Clinical and Epidemiological Characteristics of Patients with Pemphigus in the Russian Federation (Based on Patient Registry Data)

Full Text

Обоснование

Пузырчатка – эпидемиологически гетерогенная группа тяжелых потенциально летальных аутоиммунных пузырных заболеваний, для которых характерно поражение кожи и слизистых оболочек. Эпидемиологические исследования пузырчатки затруднительны в связи с низкой распространенностью заболевания, которая обуславливает небольшие объемы выборок. Между тем, изучение клинической эпидемиологии пузырчатки в Российской Федерации имеет большую актуальность для понимания демографических и клинических характеристик пациентов, выявления потребностей пациентов в медицинской помощи и оценки ее качества [1, 2].

Цель исследования: описать клинико-эпидемиологические характеристики пациентов с пузырчаткой в Российской Федерации.

Методы

Материал исследования – база данных регистра пациентов с пузырчаткой. Регистр пациентов с пузырчаткой ведется с 2020 года, имеет наблюдательный многоцентровой дизайн. В ведении регистра принимают участие профильные медицинские организации – кожно-венерологические диспансеры, ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России и Нижегородский филиал ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России и кафедры дерматовенерологии образовательных организаций высшего медицинского образования  в 30 субъектах Российской Федерации.

В регистр включают пациентов с установленным врачом-дерматовенерологом диагнозом пузырчатка при наличии информированного добровольного согласия пациента (его законного представителя). Внесение данных в регистр осуществляется в обезличенной форме.

Минимальный размер выборки, определенный методом К.А. Отдельновой [3], составил 225 наблюдений. На основании определенного минимального объема выборки размер исследуемой выборки (332 пациента) считали достаточным для обеспечения ее репрезентативности.

При обработке данных использовали методы описательной статистики. Рассчитаны и проанализированы демографические и анамнестические характеристики пациентов, клинические характеристики заболевания – в целом для анализируемой выборки и для каждой формы пузырчатки. Изучена частота использования различных диагностических методов исследования при установлении диагноза пузырчатка. Изучен профиль сопутствующих заболеваний с установленным диагнозом у пациентов с пузырчаткой.

Для непрерывных количественных переменных рассчитывали среднее, стандартное отклонение (СО), медиану, моду и разброс. При описании категориальных переменных рассчитывали валидные проценты для каждого возможного значения этой переменной (без учета пациентов, для которых данные отсутствовали). Частоту встречаемости (распространенность) сопутствующих заболеваний с установленным диагнозом у пациентов с пузырчаткой рассчитывали по отношению к общему числу пациентов, включенных в выборку.

Обработку данных осуществляли в программе Microsoft Office Excel 2007.

Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом при ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол заседания №02 от 28.02.2023).

Результаты

Общее число пациентов с пузырчаткой составило 332, в том числе 123 (37,0%) пациента мужского пола и 209 (63,0%) пациентов женского пола. Средний возраст (±СО) пациентов составил 56,4±15,3 лет, медиана возраста – 58 лет, мода – 65 лет, разброс значений возраста пациентов – от 19 до 87 лет. Средняя продолжительность заболевания на момент включения в регистр составила 4,0±5,8 лет, медиана продолжительности заболевания – 2 года, мода – 1 год, разброс значений – от 0 до 43 лет.

Большинству пациентов (274 пациентов, 82,6%) установлен диагноз обыкновенной пузырчатки (L10.0). Эритематозная пузырчатка (L10.4) диагностирована у 34 (10,2%) пациентов, листовидная (L10.2) – у 8 (2,4%) пациентов, вегетирующая (L10.1) – у 6 (1,8%) пациентов. У 6 (1,8%) пациентов диагностированы другие виды пузырчатки (L10.8), в том числе, паранеопластическая – у 4 (1,2%) пациентов, герпетиформная – у 1 (0,3%) пациента, IgA/IgG-пузырчатка – также у 1 (0,3%) пациента. Кроме того, 4 (1,2%) пациентам установлен диагноз пузырчатки неуточненной (L10.9) (рисунок 1).

Среди пациентов с обыкновенной, вегетирующей, эритематозной, неуточненной пузырчаткой, а также c другими видами пузырчатки преобладали пациенты женского пола, тогда как среди пациентов с листовидной пузырчаткой преобладали мужчины, соотношение мужчины : женщины составило 6:1 (рисунок 2).

