных плазматических клеток, и активация посредством  цитокинов пролиферации фибробластов и синтеза ими гликозаминогликанов (муцина) [6–8]. Парапротеин, вырабатываемый клональными аберрантными плазматическими клетками, также стимулирует пролиферацию фибробластов. В результате в дерме больных склеромикседемой откладывается и накапливается муцин. Хотя развитие патологического процесса при склеромикседеме связывается с субэндотелиальным и интерстициальным накоплением муцина, во внутренних органах отложения муцина могут не обнаруживаться [4, 9, 10]. В связи с этим предполагается, что в развитии поражения внутренних органов у больных склеромикседемой могут также играть важную роль прямое токсическое действие парапротеина, или  сопутствующие изменения вязкости крови [4, 9, 11]. Моноклональный белок, синтезируемый клональными аберрантными плазматическими клетками, обнаруживается почти в 90% случаев склеромикседемы, при этом корреляции между концентрацией парапротеина в сыворотке и тяжестью клинических проявлений муциноза не наблюдается [11].

Cклеромикседема рассматривается как одна из форм микседематозного лихена. Согласно классификации F. Rongioletti и A.Rebora (2001), помимо генерализованного папулезного и склеродермоподобного микседематозного лихена (склеромикседемы), выделяют его локализованные и атипичные варианты (Таблица 1) [12].

Таблица 1. Клинико-патологические варианты микседематозного лихена [12]

Table 1. Clinicopathological variants of myxedematous lichen [12]

Генерализованный папулезный и склеродермоподобный	Локализованный	Атипичный
Склеромикседема	Дискретный папулезный микседематозный лихен (может наблюдаться у ВИЧ-инфицированных)	Склеромикседема без моноклональной гаммапатии
	Акральный персистирующий папулезный муциноз (может наблюдаться у ВИЧ-инфицированных)	Локализованный микседематозный лихен с моноклональной гаммапатией или системными проявлениями, не относящимися к ВИЧ-инфекции
	Спонтанно-регрессирующий папулезный муциноз: ü  Ювенильный вариант ü  Вариант взрослых	Локализованный микседематозный лихен с признаками других субтипов болезни
		Другие неклассифицируемые случаи

 

Поражение кожи при склеромикседеме обычно располагается на голове, шее и верхней части туловища, на кистях, предплечьях, бедрах [2–4]. Руки и лицо поражаются почти всегда [9]. На голове характерным является поражение надбровных дуг и заушной области, что отличает склеромикседему от склеродермии [11]. Высыпания представляют собой плоские или полушаровидные восковидные красноватые, коричневатые или цвета нормальной кожи плотные папулы размером 2–3 мм [2, 3, 11]. Папулы изначально располагаются близко друг к другу и со временем могут сливаться [11]. Иногда отмечается линейное расположение папул [4]. Кожа в папулезных очагах поражения и рядом с ними отечна, утолщена, уплотнена, ее эластичность уменьшена [2–4, 11]. На поверхности очагов поражения кожи отмечается блеск [4].

Cклеромикседема характеризуется хроническим прогрессирующим течением [3, 11]. Постепенно высыпания становятся распространенными, захватывают области тела, поражение кожи которых имеет дифференциально диагностическое значение. Так, важным отличительным признаком склеромикседемы считается поражение средней части спины, которое отличает склеромикседему от склеродермии, а поражение кожи пальцев отличает это заболевание от склередемы и эозинофильного фасциита [11].

Со временем не только поражаются новые участки кожи, но и откладывается больше муцина в дерме, что ведет к формированию участков значительного утолщения кожи [11]. Поэтому по мере прогрессирования заболевания кожа утолщается, становится более плотной. Уплотнение и утолщение кожи лица, преимущественно в области лба и в межбровной области, приводит к формированию глубоких продолговатых борозд, придающих лицу своеобразный рельеф, который характеризуют как львиное лицо (facies leonine) [2]. Аналогичные изменения наблюдаются также на туловище и конечностях, где, образуются избыточные толстые складки кожи, которые описаны как симптом шарпея [4]. Еще один признак, который может быть выявлен у пациентов со склеромикседемой, – это так называемый симптом пончика или бублика, когда в области проксимальных межфаланговых суставов имеется центральное углубление на коже с приподнятым краем [2, 4, 11]. Иногда в подкожной клетчатке появляются безболезненные узлы [4]. Возможно разрежение бровей, волос в подмышечной и паховой области. У пациентов возможен зуд, иногда – интенсивный, но это не является обязательным признаком болезни [11].

Прогрессирование поражения кожи у пациентов со склеромикседемой может сопровождаться синдромом Рейно, склеродактилией, развитием контрактур суставов с уменьшением их подвижности, микростомией и уменьшением подвижности губ [2, 4, 11, 13, 14]. В отличие от системной склеродермии телеангиэктазий и кальциноза кожи при склеромикседеме, как правило, нет [2, 4].

Развитие спонтанной ремиссии у больных склеромикседемой считается возможным, но редким событием [6, 15].

Характерными считаются гистологические изменения кожи при склеромикседеме [3]. Типичной является триада признаков, включающая отложение муцина в верхней и средней части ретикулярной дермы, пролиферация фибробластов и фиброз. Помимо характерных для склеромикседемы гистологических изменений, в дерме могут выявляться структуры, подобные кольцевидной гранулеме, которые по данным F. Rongioletti и соавт. (2016) были обнаружены у 12,5% пациентов со склеромикседемой [16]. В таких случаях обнаруживается диффузная интерстициальная пролиферация эпителиоидных гистиоцитов с некоторым количеством мелких лимфоидных клеток и многоядерных гигантских клеток, расположенных вокруг сосудов и между коллагеновыми волокнами в сосочковой и средней части дермы [16]

Изменения кожи при склеромикседеме могут сопровождаться поражением внутренних органов [3]. По данным M. Blum и соавт. (2008), наиболее часто склеромикседема сопровождается поражением пищевода, которое было выявлено у 70% обследованных и проявлялось дисфагией или нарушением моторики [17]. У 30% пациентов со склеромикседемой было выявлено поражение центральной и периферической нервной системы, в том числе периферическая моторная и сенсорная невропатия, включая тоннельный синдром запястного канала, и дермато-нейро-синдром [5]. Дермато-нейро-синдром – редкое и потенциально смертельное осложнение болезни, характеризующееся лихорадкой, спутанностью сознания, дизартрией, судорогами и комой [18]. У 23,3% пациентов наблюдались артралгии, у 20% – поражение сердца, которое могло проявляться в виде ишемии миокарда, застойной кардиомиопатии, воспалительной кардиомиопатии, сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, выпота в перикард [4, 5, 19]. Реже встречалось поражение мышц, дыхательной системы, почек, гортани, роговицы [4, 5, 7, 14, 20–24].

