Clinical predictors of biologic therapy effectiveness in Patients with moderate-to-severe Psoriasis

Full Text

Глобальная заболеваемость псориазом за последние десятилетия демонстрирует устойчивую тенденцию к росту. Частота новых случаев увеличилась с 92 на 100 000 человек в 1990 году и до 99 на 100 000 человек в 2017 году [1]. В Российской Федерации заболеваемость псориазом в настоящее время составляет 64,1 на 100 тыс. населения [2]. Заболевание может проявиться в любом возрасте, но чаще встречается у молодых людей трудоспособного возраста и значительно ухудшает качество жизни пациентов [3]. В патологическом процессе при хроническом бляшечном псориазе, над долю которого приходится более 80% случаев заболевания, иммунный ответ играет более значимую роль по сравнению с адаптивным [4, 5]. Понимание иммунопатогенеза псориаза привело к появлению генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), высокая терапевтическая эффективность которых была доказана в многочисленных клинических исследованиях [6]. Несмотря на подтвержденную эффективность и безопасность этих препаратов, не у всех пациентов достигаются хорошие результаты. Описана гетерогенность ответа на терапию ГИБП, как в краткосрочной, так и долгосрочной перспективе: у части пациентов нет ожидаемого ответа в фазе индукции (16-24 недели лечения) или наблюдается потеря ответа в дальнейшем (от 24 недель до нескольких лет) [7]. При этом неэффективность терапии может составлять 30-50% [7].

В предшествующих исследованиях изучены исходные характеристики пациентов, способных предсказать вероятность достижения высокой эффективности терапии [6]. Несмотря на накопленные данные о значении клинических показателей для прогнозирования эффективности терапии ингибиторами интерлейкинов, полученные результаты противоречивы. В связи с этим цель данного исследования – определить значимость ряда клинических признаков в качестве предикторов эффективности, или неэффективности терапии тяжелого и средне-тяжелого псориаза ГИБП.

Материал и методы

Дизайн исследования

Проведено проспективное  сравнительное нерандомизированние  исследование  в условиях реальной клинической  практики

Критерии соответствия

В исследование были включены пациенты с обыкновенным псориазом (L40.0 по МКБ-10) среднетяжелой и тяжелой степени тяжести с продолжительностью заболевания к моменту исследования не менее 6 месяцев. Для оценки степени тяжести псориаза использовали стандартизированные клинические индексы: PASI (Psoriasis Area and Severity Index — индекс распространенности и тяжести псориаза), BSA (Body Surface Area — площадь поверхности тела, пораженная псориазом). Тяжелая степень тяжести псориаза соответствовала значениям РАSI ≥20; среднетяжелая степень тяжести — 10 ≤PASI < 20. Клиническая эффективность оценивали по достижению уровня РАSI 50/75/90/100: хороший ответ — РАSI ≥75; плохой — РАSI ≤ 50

Описание медицинского вмешательства

Всего терапию ингибиторами интерлейкинов получали  156 пациентов среднетяжелым и тяжелом псориазом: блокаторы ФНО – 83 пациента (инфликсимаб 27, адалимумаб 28, этанерцепт 28), ингибитором IL12/23 –устекинумабом 27 пациетов, терапию блокаторами IL17  -  46  (26 - секукинумаб, 20 - нетакимаб).  Оценка эффективности таргетной терапии проводилась с использованием стандартизированных клинических индексов PASI, путем сопоставления результатов первичного исследования с данными, полученными на 16-й  и 26-й неделях после начала лечения. К 26 неделе  терапии выбыл один  пациент из группы «секукинкмаб»  и  двое из группы «нетакимаб»  по причине неэффективности терапии.