Наличие пузырчатки у родственников отмечено только для 1 (0,3%) пациента с обыкновенной пузырчаткой. Большинство пациентов (300 пациента, 99,7%) не сообщили о пузырчатке в семейном анамнезе.

Средний возраст (±СО) пациентов на момент дебюта пузырчатки составил 52,1±15,3 лет, медиана возраста дебюта пузырчатки – 53 года, мода – 55 лет, разброс значений – от 15 до 87 лет.

В разрезе пятилетних возрастных диапазонов пузырчатка дебютировала наиболее часто в возрасте 60-64 лет и 35-39 лет (рисунок 3). Среди женщин дебют пузырчатки наиболее вероятен в возрасте 60-64 лет (31 пациентка, 15,0%), более чем у половины (57,8%) пациенток начало пузырчатки пришлось на возраст 50-74 лет. У мужчин же дебют заболевания наиболее вероятен в возрасте 35-39 лет (17 пациентов, 13,8%), у 55,2% пациентов мужского пола пузырчатка дебютировала в возрасте 30-54 лет (рисунок 4).

Диагноз пузырчатка был установлен в течение года после начала заболевания 68,2% пациентам. Почти каждому третьему пациенту (105 пациентов, 31,8%) диагноз пузырчатки установлен через год и более после начала заболевания, средняя (±СО) продолжительность периода от дебюта пузырчатки до установления диагноза этим 105 пациентам составила 1,9±2,3 лет, медиана продолжительности периода – 1 год, мода – 1 год, разброс значений – от 1 до 20 лет (рисунок 5).

Через год и более после начала заболевания диагноз установлен 29,0% пациентов с вульгарной пузырчаткой (в среднем через 1,6±1,5 лет, медиана – 1 год, мода – 1 год, разброс от 1 до 10 лет), 50,0% пациентов с вегетирующей пузырчаткой (в среднем через 2±1 год, медиана – 2 года), 37,5% пациентов с листовидной пузырчаткой (троим пациентам диагноз установлен через один год после начала заболевания), 38,2% пациентов с эритематозной пузырчаткой (в среднем через 1,9±1,2 лет, медиана – 1 года, мода – 1 год, разброс от 1 до 4 лет), 60,0% пациентов с другими видами пузырчатки (диагноз установлен через 1 год пациенту с IgA/IgG-пузырчаткой, через 5 лет – пациенту с паранеопластической пузырчаткой; еще одному пациенту с паранеопластической пузырчаткой через 2 года после начала заболевания был установлен диагноз пузырчатка обыкновенная, а диагноз пузырчатка паранеопластическая был установлен через 10 лет после начала заболевания) и 50,0% пациентов с неуточненной пузырчаткой (обоим пациентам диагноз установлен через один год после начала заболевания) (рисунок 6).

Диагноз «пузырчатка» подтвержден результатами лабораторных и/или иных диагностических исследований (без учета цитологического исследования на акантолитические клетки в мазках-отпечатках) у 88,8% пациентов.

Результатами патолого-анатомического исследования биоптата пораженной кожи или слизистой оболочки диагноз подтвержден 84,2% пациентам, в том числе, с применением иммунофлюоресцентных методов (РИФ) – 41,3% пациентам. Метод иммуноферментного анализа (ИФА) использован при диагностике заболевания у 15,8% пациентов. Без подтверждения каким-либо из перечисленных диагностических исследований диагноз установлен 11,2% пациентов с пузырчаткой (рисунки 7, 8).

Поражение слизистой оболочки полости рта, представленное пузырями и эрозиями, имелось у 69,5% пациентов. Кроме того, пигментированные пятна на слизистой оболочке полости рта описаны у 1 пациента с эритематозной пузырчаткой, очаги эритемы – у 1 пациента с обыкновенной пузырчаткой. Слизистая оболочка полости рта не поражена у 30,5% пациентов.

Поражение слизистой оболочки полости рта имелось у большинства пациентов с обыкновенной (78,7%) и вегетирующей (83,3%) пузырчаткой. Среди пациентов с листовидной пузырчаткой поражение слизистой оболочки полости рта отмечено у 2 (33,3%) пациентов. Также сообщено о вовлечении в патологический процесс слизистой оболочки полости рта у 2 (7,1%) пациентов с эритематозной, 1 (25,0%) пациента с неуточненной пузырчаткой и 1 (16,7%) пациента с другими видами пузырчатки (паранеопластической) (рисунок 9).