При поражении внутренних органов заболевание может привести к смерти, которая чаще всего наступала по причине поражения сердца, легких или центральной нервной системы [11]. Из 21 находившихся под наблюдением F. Rongioletti и соавт. (2013) пациентов со склеромикседемой умерли 5 (23,8%) пациентов, из них двое – вследствие развития дермато-нейро-синдрома, причиной смерти еще 3 пациентов стали соответственно недостаточность миокарда вследствие отложения в нем муцина, лимфома Ходжкина и миелолейкоз [5].

Злокачественные новообразования, выявлявшиеся у больных склеромикседемой, имели различное происхождение. У отдельных больных склеромикседемой описано развитие рака губы, пищевода, желудка, поджелудочной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака мочевого пузыря, семиномы, рака яичника, тимомы [25]. Сообщалось о выявлении у больных склеромикседемой различных злокачественных новообразований лимфоидной и кроветворной тканей – лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, миеломоноцитарного лейкоза [26]. Оценивается, что менее, чем в 10% случаев склеромикседемы развивается множественная миелома [26]. При этом у подавляющего числа пациентов со склеромикседемой выявляется моноклональная гаммапатия [21].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка Ж., 57 лет, жительница Московской области, поступила в круглосуточный стационар ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России 03.09.2024 г. с жалобами на высыпания на кожи лица, туловища, ягодичной области, верхних и нижних конечностей, не сопровождающиеся субъективными ощущениями, а также на быструю утомляемость.

Считает себя больной в течение 8 месяцев с января 2024 г., когда впервые отметила появление высыпаний в виде "сливающихся пятен красного цвета" на коже плеч, предплечий и голеней. В феврале 2024 г. отметила усиление интенсивности окраски высыпаний, в связи с чем пациентка обратилась к врачу-дерматовенерологу. Диагноз установлен не был, с целью уточнения диагноза пациентка направлена к врачу-ревматологу. Врачом-ревматологом 12.02.2024 г. пациентке был установлен диагноз "Васкулит, ограниченный кожей, ANCA не ассоциированный. АНФ НЕр-2 (+)", в связи с чем пациентка начала терапию преднизолоном в дозе 20 мг в сутки. Другим врачом-ревматологом 17.02.2024 г. был установлен диагноз "Эритема многоформная неуточненная", пациентка продолжила терапию преднизолоном в дозе 20 мг в сутки с постепенным снижением суточной дозы. В марте 2024 года, в связи с сохраняющимися высыпаниями на коже лица, туловища, верхних и нижних конечностей консультирована врачом-ревматологом в НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой, поставлен диагноз "Васкулит, ограниченный кожей. Позитивность по АНФ". При ультразвуковом исследовании выявлены диффузные изменения щитовидной железы. Назначено дополнительное обследование. Начата комбинированная терапия преднизолоном перорально в дозе 25 мг в сутки с постепенным снижением дозы (отменен в июне 2024 г.), сульфасалазином 500 мг в сутки в течение недели, далее 1000 мг в сутки (отменен в июне 2024 г.), гидроксихлорохином 200 мг в сутки с марта по август 2024 г. Эффекта от проводившейся терапии не отмечалось.

В апреле 2024 года пациентка отметила появление высыпаний на коже спины, позднее на коже лица. В мае 2024 года она впервые обратилась в консультативно-диагностический центр ФГБУ "ГНЦДК" Минздрава России, проведено патолого-анатомическое исследование биопсийного материала кожи (29.05.2024 г). Обнаружено, что эпидермис утолщен с умеренным гиперкератозом. В сосочковом слое дермы – множественные фокусы дезорганизации соединительной ткани, местами сливающиеся, окруженные лимфо-гистиоцитарным инфильтратом с палисадным расположением гистиоцитов, при окраске толуидиновым синим отмечается выраженная метахромазия. Заключение: выявленные изменения соответствуют морфологической картине кольцевидной гранулемы.

В июне 2024 г. пациентка консультирована врачом-ревматологом ФГБУ НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой, оценены результаты лабораторных исследований, назначенных в марте 2024 г. По результатам определения уровня иммуноглобулинов в крови заподозрено наличие секреции патологического белка. Установлен диагноз: Васкулит, ограниченный кожей, неуточненный. Позитивность по АНФ.

03.07.2024 г. в НМИЦ гематологии в результате иммунохимического исследования белков сыворотки был выявлен М-градиент в g3-зоне, образованный клоном Gκ и составляющий 4,9 г/л, экскреции белка Бенс-Джонса с мочой не обнаружено. 14.07.2024 г. пациентка консультирована врачом-гематологом частной клиники, рекомендовано дальнейшее обследование для уточнения диагноза.