Условия проведения

Клиническое обследование больных среднетяжелым и тяжелым псориазом, а также получение образцов биологического материала выполнены сотрудниками отделения дерматологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол N 6 от 29 июня 2018 г.), согласно которому оно соответствует стандартам добросовестной клинической практики и доказательной медицины. Все включенные в исследование пациенты дали доброволь-ное информированное согласие на участие в его проведении

Статистический анализ

Анализ и визуализация полученных данных проведены с использованием R Studio и языка программирования R (версия 4.4.3 (2025-02-28)). Данные представлены в виде среднего ± стандартного отклонения или медианы и квартилей (Me [Q1-Q3]).  Сравнение данных проведено с помощью критерия Уилкоксона для непрерывных данных и критерия хи-квадрат для бинарных данных. Трансформация непрерывных данных проводилась методами scaling, centering, Yeo-Johnson с помощью пакета caret.  Для выявления факторов, ассоциированных с эффективностью терапии, применялись три аналитических подхода: многомерная логистическая регрессия, алгоритм случайного леса (Random Forest) и регуляризованная логистическая регрессия (LASSO). Исходная выборка была случайным образом разделена на обучающую (75%) и тестовую (25%) подвыборки. В логистической регрессии в исходную модель включались все потенциальные предикторы с последующим пошаговым отбором переменных на основе информационного критерия Акаике (AIC). Модель Random Forest обучалась с использованием 5-кратной перекрёстной проверки с применением метода SMOTE для коррекции дисбаланса классов; оптимальные гиперпараметры подбирались по максимальному значению площади под ROC-кривой. Для дополнительного отбора устойчивых предикторов использовалась LASSO-регрессия с выбором параметра регуляризации по правилу одной стандартной ошибки (lambda.1se). Оценка прогностической способности всех моделей проводилась на тестовой выборке с использованием ROC-анализа (AUC), а также показателей точности, чувствительности, специфичности и сбалансированной точности; оптимальный порог классификации определялся по индексу Юдена.

 

Результаты

К  16-й неделе терапии ингибитором TNF-α (инфликсимаб), ингибитором субъединицы р40 IL12 и IL23 (устекинумаб) и ингибитором IL17A (секукинумаб) была достигнута хорощая эффективность (96,3%, 89% и 86% соответственно, табл. 1). Применение ингибиторов TNF-α этанерцепта и адалимумаба, а также ингибитора IL17A - нетакимаба к 16-й неделе терапии продемонстрировало меньшую эффективность (43%, 54% и 75% соответственно). К 26-й неделе все ГИБП (за исключением адалимума и этанерцепта) показали сопоставимые результаты клинической эффективности (89-96%).

Таблица   1.   Эффективность терапии ГИБП пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом к 16-й и 26-й неделе

Длительность	16 неделя терапии		26 неделя терапии
Эффективность	Недостаточная  эффективность PASI ≤50 (n =  43)	Хорошая эффективность PASI ≥75 (n=  113)	Недостаточная  эффективность PASI ≤50  (n =  24)	Хорошая эффективность PASI ≥75  (n=  129)
Инфликсимаб, n (%)	1/27 (3,7)	26/27 (96,3)	1/27 (3.7)	26/27 (96,3)
Адалимумаб, n (%)	13 / 28  (46)	15 / 28 (54)	7 / 26 (27)	20 / 26 (73)
Этанерцепт, n (%)	16 / 28 (57)	12 / 28 (43)	7 / 28 (25)	21 / 28 (75)
Секукинумаб, n (%)	5/26 (19)	21/26 ( 80)	4/25 (16)	21/25 (84)
Нетакимаб, n (%)	5 / 20 (25)	15 / 20 (75)	1 / 18 (6)	17 / 18 (94)
Устекинумаб, n (%)	3/27 (11)	24/27 (89)	3/27 (11)	24/27 (89)

 

Исходные значения BSA между группами статистически значимо не различались (p=0,065), исходные значения PASI были выше в группе с хорошей эффективностью лечения на 23,5% (p=0,014) (табл. 2). К 16-й неделе в обеих группах отмечалось статистически значимое снижение показателей BSA и PASI, однако в группе с хорошим эффектом лечения оно было значительно более выраженным: BSA снизился до 0 в группе с хорошим ответом против 15 в группе с недостаточным ответом на терапию (p<0,001), PASI — до 0,3 против 8,7 (p<0,001).