Высыпания на слизистых оболочках наружных половых органов выявлены у 14,0% пациентов женского пола, отсутствовали – у 86,0% пациенток. Среди пациенток с вульгарной пузырчаткой вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек наружных половых органов наблюдали у 14,9%, с вегетирующей пузырчаткой – у 50,0%, с эритематозной пузырчаткой – у 5,0% пациенток.

Вовлечение в патологический процесс наружных половых органов отмечено у 15,2% мужчин с пузырчаткой: у 15,7% пациентов с вульгарной пузырчаткой и у 14,3% пациентов с эритематозной пузырчаткой.

Поражение конъюнктивы глаза отмечено только у 11 (4,1%) пациентов, в том числе, эрозии конъюнктивы – у 6 (2,3%) пациентов, конъюнктивит – у 7 (2,6%) пациентов. У всех 11 пациентов с поражением органа зрения была диагностирована обыкновенная пузырчатка. Таким образом, частота встречаемости поражения органа зрения у пациентов с обыкновенной пузырчаткой составила 5,0%, в том числе, эрозий конъюнктивы – 2,7%, конъюнктивита – 3,2%.

Жалобы на боль по причине высыпаний предъявляют 76,3% пациентов, при этом интенсивность боли оценивают как слабую 18,1%, как умеренную – 36,7%, как интенсивную – 21,5% пациентов. У 23,7% пациентов жалобы на боль по причине высыпаний отсутствуют (рисунок 10).

Наиболее часто жалобы на боль по причине высыпаний предъявляли пациенты с вегетирующей (100%), обыкновенной (80,1%) и листовидной (71,4%) пузырчаткой, реже – пациенты с другими видами пузырчатки (60,0%) и с эритематозной пузырчаткой (47,8%) (рисунок 11).

Жалобы на зуд предъявляют чуть более половины пациентов (60,6%). Оценивают зуд как слабый 27,0% пациентов, как умеренный – 23,7% пациентов, как интенсивный – 9,9% пациентов. Зуд отсутствует у 39,4% пациентов (рисунок 10).

Наиболее часто жалобы на зуд предъявляют пациенты с листовидной (75,0%) и с другими видами пузырчатки (100,0%), реже – пациенты с обыкновенной (60,2%), эритематозной (60,0%) и вегетирующей пузырчаткой (50,0%) и (рисунок 12).

Более чем у половины пациентов (63,5%) были отмечены инфекционные осложнения патологического процесса на коже и/или слизистых оболочках. При этом только наружное/местное лечение по этому поводу потребовалось 43,2% пациентов с инфекционными осложнениями, а более чем половине пациентов (56,8%) было назначено системное лечение, в том числе, 87 пациентам (51,5%) – антибактериальные препараты системного действия, 22 (13,0%) пациентам – противогрибковые препараты системного действия, 5 (3,0%) пациентам – противовирусные препараты системного действия. Не выявляли инфекционных осложнений у 36,5% пациентов.

Наиболее часто инфекционным осложнениям патологического процесса были подвержены пациенты с вегетирующей (83,3%), листовидной (71,4%), обыкновенной (65,9%) и другими видами пузырчатки (60,0%), реже – пациенты с эритематозной пузырчаткой (48,1%) (рисунок 13).

По результатам анализа иных установленных пациентам диагнозов описан профиль сопутствующих заболеваний у пациентов с пузырчаткой.

Заболевания системы кровообращения диагностированы у 144 (43,4%) пациентов. Артериальная гипертензия или гипертоническая болезнь диагностированы у 113 (34,0%) пациентов, из них у 12 (3,6%) пациентов в клиническом диагнозе указан ятрогенный генез заболевания. Ишемическая болезнь сердца (любая форма) диагностирована у 35 (10,5%) пациентов, хроническая сердечная недостаточность – у 21 (6,3%) пациентов, нарушения сердечного ритма – у 13 (3,9%) пациентов.

Нарушения углеводного обмена выявлены у 50 (15,1%) пациентов. Диагноз сахарного диабета установлен 34 (10,2%) пациентам (из них у 8 пациентов – ятрогенного генеза), нарушение толерантности к глюкозе – у 13 (3,9%) пациентов (у 7 пациентов – ятрогенного генеза); у 1 пациента диагностировано нарушение углеводного обмена стероидного характера, еще у 1 пациента – гипергликемия неуточненная.