В июле 2024 года врачом-дерматовенерологом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, с учетом клинико-анамнестических данных и выявленной моноклональной гаммапатии было рекомендовано проведение повторного патолого-анатомического исследования биоптата кожи с целью исключения болезней накопления из группы муцинозов кожи с последующей консультацией врача-гематолога. 08.08.2024 г. проведено гистологическое исследование биопсийного материала кожи (рисунок 1). Обнаружено, что эпидермис незначительно утолщен с умеренным акантозом, сохранным зернистым слоем и умеренным рыхлым ортокератозом на поверхности, а также с выраженной на большем протяжении вакуольной дистрофией базальных кератиноцитов. Сосочковая дерма интактна, умеренно фиброзирована, представляет собой зону Гренца. В верхней части сетчатой дермы на всем протяжении представленного материала – разнонаправленные фиброзированные пучки коллагеновых волокон, между которыми расположено большое количество клеток фибробластического ряда. При дополнительном окрашивании толуидиновым синим, между разнонаправленными коллагеновыми волокнами определяются поля метахроматически-окрашенного материала (муцина). В глубоких отделах сетчатой дермы – фиброз. Периваскулярные инфильтраты скудные, лимфогистиоцитарного характера. Заключение: Выявленные изменения наиболее характерны для микседематозного лихена (склеромикседемы)".

Обследование для уточнения диагноза гематологического заболевания было продолжено. По данным гемограммы, биохимического анализа крови клинически значимых отклонений от нормы не зарегистрировано. При иммунофенотипировании клеток крови выявлена популяция клональных плазматических клеток с иммунофенотипом CD138+CD38+CD56-CD10-CD117-каппа+ (2,26% от всех исследованных событий). В миелограмме количество плазматических клеток было несколько повышено и составило 4%. Выполнена низкодозная компьютерная томография костей скелета, по заключению которой убедительных КТ-признаков очагово-деструктивного процесса, соответствующего наблюдаемому при множественной миеломе, на момент исследования не выявлено. В августе 2024 г. пациентка вновь консультирована врачом-гематологом частной клиники, которым установлен диагноз: моноклональная гаммапатия неопределенного генеза, протекающая с секрецией Gκ. Склеромикседема.

Из анамнеза также известно, что в 2016 г. у пациентки был диагностирован рак левой молочной железы рТ1N0M0, 1 ст.,  люминальный В подтип Her2 негативный. 09.06.2016 г. проведена секторальная резекция левой молочной железы с последующим проведением химиотерапии и дистанционной лучевой терапии, получала терапию тамоксифеном, затем - анастразолом (терапию завершила в феврале 2024г.).

При поступлении в стационар ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России 03.09.2024 г. патологический кожный процесс носил распространенный характер, локализовался на коже лица, туловища, ягодичной области, верхних и нижних конечностей. На коже лица, преимущественно на коже переносицы, щек, носа, верхней губы, подбородка определялись отечные эритематозные очаги красного цвета; крылья носа резко утолщены, хрящеобразной плотности, болезненны при пальпации; над верхней губой определялись вертикальные складки из утолщенной кожи по типу кисета, движения мимических мышц затруднены (рисунок 2).

На коже верхних и нижних конечностей, туловища, ягодичной области на фоне разлитой эритемы ярко-красного цвета определялись множественные плоские папулы до 2 мм в диаметре, цвет которых варьировал от светло-розового до ярко-красного, с восковидным блеском при боковом освещении; кожа в очагах поражения плотная, производила впечатление отечной, при надавливании пальцем характерной ямки не оставалось. На коже тыльной поверхности кистей и стоп определялась грубая складчатость, затрудняющее движение в мелких суставах кистей. Рост пушковых волос в очагах поражения сохранен.

При обследовании: общий анализ крови от 12.09.2024 и 18.09.2024 г. лейкоциты – 10,71х10³/мкл и 10,69х10³/мкл (референсные значения – 4–10 х10³/мкл) соответственно, другие показатели – в пределах референсных значений. Общий анализ мочи – клинически значимых отклонений не выявлено. Анализ крови биохимический общетерапевтический – в пределах референсных значений.

Проведено лечение: фильтрационный плазмаферез (5 процедур), преднизолон 60 мг + 0,9% раствор хлорида натрия 200 мг внутривенно капельно №1 (04.09.2024), преднизолон 50 мг в сутки перорально (с 05.09.2024 по 24.09.2024), метотрексат 10 мг подкожно №1 (05.09.2024), 15 мг подкожно №2 (13.09.2024,19.09.2024). Кроме того, проводилась терапия фолиевой кислотой 1 мг, 5 таблеток перорально однократно 1 раз в неделю, омепразолом 20 мг, по 1 капсуле 2 раза в сутки перорально, препаратами [Кальция карбонат+ Колекальциферол] по 1 таблетке 3 раза в сутки перорально и [Калия аспаргинат + магния аспаргинат] по 1 таблетке 3 раза в сутки перорально. Для наружной терапии использовались 0,05% мазь клобетазол, 2% мазь с мочевиной, крем Унны.

В результате проведенной терапии отмечена положительная динамика в виде регресса части высыпаний, уплощения большинства папулезных элементов и уменьшения интенсивности их окраски, уменьшения выраженности отека и индурации кожи; выраженность складок над верхней губой и коже тыльной поверхности кистей и стоп значительно уменьшилась. На коже лица определялись светло-розовые эритематозные очаги; крылья носа утолщены, хрящеобразной плотности, отмечается незначительная болезненность при пальпации; над верхней губой определялись незначительно выраженные вертикальные складки. На коже туловища, верхних и нижних конечностей на фоне разлитой эритемы застойно-розового цвета имелись множественные плоские папулы розового и светло-розового цвета с восковидным блеском при боковом освещении, сливающиеся между собой в крупные очаги, местами кожа при пальпации плотная, незначительно отечная, ямок при надавливании не остается. На тыльной поверхности кистей и стоп отмечалась умеренно выраженная складчатость кожи.

После выписки из стационара ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России пациентка продолжила лечение преднизолоном в дозе 50 мг в сутки перорально, метотрексатом в дозе 15 мг 1 раз в неделю подкожно, наружно – 0,05% мазь клобетазол. По данным иммунохимического исследования сыворотки и мочи от ноября 2024г  в динамике отмечено снижение моноклональной секреции парапротеина Gκ на фоне терапии до 3,0 г/л.