Возраст пациентов в группе с хорошим эффектом лечения был ниже на 10,6%, однако различия не достигали статистической значимости (p=0,069), индекс массы тела (ИМТ) был ниже на 9,5% и различия были значимыми (p<0,001). По длительности заболевания, полу, наличию псориатического артрита, поражению волосистой части головы, складок и ногтей статистически значимых различий между группами выявлено не было (p>0,05).

 Среди сопутствующих состояний артериальная гипертензия чаще встречалась в группе с недостаточной эффективностью лечения (44% против 24%; p=0,022). Наследственная отягощенность, курение, употребление алкоголя и предшествующая терапия ГИБП между группами не различались (p>0,05). Уровень общего холестерина между группами не различался (p=0,6), уровень ЛПВП был выше в группе с хорошим эффектом лечения на 14,7% (p=0,017). Индекс атерогенности имел тенденцию к снижению в группе с хорошим ответом (на 14,0%), однако различия не достигали статистической значимости (p=0,055). Дополнительно установлено, что  распределение  по  степени артериальной гипертензии не различалось между группами (p=0,4).

Таблица 2.  Клинико-анамнестические показатели на 16 неделю терапии в зависимости от эффективности терапии

Показатель		Недостаточная  эффективность PASI ≤50 (n =  43)	Хорошая эффективность PASI ≥75 (n=  113)
BSA исходный		23 (17 - 29)	27 (17 - 43) *
PASI исходный		17 (13 - 23)	21 (15 - 29) *
BSA 16 неделя		15 (8 - 20)	0 (0 - 5) *
PASI 16 неделя		8.7 (5.5 - 11.5)	0.3 (0.0 - 1.8) *
Возраст		47 (37 - 58)	42 (33 - 52)
Длительность заболевания		18 (13 - 27)	17 (12 - 27)
ИМТ		29.5 (27.7 - 33.0)	26.7 (23.2 - 29.6) *
Женский пол		13 / 43 (30%)	31 / 113 (27%)
Мужской пол		30 / 43 (70%)	82 / 113 (73%)
Наличие артрита	Нет	28 / 43 (65%)	72 / 113 (64%)
	Да	15 / 43 (35%)	41 / 113 (36%)
Поражение волосистой части головы	Нет	3 / 43 (7.0%)	10 / 113 (8.8%)
	Да	40 / 43 (93%)	103 / 113 (91%)
Поражение складок	Нет	33 / 43 (77%)	95 / 113 (84%)
	Да	10 / 43 (23%)	18 / 113 (16%)
Поражение ногтей	Нет	18 / 43 (42%)	48 / 113 (42%)
	Да	25 / 43 (58%)	65 / 113 (58%)
Гипертензия	Нет	24 / 43 (56%)	86 / 113 (76%) *
	Да	19 / 43 (44%)	27 / 113 (24%) *
Наследственная предрасположенность	Нет	30 / 43 (70%)	88 / 113 (78%)
	Да	13 / 43 (30%)	25 / 113 (22%)
Курение	Нет	38 / 43 (88%)	98 / 113 (87%)
	Да	5 / 43 (12%)	15 / 113 (13%)
Употребление алкоголя	Нет	42 / 43 (98%)	111 / 113 (98%)
	Да	1 / 43 (2.3%)	2 / 113 (1.8%)
Предыдущая терапия биопрепаратами	Нет	30 / 43 (70%)	87 / 113 (77%)
	Да	13 / 43 (30%)	26 / 113 (23%)
Общий  \холестерин (ммоль/л)		4.85 (4.41 - 5.38)	4.82 (4.15 - 5.51)
ЛПВП (ммоль/л)		1.29 (1.14 - 1.63)	1.48 (1.26 - 1.90) *
Индекс атерогенности		2.42 (1.71 - 3.23)	2.08 (1.43 - 2.99)
Категория АД, n (%)	Нормальное	0 / 43 (0)	4 / 113 (3,5)
	Высокое нормальное	0 / 43 (0)	3 / 113 (2.7)
	Степень АГ 1	31 / 43 (72)	80 / 113 (71)
	Степень АГ 2	12 / 43 (28)	26 / 113 (23)
* – статистически значимые различия, значение р<0.05