Патология щитовидной железы диагностирована у 33 (9,9%) пациентов, в том числе, различные формы зоба – у 17 (5,1%) пациентов, гипотиреоз – у 12 (3,6%) пациентов, тиреоидит – у 7 (2,1%) пациентов, в том числе, аутоиммунный – у 6 (1,8%) пациентов.

 Болезнь (синдром) Иценко-Кушинга диагностирована у 9 (2,7%) пациентов, в том числе, у 6 пациентов – с указанием ее ятрогенного генеза. У 6 (1,8%) пациентов установлен диагноз экзогенного гиперкортицизма, у 3 (0,9%) пациентов – диагноз медикаментозной надпочечниковой недостаточности. Болезнь Жильбера выявлена у 3 (0,9%) пациентов.

Болезни органов пищеварения диагностированы у 129 (38,9%) пациентов. Наиболее часто встречающимися заболеваниями этого класса среди пациентов с пузырчаткой являются хронический гастрит (64 пациента 19,3%), хронический панкреатит (28 пациентов, 8,4%), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (10 пациентов, 3,0%), жировая дегенерация печени (19 пациентов, 5,7%), хронический гастродуоденит (10 пациентов, 3,0%), гастроэзофагальнорефлюксная болезнь (7 пациентов, 2,1%). Какая-либо патология желчного пузыря и желчевыводящих путей диагностирована у 34 (10,2%) пациентов.

Болезни почек и мочевыводящих путей имеются у 40 (12,0%) пациентов с пузырчаткой, в том числе, хронический пиелонефрит – у 13 (3,9%) пациентов, хроническая болезнь почек – у 9 (2,7%) пациентов, мочекаменная болезнь – также у 9 (2,7%) пациентов.

Болезни органов дыхания диагностированы у 22 (6,6%) пациентов, в том числе, бронхиальная астма – у 7 (2,1%) пациентов, хронический бронхит – у 5 (1,5%) пациентов, пневмосклероз – у 3 (0,9%) пациентов.

Злокачественные новообразования когда-либо диагностированы у 20 (6,0%) пациентов, в том числе у 19 (5,8%) пациентов с непаранеопластической пузырчаткой: у 14 (5,1%) пациентов с обыкновенной пузырчаткой, 1 (12,6%) пациента с листовидной пузырчаткой и 3 (8,8%) пациентов с эритематозной пузырчаткой. Кроме того, для 3 из 4 пациентов с паранеопластической пузырчаткой сведения о диагностированном злокачественном новообразовании не указаны.

Обсуждение

По результатам проведенного анализа можно отметить как сходство, так и некоторые различия базовых демографических и клинико-эпидемиологических характеристик пациентов с пузырчаткой в Российской Федерации с характеристиками пациентов других стран, описанными в научной литературе.

Пациенты женского пола преобладают как в целом в изученной нами выборке (63,0%), так и при всех формах пузырчатки, за исключением листовидной. Тогда как по результатам проведенного Rosi-Schumacher M. et al., 2023, обзора литературы показано, что соотношение пациентов женского и мужского пола при вульгарной пузырчатке варьирует в диапазоне от 0,46 до 4,4 [4], в большинстве эпидемиологических исследований отмечается преобладание женщин среди больных пузырчаткой [5-10].

Средний возраст пациентов на момент начала пузырчатки составляет 55,4±15,3 лет и находится в диапазоне среднего возраста дебюта пузырчатки – 45-65 лет – согласно данным литературы [11]. Однако по результатам проведенного нами анализа выявлено, что среди женщин наиболее вероятным периодом дебюта пузырчатки является возраст 60-64 лет, а среди мужчин – возраст 35-39 лет.

В научной литературе отсутствуют согласованные данные в отношении различий возраста начала пузырчатки среди мужчин и женщин. Так, в исследовании Tsankov N. et al., 2000 (Болгария, n=74) средний возраст дебюта пузырчатки был одинаковым среди мужчин (56,03±4,25, диапазон 26-80 лет) и женщин (54,31±3,94, диапазон 27-81 лет) [7].

По результатам более крупного исследования Kridin K. et al., 2017, в которое были включены 237 пациентов с вульгарной и листовидной пузырчаткой, на момент установления диагноза мужчины были статистически значимо моложе женщин (52,1±17,9 лет по сравнению с 58,3±18,4 лет соответственно) [1].