В декабре 2024 г. впервые обратилась к врачу-гематологу НМИЦ гематологии с целью уточнения диагноза и определения тактики обследования. С декабря 2024 г. по согласованию с врачом-дерматовенерологом начато снижение дозы преднизолона, отменен метотрексат. В январе 2025 г. при поступлении в НМИЦ гематологии обращало на себя внимание наличие генерализованной пятнисто-папулезной сыпи, складчатость и уплотнение кожи рук, симптом шарпея. Крылья носа утолщены не были, складки над верхней губой и в области лба практически не визуализировались, однако отмечено появление кушингоида (рисунок 3). На фоне терапии преднизолоном в динамике пациентка субъективно отмечала побледнение сыпи, улучшение состояния кожи рук – кожа стала мягче.

Показатели гемограммы были в пределах нормальных значений, по данным биохимического исследования крови активность ЛДГ была повышена и составляла 531 Ед/л, остальные параметры были в пределах референсных значений. Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи выявило моноклональную секрецию Gκ 2,8 г/л, соотношение свободных легких цепей не нарушено, экскреции белка Бенс-Джонса не обнаружено. В миелограмме определено 2% плазматических клеток. При иммунофенотипировании клеток костного мозга методом проточной цитометрии выявлено 0,144% плазматических клеток от всех клеток с аберрантным иммунофенотипом CD38dimCD138+CD319+CD19-CD45+/-CD56+/- CD27+/-CD117-/+CD200+CD20-/+. При гистологическом и иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптата костного мозга зрелые плазматические клетки выявлялись разрозненно и в группах по 5-7 клеток, монотипичны по каппа-цепи. Отложения амилоида не обнаружены. Выполнена магнитно-резонансная томография всего тела, признаков очаговой специфической инфильтрации костного мозга не выявлено. Таким образом, учитывая данные обследования, результатов ранее проведенной низкодозной КТ тела, критериев симптоматической множественной миеломы, тлеющей миеломы не обнаружено.

Учитывая наличие моноклональной гаммапатии, склеромикседемы, было решено выполнить повторную биопсию кожи для попытки выявления ассоциации между поражением кожи и секрецией парапротеина. При гистологическом исследовании была выявлена  скудная периваскулярная лимфоплазмоцитарная инфильтрация в сосочковом слое дермы, стенки сосудов несколько утолщены. При гистохимическом исследовании с окраской Congo-red депозиты конгофильного вещества, обладающего эффектом двойного лучепреломления в поляризованном свете, не обнаружены. Проведено иммунофлюоресцентное исследование с использованием FITC-меченных антител к IgG, kappa (L1C1), lambda (HPG054). В утолщенных стенках сосудов в разрозненно расположенных плазматических клетках определяется экспрессия IgG, легких цепей kappa;  реакция с антителами к легким цепям lambda негативна (рисунок 4).

Таким образом, в феврале 2025 г. в НМИЦ гематологии пациентке был установлен диагноз «Моноклональная гаммапатия клинического значения, с преимущественным тотальным поражением кожи, склеромикседемой, протекающая с моноклональной секрецией Gκ».

Терапевтическая тактика избрана в соответствии с принципами лечения множественной миеломы. Пациентка рассмотрена в качестве кандидата на проведение трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). В качестве индукционного лечения рекомендовано проведение специфической терапии по схеме VRD (бортезомиб, леналидомид, дексаметазон), однако с учетом длительной терапии преднизолоном и постепенной отмены препарата, первый курс модифицирован – проведен без дексаметазона. В феврале – марте 2025 выполнено 2 курса специфической терапии, на этом фоне отмечена положительная клиническая динамика: побледнение высыпаний, уменьшение плотности кожных покровов (рисунок 5).

По данным иммунохимического исследования крови отмечалось дальнейшее снижение уровня парапротеина Gκ до 1,5 г/л. Терапия по схеме VRD (бортезомиб 1,3 мг/м2 подкожно в 1, 4, 8, 11 дни курса, леналидомид 25 мг перорально в 1–14 дни курса, дексаметазон 20 мг внутривенно в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 дни курса; лечение возобновляется на 22-й день курса) продолжена, суммарно проведено 5 курсов (последний курс завершен в мае 2025г). По окончании индукционной терапии выполнено обследование, позволившее констатировать достижение очень хорошей частичной ремиссии заболевания: в крови выявлялась следовая секреция Gκ, костный мозг был санирован. Значимая положительная динамика отмечена и в состоянии кожи: яркая сыпь не визуализировалась, практически полностью регрессировала складчатость тыльной поверхности кистей. Мобилизация ГСК проведена в июне 2025 по схеме: циклофосфан 4 г/м² и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор 5 мкг/кг/сут. За три процедуры лейкафереза заготовлено 8,97 х10⁶ CD34+клеток/кг. В июле 2025 г. выполнена ауто-ТГСК после предтрансплантационного кондиционирования мелфаланом в дозе 200 мг/м². Показатели гемограммы восстановились на 13 день после трансплантации, в настоящее время пациентка выписана из стационара в удовлетворительном состоянии. На рисунке 6 представлено состояние кожных покровов при выписке больной после трансплантации. Контрольное обследование запланировано на 100 день после ауто-ТГСК. При получении результатов обследования будет определена дальнейшая тактика ведения пациентки.

ОБСУЖДЕНИЕ

Диагностика склеромикседемы основывается на соответствии клинических, лабораторных и гистологических признаков, выявляемых при обследовании пациента, диагностическим критериям. Обычно используются критерии, разработанные F. Rongioletti и A.Rebora (2001) [12]. Они включают в себя 4 признака:

1. Генерализованные папулезные и склеродермоподобные высыпания
2. Триада гистологических признаков: отложение муцина, пролиферация фибробластов и фиброз.
3. Моноклональная гаммапатия.
4. Отсутствие заболеваний щитовидной железы.