 

       Для выявления факторов, ассоциированных с эффективностью лечения, была построена многомерная модель логистической регрессии с последующим пошаговым отбором переменных на основе информационного критерия Акаике (AIC). В исходную модель включались все клинико-демографические и лабораторные показатели, после чего была получена более компактная модель, включающая четыре предиктора: артериальную гипертензию, отягощенную наследственность, ИМТ и уровень ЛПВП (рис. 1).

 

Рис. 1.  Предикторы эффективности лечения на 16 неделе терапии по результатам логистической регрессии

Статистически значимыми факторами оказались артериальная гипертензия (p=0,035) и ИМТ (p=0,030). Наличие артериальной гипертензии ассоциировалось со снижением вероятности достижения хорошего ответа на лечение (OR=0,47; 95% ДИ 0,18–1,18), высокий ИМТ также снижал вероятность благоприятного исхода (OR=0,61; 95% ДИ 0,37–0,96). Отягощенная наследственность (p=0,151) и уровень ЛПВП (p=0,110) не достигали статистической значимости, однако наличие наследственности снижало шансы положительного ответа на терапию (OR=0,42; 95% ДИ 0,15–1,16), высокий уровень ЛПВП повышал вероятность благоприятного исхода (OR=1,28; 95% ДИ 0,81–2,09) (см. рис. 1).

Дискриминационная способность модели оценивалась с использованием ROC-анализа: площадь под ROC-кривой составила 0,721, что соответствует удовлетворительной прогностической способности модели (рис. 2). При оптимальном пороге вероятности, определённом по индексу Юдена (0,46), точность классификации составила 0,68, чувствительность — 0,68, специфичность — 0,70, а сбалансированная точность — 0,69. Таким образом, наличие артериальной гипертензии и повышенного ИМТ  являются прогностически неблагоприятными признаками, ассоциированными с недостижением целевых показателей эффективности РАSI ≥75 у пациентов с псориазом, получающих терапию ГИБП; тогда как уровень ЛПВП и отягощенная наследственность имели вспомогательное прогностическое значение.

 

 

Рис. 2.  Площадь под ROC-кривой в модели логистической регрессии

 

В дополнение к логистической регрессии для оценки относительной значимости клинико-демографических и лабораторных факторов был применён алгоритм машинного обучения Random Forest. Обучение модели проводилось с использованием 5-кратной перекрёстной проверки с применением метода SMOTE для коррекции дисбаланса классов. Оптимальные гиперпараметры подбирались на основе максимизации площади под ROC-кривой; в итоговой модели были выбраны параметры mtry = 13 и splitrule = gini. Несмотря на подбор оптимальных параметров, модель продемонстрировала умеренную прогностическую способность – при тестировании на независимой выборке площадь под ROC-кривой составила 0,71, что соответствует удовлетворительному качеству классификации. При стандартном пороге 0,5 точность модели составила 0,71, чувствительность – 0,79, специфичность – 0,50 и сбалансированная точность –  0,64. При использовании оптимального порога, определённого по индексу Юдена, наблюдалось повышение специфичности до 1,00 при снижении чувствительности до 0,43 (точность –0,58, сбалансированная точность – 0,71).