У большинства (82,6%) пациентов диагностирована обыкновенная (вульгарная) пузырчатка (L10.0). Преобладание этой формы заболевания (на его долю приходится 60-90% всех заболеваний) характерно для стран, в которых пузырчатка не является эндемичным заболеванием [5, 9]. Близкие по значениям показатели получены в рамках исследований, проведенных в Болгарии (диагноз вульгарной пузырчатки установлен 77,03% пациентов с пузырчаткой) [7], Македонии (77,4% пациентов) [12] и в средиземноморском регионе Турции (83,1%) [6]. Несколько ниже доля вульгарной пузырчатки во Франции (62%) [13], выше – в Иране (91,9%) [14] и в Саудовской Аравии (94,7%) [15].

Второй по частоте формой пузырчатки, диагностируемой в Российской Федерации, является эритематозная (L10.4): диагноз установлен каждому десятому пациенту (10,4%). Эритематозная пузырчатка также является вторым по частоте встречаемости видом пузырчатки в таких странах как Саудовская Аравия (диагностирована у 5,3% пациентов) [15] и Македония (диагностирована у 15,8% пациентов при отсутствии случаев листовидной пузырчатки) [12].

Однако в большинстве стран, согласно литературным данным, второе место по частоте встречаемости занимает листовидная пузырчатка. В Иране она диагностирована у 7% пациентов, тогда как эритематозная пузырчатка не была диагностирована ни у одного из пациентов [14]. В средиземноморском регионе Турции листовидная пузырчатка также была второй наиболее часто диагностированной формой пузырчатки (8,8% пациентов), а эритематозная – третьей (4,0% пациентов) [10]. Во Франции на долю листовидной пузырчатки приходится 27%, эта форма пузырчатки также является второй наиболее распространенной в стране [13].

В Болгарии среди 74 пациентов с пузырчаткой на втором месте по частоте встречаемости была поверхностная пузырчатка (17,57% пациентов), эритематозная – на третьем (2,70% пациентов) [7].

В южной Финляндии среди 66 пациентов вульгарная пузырчатка была диагностирована у 41%, листовидная – у 30%, эритематозная – у 15% [16].

В то же время, ввиду того, что эритематозная пузырчатка некоторыми авторами рассматривается как малая форма листовидной пузырчатки, вероятно, что в ряде исследований эритематозная пузырчатка отдельно не учтена, что ограничивает сравнимость результатов исследований структуры заболевания [11, 17, 18].

Рассматривая структуру заболевания по формам, необходимо отметить, что на долю паранеопластической пузырчатки, согласно обзорным данным, относят около 5% заболеваний [5]. По результатам эпидемиологических исследований разброс частоты паранеопластической пузырчатки составляет от 0,7% в средиземноморском регионе Турции и 2,3% в Македонии до 5% во Франции [10, 12, 13].

Согласно полученным нами данным на долю паранеопластической пузырчатки в структуре установленных диагнозов приходится только 1,2% (4 пациента), показатель существенно меньше 5% и близок к нижней границе диапазона значений аналогичных показателей, рассчитанных в доступных эпидемиологических исследованиях.

К тому же, результаты исследований с целенаправленным обследованием пациентов с пузырчаткой в целях выявления онкологических заболеваний демонстрируют еще более высокие показатели паранеопластического процесса. Так, по результатам онкологического поиска у 59 пациентов с истинной пузырчаткой, проведенного Теплюк Н.П. (2006), истинная пузырчатка, расцененная как паранеопластический процесс при злокачественных опухолях висцеральных органов, встречалась у 7% пациентов. Кроме того, у 3% пациентов пузырчатка была расценена как постнеопластический процесс (симптомы пузырчатки появились в послеоперационном периоде) [19].

Рассматривая проблематику диагностики паранеопластической пузырчатки Лепехова А.А. и соавт. (2019) предложили каждый случай пузырчатки, подтвержденный только гистологически и иммунофлюоресцентным методом, рассматривать с точки зрения возможности паранеопластической природы процесса и осуществлять дообследование пациентов с использованием высокоспецифичных методов диагностических исследований, а также с учетом типичных клинических проявлений на коже и слизистых оболочках, соответствующих диагностическим критериям паранеопластической пузырчатки [20].