Чтобы с уверенностью диагностировать склеромикседему, у пациента должны быть выявлены все четыре диагностических критерия [11]. Когда присутствуют все признаки за исключением моноклонального белка, следует предполагать, что у пациента одна из локализованных форм микседематозного лихена и проводить дифференциальную диагностику между ними, хотя все равно не исключается диагноз атипичной склеромикседемы, которая характеризуется отсутствием моноклонального белка в количестве, достаточном для его обнаружения в сыворотке крови [6]. Известен, по крайней мере, один случай, когда моноклональный белок был обнаружен только в пораженной коже [11, 27]

Учитывая, что у больных склеромикседемой возможно развитие заболеваний щитовидной железы, A. Nofal и соавт. (2017) предложили другие диагностические критерии микседематозного лихена, среди которых выделили постоянные и ассоциированные вариабельные признаки (Таблица 2) [28]. При этом было указано, что выявление характерных клинических проявлений и гистологической картины, составляющих два постоянных признака склеромикседемы, является достаточным основанием для установления диагноза этого заболевания [28].

Таблица 2. Диагностические критерии микседематозного лихена, предложенные A. Nofal и соавт. (2017) [28]

Table 2. Diagnostic criteria for myxedematous lichen proposed by A. Nofal et al. (2017) [28]

(А) Постоянные признакиa	(В) Вариабельные ассоциированные признакиc
1. Плотные, восковидные, тесно расположенные папулы, которые могут сливаться в индурированные узлы или бляшки 2. Диффузное отложение (депозиты) муцина в дерме с фиброзом или без фиброзаb	1. Моноклональная гаммапатия 2. Заболевание щитовидной железы 3. Инфекция ВИЧ или вирусом гепатита С 4. Периферическая эозинофилия 5. Тимома или печеночноклеточный рак

Примечания: a – постоянные признаки должны присутствовать у каждого пациента, чтобы установить точный диагноз, b – описан редкий вариант, демонстрирующий эти признаки и дополнительно – изменения в интерстиции, подобные кольцевидной гранулеме, c – вариабельные ассоциированные признаки – это примеры ассоциаций, которые могут присутствовать в отдельных случаях и не должны рассматриваться как обязательные или исключающие критерии в диагностике микседематозного лихена.

У пациентки, находившейся под нашим наблюдением, в соответствии с диагностическими критериями A. Nofal и соавт. (2017) выявлены оба постоянных признака склеромикседемы, характеризующие клинические проявления болезни и ее гистологическую картину, к числу ассоциированных вариабельных признаков следует отнести моноклональную гаммапатию и диффузные изменения щитовидной железы. Диагностическим критериям F. Rongioletti и A. Rebora (2001) соответствуют выявленные у пациентки характерное для склеромикседемы поражение кожи, характерная гистологическая картина и моноклональная гаммапатия. Противоречием в диагностических критериях A. Nofal и соавт. (2017) и F. Rongioletti и A. Rebora (2001) является возможность наличия заболевания щитовидной железы. Согласно критериям F. Rongioletti и A.Rebora (2001) заболевания щитовидной железы у пациентов со склерормикседемой должно отсутствовать, а согласно A. Nofal и соавт. (2017) наличие заболевания щитовидной железы является критерием диагностики склеромикседемы, хотя и вариабельным ассоциированным. Тем самым, клинические проявления поражения кожи, результаты лабораторных исследований и патолого-анатомического исследования биопсийного материала кожи позволили установить нашей пациентке диагноз склеромикседемы.

Тем не менее, до установления диагноза склеромикседемы пациентка обращалась как к врачу-дерматовенерологу, так и к врачу-ревматологу, которыми предполагались другие диагнозы – васкулит, ограниченный кожей, многоформная эритема, что указывает на трудность диагностики склеромикседемы. Объяснимо заключение первого гистологического исследования, при котором в гистологическом препарате кожи были выявлены признаки кольцевидной гранулемы, так как известен редкий вариант склеромикседемы, протекающий с гистологической картиной кольцевидной гранулемы [16].

Особого внимания требует выявление у больных склеромикседемой моноклональной гаммапатии, так как подтверждение ассоциативной связи между кожными проявлениями болезни и секрецией парапротеина диктует необходимость проведения специфической терапии, направленной на редукцию опухолевого клона плазматических клеток. Метод иммунофлюоресцентного исследования биоптата кожи в приведенном нами клиническом примере позволил верифицировать диагноз.

Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ) диагностируется при концентрации парапротеина в сыворотке менее чем 30 г/л, наличии менее 10% клональных плазматических клеток в костном мозге, и отсутствии поражения органов-мишеней (нет признаков симптомокомплекса CRAB – гиперкальциемии, поражения почек, анемии, остеодеструкций) [2, 29–31].  Моноклональная гаммапатия всегда предшествует развитию симптоматической множественной миеломы [32]. Патологический белок может персистировать в крови многие годы, выявляется, как правило, случайно при диспансеризации, а трансформации в симптоматическую ММ может и не произойти. Оценивается, что частота развития множественной миеломы (или других лимфопролиферативных заболеваний) у пациентов с моноклональной гаммапатией неопределенного значения составляет примерно 1% в год [11]. Множественная миелома является наиболее часто встречающимся злокачественным заболеванием плазматических клеток и занимает второе место среди гематологических новообразований после неходжкинских лимфом по распространенности [33]. Анализ данных 17457 пациентов с моноклональной гаммапатией, у которых развилось злокачественное новообразование, показал, что у 89,7% из них была диагностирована множественная миелома, у 6,0% – макроглобулинемия Вальденстрема, у 4,3% – лимфоплазмоцитарная лимфома [34]. Учитывая бессимптомное течение, МГНЗ не требует проведения специфического лечения. В то же время, есть формы моноклональной гаммапатии, при которых необходимо проводить клонредуцирующую терапию. Так, выделена моноклональная гаммапатия с почечным значением, при которой нет критериев ММ, однако клон плазматических клеток продуцирует нефротоксичный моноклональный иммуноглобулин, что приводит к специфическому повреждению почек с неуклонным прогрессированием почечной дисфункции. Это состояние требует немедленного начала специфической противоопухолевой терапии [35]. Наряду с этим, существует моноклональная гаммапатия клинического значения, при которой отмечаются разнообразные поражения кожи. Ввиду того, что эти состояния редки, в настоящее время нет унифицированной классификации [2]. Некоторые авторы рассматривают моноклональную гаммпатию, ассоциированную с заболеваниями кожи, как моноклональную гаммапатию клинического значения [36] или моноклональную гаммапатию кожного значения [37]. Другие исследователи склеромикседему характеризуют как заболевание, ассоциированное с моноклональной гаммапатией неопределенного генеза [13, 38]