Анализ важности переменных (рис. 3) показал, что наибольший вклад в прогнозирование эффективности лечения вносит ИМТ (100%), далее следуют артериальная гипертензия (57,3%) и уровень ЛПВП (53,2%). Умеренный вклад вносили отягощённая наследственность (29,5%), длительность заболевания (29,3%), возраст (29,1%) и уровень общего холестерина (24,7%). Остальные клинические параметры имели существенно меньшую прогностическую значимость (менее 10), включая предшествующую терапию биопрепаратами (9,2%), поражение ногтей (7,7)%, складок (6,8%) и пол (6,5%).

          Таком образом, применение алгоритма Random Forest подтверждает результаты логистической регрессии: важную роль значений ИМТ, наличия артериальной гипертензии и уровней ЛПВП в прогнозировании эффективности терапии ГИБП.

 

 

Рис. 3.  Предикторы эффективности лечения в модели Random Forest на 16 неделе терапии

Для подтверждения устойчивости выявленных предикторов был дополнительно применён метод регуляризованной логистической регрессии LASSO. Модель обучалась с использованием 5-кратной перекрёстной проверки, при этом оптимальное значение параметра регуляризации выбиралось по правилу «1 стандартной ошибки» (lambda.1se), что позволило получить наиболее простую и интерпретируемую модель. В результате отбора переменных в итоговую модель вошёл только один предиктор – ИМТ, увеличение которого было статистически значимо связано со снижением вероятности достижения хорошего ответа на лечение (OR = 0,90; 95% ДИ 0,82–0,98; p=0,013). Дискриминационная способность модели была сопоставима с другими подходами: площадь под ROC-кривой составила 0,71. При оптимальном пороге вероятность точность классификации достигала 0,74, чувствительность – 0,75, специфичность – 0,70, а сбалансированная точность – 0,73. Таким образом, применение LASSO подтвердило ключевую роль ИМТ как наиболее устойчивого и значимого предиктора эффективности терапии, что согласуется с результатами логистической регрессии и модели Random Forest.

Обсуждение.

Значение клинических предикторов эффективности терапии ГИБП у пациентов с псориазом изучено в крупных международных регистрах (BIOBADADERM, BioCAPTURE, DERMBIO, PSOLAR, BADBIR, PsoBest/SDNTT, PSORSA, BIOREP и др.), и суммировано в  метаанализах [8-12]. Показана роль демографических характеристик, ИМТ, поведенческих факторов (курение), предшествующей терапии и сопутствующих заболеваний в формировании ответа на терапию ГИБП. Показано, что определенные демографические характеристики, сопутствующие заболевания или поражение определенных участков могут быть связаны со снижением эффективности лечения некоторыми препаратами [13-15].

В международном проспективном наблюдательном исследовании реальной практики «Псориаз и его влияние на здоровье» (Psoriasis Study of Health Outcomes, PSoHO) были применены методы машинного обучения. Показано, что отсутствие псориатической ониходистрофии является наиболее стабильным показателем, который может использоваться для прогнозирования высокой эффективности ГИБП достижения показателя PASI 100 на 12-й неделе с сохранением показателя на 6-м и 12-м месяцах. Значимыми факторами были отсутствие артериальной гипертензии и меньшая площадь поражения. Анализ TSDT выявил также еще 7 параметров: ИМТ, семейный анамнез, псориатический артрит, артериальная гипертензия, псориатическая ониходистрофия, наружная терапия и системная терапия. По данным логистической регрессии, только 3 из 26 переменных достигли статистической значимости в отношении показателей PASI100: отсутствие псориаза ногтей и меньшая площадь поверхности тела, повышали вероятность ответа на лечение ГИБП.  [16]