Тогда как для пациентов с пузырчаткой очень важна ранняя точная диагностика и своевременное начало лечения [21], по результатам проведенного анализа установлено, что каждому третьему пациенту (31,3%) диагноз пузырчатка был установлен через год и более после появления первых высыпаний на коже или слизистых оболочках, в среднем – через 1,9 лет. Чаще с задержкой диагностируют более редкие формы пузырчатки – вегетирующую (50,0% пациентов), эритематозную (38,2% пациентов) и другие виды пузырчатки (60,0% пациентов). Между тем, было показано, что позднее начало лечения ухудшает исход пузырчатки. По данным M. Seidenbaum и соавт. (1988) за период наблюдения от 4 до 24 лет смертность среди пациентов с пузырчаткой, которым лечение было начато через полгода от начала болезни и позже более, чем в 3 раза превышала смертность пациентов, которым лечение было начато в первые полгода от манифестации заболевания [22].

Вероятно, что одной из причин позднего установления диагноза пузырчатка является недостаточный уровень охвата пациентов высокочувствительными и высокоспецифичными диагностическими исследованиями (88,8%), констатированный по результатам проведенного нами анализа. Широко используемый цитологический метод исследования для диагностики пузырчатки характеризуется низкой специфичностью – 43,4% [23], что обусловлено возможностью выявления акантолитических клеток при других заболеваниях кожи – герпетической инфекции, доброкачественной семейной пузырчатке Хейли-Хейли, болезни Дарье, буллезном импетиго [24], а также противоречивыми данными о выявляемости акантолитических клеток при пузырчатке. С одной стороны, имеются указания, что акантолитические клетки цитологическим методом могут быть выявлены у 100% пациентов с пузырчаткой; с другой стороны, А.И. Булгакова и соавт. (2018), обнаружили акантолитические клетки только у 47% пациентов с пузырчаткой [25, 26].

Критерий оценки качества как первичной медико-санитарной помощи, так и специализированной медицинской помощи при пузырчатке, «Выполнено прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного материала кожи или слизистой оболочки из очага поражения и (или) прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного материала кожи с применением иммунофлюоресцентных методов», утвержденный приказом Минздрава России от 14.04.2025 №203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи» [27], не выполнен у 15,8% пациентов с пузырчаткой. При этом патолого-анатомическое исследование биопсийного материала кожи из очага поражения с окраской гематоксилином и эозином характеризуется в диагностике пузырчатки достаточно высокой чувствительностью, составляющей 80%, и высокой специфичностью, достигающей 97% [28]. Отмечено, что в диагностике пузырчатки высокой чувствительностью и положительной прогностической ценностью, достигающими 94,4% и 90% соответственно, характеризуется патолого-анатомическое исследование биопсийного материала с применением иммунофлюоресцентных методов [29]. Однако оно было проведено только 41,3% пациентов.

Только 15,8% пациентов диагноз пузырчатка установлен с использованием результатов иммуноферментного анализа. При этом его чувствительность при определении антител к десмоглеину 3 типа составляет 85–100%, а специфичность – 96–100% [30]. Хотя этот метод исследования не включен в действующие клинические рекомендации по пузырчатке [18], иммуноферментному анализу, как минимально инвазивному методу серодиагностики с высокими показателями чувствительности и специфичности, отводится ведущее место в идентификации аутоиммунных буллезных дерматозов в целом и некоторых форм пузырчатки в частности [31].

Наиболее часто у пациентов с пузырчаткой в патологический процесс вовлечена слизистая оболочка полости рта (69,5% пациентов), реже – слизистая оболочка наружных половых органов у женщин (14,0%) и конъюнктива (4,1%).

Поражение слизистой оболочки полости рта наблюдают у 83,3% пациентов с вегетирующей пузырчаткой и у 78,8% пациентов с обыкновенной пузырчаткой. В то же время, тогда как поражение слизистых оболочек не характерно для листовидной и эритематозной пузырчатки [5, 32], о поражении слизистой оболочки полости рта сообщено для 2 пациентов с листовидной пузырчаткой и 2 пациентов с эритематозной пузырчаткой. Напротив, поражение слизистой оболочки полости рта, характерное для паранеопластической пузырчатки, у 3 из 4 пациентов, включенных в регистр, отсутствует.

По результатам проведенного анализа вовлечение слизистой оболочки наружных половых органов наблюдалось у 14,0% женщин, чаще при вегетирующей пузырчатке (50,0% пациенток), чем при обыкновенной (14,9% пациенток). Вовлечение в патологический процесс наружных половых органов наблюдали у 15,2% пациентов мужского пола.