Парапротеинемия – один из характерных признаков склеромикседемы, который помогает отличить ее от других кожных муцинозов [11]. A. Dinneen и C. Dicken (1995) обнаружили парапротеинемию у 23 (88,4%) из 26 обследованных больных склеромикседемой [21]. Считается, что у пациентов со склеромикседемой при отсутствии парапротеинемии наблюдается атипичная форма заболевания [26].

Чаще всего при склеромикседеме выявляется моноклональная гаммапатия с секрецией парапротеина Gλ [26]. По данным A. Dinneen и C. Dicken (1995), из 23 больных склеромикседемой, у которых был выявлен аномальный белок, у 18 (78,3%) это был парапротеин Gλ, у трех (13,1%) – Gκ, у одного (4,3%) больного – Mκ, и еще у одного (4,3%) больного гаммапатия была биклональной с продукцией  Aκ и Aλ [21].

У пациентов со склеромикседемой обычно обнаруживается низкая концентрация парапротеина. Точных данных, влияет ли наличие склеромикседемы на развитие злокачественного заболевания, нет [11]. В группе из 21 пациентов со склеромикседемой за время наблюдения гематологические злокачественные новообразования крови и лимфоидной ткани были диагностированы у двух пациентов (у одного – миелоидный лейкоз и у другого – лимфома Ходжкина). Имеются также данные о развитии других гематологических злокачественных новообразований у пациентов со склеромикседемой – неходжкинской лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, миеломоноцитарного лейкоза [26, 39, 40]. В литературе представлены случаи развития множественной миеломы у больных склеромикседемой [11, 41–44].

В описанных случаях ассоциации склеромикседемы и множественной миеломы сначала обращалось внимание на поражение кожи, и лишь затем выявлялось новообразование крови [42–44]. V. Victor и R. Margareat (2019) при обследовании пациента, страдающего склеромикседемой в течение 6 месяцев, учли возможность ассоциации муциноза и моноклональной гаммапатии, и в результате выявили в крови парапротеинемию Gλ (35,2 г/л), а при исследовании биоптата костного мозга было обнаружено, что 30% клеток костного мозга составляют плазматические клетки, в результате чего был установлен диагноз множественной миеломы [43].

У пациента, которого наблюдали M. Kreidy и соавт. (2020), при обследовании имелось не только поражение кожи, но также была выявлена парапротеинемия Gλ, что позволило установить диагноз моноклональной гаммапатии неопределенного генеза [44]. Через 6 лет констатирована трансформация в симптоматическую множественную миелому [44].

В течение 9 месяцев существовали высыпания склеромикседемы у пациента до проведения обследования, показавшего повышенную концентрацию в сыворотке крови общего белка и моноклональную секрецию Gλ, а в биоптате костного мозга обнаружено, что содержание плазматических клеток составляет 30%, что позволило установить диагноз множественной миеломы [42].

Единого унифицированного подхода к терапии склеромикседемы нет, опубликованные данные представляют собой единичные клинические наблюдения или небольшие серии клинических случаев. Для лечения больных склеромикседемой могут применяться кортикостероиды системного действия как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными препаратами и методами терапии. Применение системных кортикостероидов ассоциировалось с уменьшением тяжести поражения кожи (на 72,7%) и выраженности системных проявлений склеромикседемы (на 100%), а также ассоциированной с ними парапротеинемии (на 75%) [8]. Предполагается, что терапевтический эффект кортикостероидов системного действия обусловлен их способностью уменьшать выработку парапротеинов и подавлять повышенную активность фибробластов [8]. Кортикостероиды являются неотъемлемой частью специфической противоопухолевой терапии, применяемой при парапротеинемических гемобластозах. Тем не менее, сообщения об эффективности кортикостероидов при склеромикседеме единичны, и во всех случаях использовались различные режимы терапии.

У одной пациентки со склеромикседемой эффект стал заметен через 1 месяц терапии преднизоном в дозе 60 мг в сутки – кожа стала мягче, уменьшилась площадь пораженной кожи, нормализовалась мышечная сила, улучшилось глотание, прекратились приступы удушья, уменьшилось содержание моноклонального белка в сыворотке крови [45]. Лечение преднизоном было прекращено через 11 месяцев после его начала, а еще через 7 месяцев при осмотре пациентки констатировали полный регресс высыпаний, ремиссия сохранялась через 24 месяца после прекращения терапии [45].

Описан пациент со склеромикседемой, которому было начато лечение преднизолоном в дозе 15 мг внутримышечно (0,3 мг/кг/сут), продолжавшееся в течение 1 недели, на протяжении которой начался регресс поражения кожи, увеличилась амплитуда движений в суставах [46]. Затем лечение было скорректировано и далее проводилось преднизолоном перорально в дозе 25 мг в сутки в течение 1 недели и затем в дозе 20 мг в сутки в течение следующей недели. Было отмечено уменьшение площади, занимаемой высыпаниями, однако было также отмечено снижение скорости регресса поражения кожи при снижении дозы преднизолона [46].

Другому пациенту проводили лечение дексаметазоном перорально недельными курсами по 40 мг в сутки в течение четырех дней подряд (всего 160 мг в неделю) в режиме 1 неделя терапии, после чего в течение 3 недель терапия не проводилась, тем самым за 3 месяца пациент получил 3 курса терапии [47]. Через 4 месяца лечения был отмечен полный регресс высыпаний, значительно уменьшилась концентрация парапротеина в сыворотке, и пациенту было назначено поддерживающее лечение дексаметазоном перорально в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 4 дней каждый месяц. При обследовании через 1 год терапии парапротеин в сыворотке крови этого пациента обнаружен не был [47]. В ходе терапии дексаметазоном в аналогичном режиме, проводившейся двум пациенткам, улучшение было отмечено уже через 1 месяц, а через 6 месяцев был достигнут почти полный регресс высыпаний, но исчезновения парапротеина в сыворотке крови не было достигнуто [48].