В проведенном исследовании модель логистической регрессии позволила выделить четыре предиктора: ИМТ, артериальную гипертензию, отягощенную наследственность и уровень ЛПВП, что не противоречит имеющимся литературным данным. Обращает на себя внимание, что, несмотря на отсутствие статистической значимости (p=0,110), более высокий уровень ЛПВП повышал вероятность благоприятного исхода (OR=1,28; 95% ДИ 0,81–2,09) терапии псориаза ГИБП. Интересно, что помимо проведенного исследования ЛПВП рассматривались в качестве предиктора эффективности терапии биологическими препаратами только в одном исследовании Saraceno R и соавт.,  в котором показано, что  высокий уровень ЛПВП и короткая продолжительность течения псориаза [ОШ 1,11 (95 % ДИ 1,05–1,18) и ОШ 0,94 (95 % ДИ 0,89–0,99)] являются факторами, предсказывающими наиболее выраженный клиническую эффективность инфликсимаба. Авторы указывают на возможную роль ЛПВП в качестве лабораторного прогностического фактора эффективности терапии блокаторами ФНО-α [17]. По-видимому, более высокий уровень ЛПВП в крови может влиять на эффективность терапии ГИБП, как через регуляцию клеточного гомеостаза холестерина, что имеет решающее значение для функционирования мембран и выживания клеток  [18], так и через противовоспалительные и антиоксидантные функции [19].

Важно отметить, что в нашем исследовании модель Random Forest подтвердила ключевую роль ИМТ в прогнозе эффективности терапии ГИБП к 26-й неделе. Более того, все три примененные модели машинного обучения подтвердили ключевую роль ИМТ как наиболее устойчивого и значимого предиктора эффективности терапии псориаза ГИБП, при этом индекс атерогенности, ожирение, артериальная гипертензия являются значимыми факторами, которые могут быть так же учтены в прогнозировании эффективности терапии псориаза ГИБП.

Таким, образом, выявление надежных клинических маркеров ответа на лечение у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени  остается сложной  задачей. При этом важно подчеркнуть, что даже лучшие из существующих прогностических моделей (например, на основе BIOBADADERM) обладают лишь умеренной точностью и не заменяют решение по назначении терапии, принимаемое врачом. На практике наиболее целесообразно рассматривать перечисленные факторы как инструменты для стратификации риска и рекомендаций для модификации образа жизни пациента.

Заключение

Монотерапия ГИБП у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом продемонстрировала высокую клиническую эффективность уже к 16-й неделе лечения, при этом к 26-й неделе большинство препаратов, за исключением адалимумаба и этанерцепта, показали сопоставимые результаты. Наиболее устойчивым и воспроизводимым клиническим предиктором достижения хорошего ответа на терапию (PASI ≥75) оказался ИМТ. Дополнительным неблагоприятным фактором, ассоциированным со снижением вероятности выраженного клинического ответа, была артериальная гипертензия. Более высокий уровень ЛПВП и отсутствие отягощённой наследственности имели вспомогательное прогностическое значение. Согласованность результатов логистической регрессии, Random Forest и LASSO подтверждает целесообразность учета метаболических и сердечно-сосудистых факторов при назначении ГИБП у пациентов с псориазом. Полученные данные позволяют рассматривать ИМТ, наличие артериальной гипертензии и показатели липидного обмена как доступные клинические ориентиры для стратификации вероятности ответа на лечение, однако умеренная прогностическая способность моделей указывает на необходимость дальнейшей валидации результатов на более крупных выборках.

About the authors

Arfenya Karamova

State Research Center of Dermatovenerology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489

PhD, Head, Department of Dermatology.

Russian Federation

Anastasiia А Vorontsova

1State Research Center of Dermatovenerеology and Cosmetology, Moscow

Email: vorontsova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3129-0050
SPIN-code: 8334-2890

МНС отдел дерматологии

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

Aleksandr A. Nikonorov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: nikonorov_all@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7214-8176
SPIN-code: 3859-7081
Scopus Author ID: 6701729328

senior research associate, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Korolenko str., 3, bldg 6, 107076, Moscow

Evgenia R. Nikonorova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology; All-Russian Research Institute of Medicinal and Aromatic Plants

Email: gatiatulinaer@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6360-2194
SPIN-code: 5392-5170

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street,107076 Moscow; Moscow

Alexey A. Kubanov

State Research Center of Dermatovenerology and Cosmetology

Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow, Russia

Supplementary files