Рядом авторов вовлечение в патологический процесс наружных половых органов у женщин и мужчин считается редким [33, 34]. Однако Kavala M. et al., 2015, были получены противоположные результаты: при исследовании частоты поражения половой системы у женщин с вульгарной пузырчаткой было выявлено, что наиболее часто у женщин в патологический процесс вовлекается слизистая оболочка больших и малых половых губ (у 29,4% и 26,5% пациенток соответственно). Кроме того, у 17,6% пациенток патологический процесс распространяется на шейку матки, у 11,8% пациентов – на слизистую оболочку влагалища. По результатам исследования авторами был сделан вывод о необходимости полного гинекологического обследования женщин с вульгарной пузырчаткой [35].

Уровень выявленного вовлечения в патологический процесс конъюнктивы у пациентов с пузырчаткой тоже ниже такового по данным литературы. Поражение конъюнктивы (эрозии конъюнктивы и/или конъюнктивит) выявлено только у пациентов с обыкновенной пузырчаткой, его распространенность составила 5,0%, тогда как в доступных литературных источниках частота патологии органа зрения при вульгарной пузырчатке существенно выше и составляет около 14,3%-16,5% пациентов [36-38], разброс – от 7% до 26%, а у пациентов с паранеопластической пузырчаткой поражение органа зрения затрагивает 41-70% пациентов [39].

По результатам анализа оценок субъективных симптомов пузырчатки – боли и зуда – выявлено, что доля пациентов, испытывающих боль вследствие высыпаний, составляет 76,3%, при этом более половины пациентов (58,2%) испытывает умеренную или интенсивную боль. Жалобы на зуд предъявляют 60,6% пациентов, а оценивает его как умеренный или интенсивный треть (33,6%) пациентов.

Недостаточное внимание в научной литературе к проблеме боли у пациентов с пузырчаткой и необходимость исследований эффективности ее купирования обозначено рядом авторов [41, 41]. Тогда как интенсивность боли согласно оценке пациентов по визуальной аналоговой шкале может составлять 10 из 10 [42, 43], в российских клинических рекомендациях по пузырчатке отсутствуют рекомендации по лекарственному лечению боли, однако есть указание о том, что обезболивание не применяется [18].

Большое значение для клинической практики имеет описание профиля сопутствующих заболеваний у пациентов с пузырчаткой, поскольку повышает осведомленность врачей клинических специальностей о течении заболевания и позволяет им осуществлять скрининг коморбидных состояний и диагностировать их раньше [11].

Согласно полученным нами данным артериальная гипертензия диагностирована у 34,0% пациентов с пузырчаткой, ишемическая болезнь сердца – у 10,5%, сахарный диабет – у 10,2%.

Эти результаты согласуются с результатами других исследований распространенности сопутствующих заболеваний у пациентов с пузырчаткой. Так, в исследовании Jelti L. et al., 2019, артериальная гипертензия была диагностирована у 27,7%, 22,4% и 66,7% пациентов с вульгарной, листовидной и паранеопластической пузырчаткой, сахарный диабет – у 12,9%, 6,0% и 41,7% пациентов соответственно [13].

В исследовании Welc N. et al., 2024 распространенность этих заболеваний несколько выше: артериальная гипертензия диагностирована у 41% пациентов с вульгарной пузырчаткой и 50% пациентов с листовидной пузырчаткой, сахарный диабет – у 20% и 11% пациентов, ишемическая болезнь сердца – у 14% и 17% пациентов соответственно [44].

Помимо нарушений углеводного обмена (15,1%) среди пациентов с пузырчаткой распространена патология щитовидной железы. Частота встречаемости заболеваний щитовидной железы с установленным диагнозом, согласно полученным нами данным, составила 9,9%.

Связь между пузырчаткой и патологией щитовидной железы была изучена в нескольких исследованиях. По результатам крупного популяционного исследования Kridin K. et al., 2022, установлено, что пациенты с вульгарной пузырчаткой по сравнению с подобранными по возрасту и полу пациентами контрольной группы имеют более высокие шансы развития тиреоидита (отношение шансов (95% доверительный интервал): 2,73 (1,45-5,15)), а пациенты с листовидной пузырчаткой – более высокие шансы развития гипертиреоидизма (отношение шансов (95% доверительный интервал): 2,42 (1,13-5,21)) [45].

По результатам другого крупного популяционного исследования была выявлена статистически значимая связь между пузырчаткой и тиреоидитом Хашимото только для мужчин: отношение шансов (95% доверительный интервал) составило 1,36 (1,04-1,79). В то же время не было выявлено статистически значимой связи между пузырчаткой и болезнью Грейвса, раком щитовидной железы для пациентов мужского и женского пола, а также с тиреоидитом Хашимото для пациентов женского пола [46].