Еще одному пациенту со склеромикседемой был назначен метилпреднизолон в дозе 40 мг/сут в связи с поражением нервной системы, после чего в течение одной недели у пациента было отмечено значительное улучшение речевых, двигательных и сенсорных функции продолжали улучшаться [49]

Показан также эффект комбинированной системной терапии больных склеромикседемой кортикостероидами системного действия и метотрексатом. X. Xu и соавт. (2016), использовали для лечения пациента со склеромикседемой суспензию бетаметазона внутримышечно 1 раз в месяц в комбинации с пероральным приемом метотрексата (7,5 мг в неделю) [50]. Первые признаки улучшения были отмечены через месяц после начала лечения. Через 6 месяцев было достигнуто значительное клиническое улучшение отмечалася регресс высыпаний на значительной площади поверхности тела, уменьшились выраженность уплотнения и стянутости кожи, повысилась подвижность в суставах. Через 9 месяцев лечения регрессировали практически все очаги поражения кожи Терапия бетаметазоном внутримышечно и метотрексатом перорально была прекращена, и  была начата поддерживающая терапия преднизолоном перорально в дозе 15 мг/сут. После шести месяцев наблюдения у пациента сохранялась полная клиническая ремиссия [50].

В комбинации с кортикстероидами системного действия и циклофосфамидом был эффективен плазмаферез [51]. Пациенту со склеромикседемой, получавшему лечение циклофосфамидом перорально 100 мг (20 мг/кг) в сутки и преднизолоном 20 мг в сутки перорально было проведено три курса плазмообмена с двойным фильтрационным плазмаферезом. Во время каждого курса в течение 2 дней подряд заменяли 3,5 л плазмы, после чего проводили пульс-терапию метилпреднизолоном (500 мг/сут) в течение следующих 3 дней подряд. После второго курса плазмафереза наблюдалось значительное клиническое улучшение [51].

У пациентки, у которой высыпания на коже сопровождались моноклональной секрецией Gk (4,2 г/л), отмечена эффективность комбинированной терапии преднизолоном и метотрексатом с применением 8 процедур фильтрационного плазмафереза [52]. Преднизолон назначали перорально в начальной дозе 40 мг в сутки с дальнейшим постепенным снижением дозы, лечение метотрексатом начинали в дозе 10 мг 1 раз в неделю подкожно. Через 6 месяцев терапии отмечена положительная динамика: улучшение общего самочувствия, уменьшение интенсивности эритемы, индурации и отека на коже лица и туловища. Повторное иммунохимическое исследование сыворотки крови показало снижение парапротеинемии до 3,2 г/л [52].

Недостаточная эффективность терапии пациентов со склеромикседемой, ассоциированной с моноклональной гаммапатией, диктует необходимость коррекции проводимого лечения врачом-гематологом. Так, у пациентки со склеромикседемой, у которой была выявлена моноклональная секреция Gλ 5,5 г/л, в костном мозге отмечалось 2.4% плазматических клеток, 0,78% из которых были с аберрантным фенотипом, было проведено 6 курсов по программе VRCD (бортезомиб, леналидомид, циклофосфамид, дексаметазон). Далее проведена мобилизация ГСК после курса VD-PACE, был достигнут клинический ответ в виде уменьшения уплотнения кожи, регресса большинства папулезных высыпаний, снижения секреции парапротеина и уменьшения популяции плазматических клеток [53].

В литературе также представлены данные о лечении склеромикседемы высокими дозами иммуноглобулина, таргетными препаратами, применяемыми при лечении ММ (бортезомиб, леналидомид). Выполнение ауто-ТГСК также показало свою высокую эффективность [2].

На наш взгляд, при ассоциации поражения кожи у больных со склеромикседемой с секрецией парапротеина необходимо проведение терапии, направленной на редукцию опухолевого клона плазматических клеток. Пациентке, находившейся под нашим наблюдением, была назначена комбинированная терапия, включавшая преднизолон, метотрексат и плазмаферез, обеспечившая улучшение состояние кожи пациентки. В дальнейшем, учитывая доказанный генез поражения кожи, лечение проводилось согласно протоколу терапии множественной миеломы. Индукционная терапия по схеме VRD с последующей ауто-ТГСК в условиях высокодозного мелфалана привели к значимому положительному результату.

Заключение

Таким образом, в диагностике склеромикседемы необходимо использовать патолого-анатомическое исследование биопсийного материала кожи для выявления типичной триады признаков – отложения муцина в дерме, фиброза и пролиферации фибробластов. Однако обследование пациентов со склеромикседемой этим не должно ограничиваться. Следует учитывать возможность поражения внутренних органов, которое может привести даже к летальному исходу. В зависимости от тяжести и выраженности заболевания к ведению пациентов следует привлекать врача-гематолога, кардиолога, пульмонолога, гастроэнтеролога, хирурга и при необходимости других специалистов [4].

Ассоциация склеромикседемы с моноклональной гаммапатией требует дополнительного обследования пациентов гематологом, а в случае подтверждения связи между кожными изменениями и секрецией парапротеина – и специфического лечения. Необходимо проведение иммунохимического исследования белков крови и мочи пациентам с кожными проявлениями, не укладывающимися в клиническую картину известных дерматозов.

Рисунок 1. Гистологические изменения кожи пациентки со склеромикседемой: a – Наблюдается вакуольная дистрофия базальных клеток, зона Гренца (фиброз сосочкового слоя), в сетчатой дерме – пучки разнонаправленных коллагеновых волокон, между которыми располагается множество фибробластов. Воспалительная реакция практически отсутствует. Окраска гематоксилином-эозином, х 100; b – в дерме хорошо заметна метахромазия (фиолетовое окрашивание) на месте обширных полей отложения муцина, окраска толуидиновым синим, х 100.

Figure 1. Histopathological changes in the skin of a patient with scleromyxedema: a – Vacuolar dystrophy of basal cells is observed, the Grenz zone (papillary fibrosis), bundles of multidirectional collagen fibers in the reticulated dermis, between which there are many fibroblasts. There is practically no inflammatory reaction. Hematoxylin-eosin stain, x 100; b – metachromasia (purple staining) is clearly visible in the dermis at the site of extensive mucin deposition fields, toluidine blue stain, x 100.

Рисунок 2. Склеромикседема: эритема и уплотнение кожи лица (a, b), эритема, папулезные высыпания, отек кожи верхних конечностей (c, d), живота (e), ягодиц (f), нижних конечностей (g–j).

Figure 2. Scleromyxedema: erythema and induration of the facial skin (a, b), erythema, papular rashes, edema of the skin of the upper extremities (c, d), abdomen (e), buttocks (f), lower extremities (g–j).

Рисунок 3. Состояние кожи пациентки со склеромикседемой при поступлении в НМИЦ гематологии (январь 2025 г.): a – поражение кожи лица, b, c, d, e – поражение кожи туловища и конечностей

Figure 3. Skin condition of a patient with scleromyxedema upon admission to the National Research Medical Center of Hematology (January 2025): a – skin lesion of the face, b, c, d, e – skin lesion of the trunk and limbs

Рисунок 4. Гистологическое и иммунофлюоресцентное исследование биоптата кожи, х100; a – окраска гематоксилином и эозином, периваскулярная лимфоплазмоцитарная инфильтрация; b – реакция с FITC-меченным антителом к IgG – в разрозненно расположенных плазматических клетках определяется экспрессия IgG; c – реакция с FITC-меченным антителом к легкой цепи kappa – определяется экспрессия kappa- легких цепей; d – реакция с FITC-меченным антителом к легкой цепи lambda – экспрессии lambda-легких цепей нет.

Figure 4. Histopathological and immunofluorescence examination of a skin biopsy, x100; a – hematoxylin and eosin staining, perivascular lymphoplasmocyte infiltration; b – reaction with a FITC-labeled antibody to IgG – IgG expression is detected in disparate plasma cells; c – reaction with a FITC-labeled antibody to the kappa light chain – kappa expression is determined - light chains; d –reaction with a FITC-labeled antibody to the lambda light chain; there is no expression of lambda light chains.

Рисунок 5. Состояние кожных покровов у пациентки со склеромикседемой перед вторым курсом терапии VRD (март 2025). Побледнение высыпаний, уменьшение складчатости кожи верхних (а) и нижних (b) конечностей.

Figure 5. Skin condition in a patient with scleromyxedema before the second course of VRD therapy (March 2025). Blanching of rashes, decreased skin folding of the upper (a) and lower (b) extremities.

Рисунок 6. Состояние кожных покровов у пациентки со склеромикседемой после ауто-ТГСК (июль 2025): a, b, c, d – регресс высыпаний на коже передней и задней поверхности туловища и конечностей, e – отсутствие грубых складок на тыле кистей.

Fig. 6. The condition of the skin in a patient with scleromyxedema after auto-HSCT (July 2025): a, b, c, d – regression of rashes on the skin of the anterior and posterior surfaces of the trunk and limbs, e – absence of rough folds on the back of the hands

Дополнительная информация/ Disclaimers*

Источник финансирования / Source of funding.

Рукопись подготовлена (работа/исследования выполнены) и опубликована за счет финансирования по месту работы авторов

The manuscript has been prepared through funding at the place of work of the authors.

Согласие пациента / Patient consent.

Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Вестник дерматологии и венерологии».

The patient voluntarily signed an informed consent to the publication of personal medical information in an impersonal form in the journal “Vestnik Dermatologii i Venerologii”.

Конфликт интересов / Conflict of interest.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Участие авторов:

Все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи.

Концепция и дизайн исследования — В.В. Чикин; сбор и обработка материала — В.В. Чикин, М.В. Соловьева, А.М. Ковригина, М.А. Нефедова; написание текста — В.В. Чикин, М.В. Соловьева; редактирование — А.М. Ковригина.

Authors’ participation:

All authors: approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.

Concept and design of the study — Vadim V. Chikin; collection and processing of material — Vadim V. Chikin, Maiia V. Soloveva, Alla M. Kovrigina, Mariya A. Nefedova; text writing — Vadim V. Chikin, Maiia V. Soloveva; editing — Alla M. Kovrigina.

About the authors

Vadim V. Chikin

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: chikin@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9688-2727
SPIN-code: 3385-4723
Scopus Author ID: 57189351389
ResearcherId: AAB-7563-2020

MD, Dr. Sci. (Med.), Senior Researcher of Department of Dermatology

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street, Moscow, Russia, 107076

Maiia V. Soloveva

National Research Center for Hematology, Moscow, Russia

Email: solomaiia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4142-171X
SPIN-code: 4469-5909
Scopus Author ID: 58116808900

PhD, head of department hematologist of the day hospital for hematology and chemotherapy of plasma cell tumors

Russian Federation, 4, Novy Zykovsky Proezd, Moscow,Russian Federation

Alla M. Kovrigina

National Research Center for Hematology; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia

Email: kovrigina-alla@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1082-8659
SPIN-code: 3702-8208
Scopus Author ID: 60341522000

PhD, Head of the Pathology Department

Russian Federation, 4, Novy Zykovsky Proezd, Moscow, Russia, 125167; 8 bldg 2, Trubetskaya St., Moscow, Russia, 119991

Maria A. Nefedova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: nefedova.maria.arb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1141-9352
SPIN-code: 1307-1189
Scopus Author ID: 59961471000

Junior Researcher, Department of Dermatology 

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street, Moscow, Russia, 107076

References

Supplementary files