Также по результатам проведенного нами исследования можно отметить высокую распространенность среди пациентов с пузырчаткой болезней пищеварительной системы – хронического гастрита (19,3%), хронического панкреатита (8,4%), патологии желчного пузыря и желчевыводящих путей (10,2%).

Очевидно, что спектр диагностированной сопутствующей патологии болезней системы кровообращения, эндокринной системы и обмена веществ, а также пищеварительной системы во многом соответствует распространенным побочным эффектам глюкокортикостероидов [47]. Возможность развития у пациентов с пузырчаткой нежелательных явлений и ятрогенной патологии (артериальной гипертензии и иных сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, недостаточности надпочечников, патологии желудочно-кишечного тракта) вследствие длительной иммуносупрессивной гормональной терапии, возможность ухудшения течения сопутствующих заболеваний в условиях, не позволяющих полностью отказаться от этой терапии, требуют контроля безопасности проводимого лечения. В связи с этим пациентам с пузырчаткой могут потребоваться консультации врача-терапевта или врача-педиатра, врача-эндокринолога, врача-офтальмолога, врача-стоматолога, врача-оториноларинголога, врача-гастроэнтеролога, а женщинам – врача-акушера-гинеколога. Поражение слизистых оболочек полости рта, носа, глотки, гортани, органа зрения, половых органов у пациентов с пузырчаткой также может быть показанием для назначения консультаций смежных специалистов. Кроме того, в целях контроля безопасности кортикостероидной терапии необходимо регулярное проведение общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи.

Показано, что пациенты с пузырчаткой имеют высокий уровень развития инфекционных осложнений (63,5%). В случае развития вторичного инфицирования бактериальной или грибковой флорой может потребоваться микроскопическое исследование соскоба с кожи и/или слизистых оболочек на грибы (дрожжевые, плесневые, дерматомицеты), микроскопическое исследование отделяемого из ротоглотки, а также микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого высыпных элементов кожи на чувствительность к антибактериальным и противогрибковым препаратам.

По результатам проведенного исследования злокачественные новообразования когда-либо диагностированы у 5,8% пациентов с непаранеопластическими формами пузырчатки. Важно подчеркнуть, что в научной литературе имеются указания на более высокую распространенность и заболеваемость злокачественными новообразованиями пациентов с непаранеопластической пузырчаткой по сравнению с общей популяцией.

Согласно результатам исследования Welc N. et al., 2024 (Польша), какое-либо новообразование на протяжении жизни было диагностировано у 14% пациентов с вульгарной пузырчаткой и 17% пациентов с листовидной пузырчаткой [44].

В мета-анализе данных 16 исследований с 6 679 участниками с непаранеопластической пузырчаткой, проведенном Luo Y. et al., 2024, установлено, что распространенность злокачественных новообразований в целом составила 8%, в том числе среди пациентов с вульгарной пузырчаткой – 7%, с листовидной – 10%, с другими видами пузырчатки – 12% [48].

В исследовании Warshavsky K. et al., 2023, у 11,6% из 164 пациентов с вульгарной пузырчаткой было диагностировано злокачественное новообразование, причем у 4,3% пациентов – до установления диагноза вульгарной пузырчатки, а у 7,3% пациентов – после установления диагноза. Авторы установили более высокие показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями пациентов с вульгарной пузырчаткой по сравнению с общей популяцией и сделали вывод о необходимости тщательного обследования и наблюдения пациентов для выявления злокачественных новообразований [49].

Обобщая полученные результаты о выявленных в рамках нашего исследования низких показателях диагностики паранеопластической пузырчатки (1,2%), а также о низком уровне диагностированных злокачественных новообразований у пациентов с непаранеопластическими формами пузырчатки, можно предположить недостаточный уровень онкологической настороженности врачей-дерматовенерологов при ведении пациентов с пузырчаткой. С учетом приведенных выше данных литературы о более высокой частоте паранеопластической пузырчатки и о более высокой распространенности злокачественных новообразований у пациентов с непаранеопластической пузырчаткой, особой важности раннего выявления злокачественных новообразований, возможности использования паранеопластических кожных процессов в качестве ранних признаков опухолевого процесса [50], а также принимая во внимание результативность целенаправленного онкологического поиска у пациентов с пузырчаткой [19], можно констатировать необходимость более активного выявления онкологических заболеваний у пациентов с пузырчаткой в Российской Федерации как в целях их своевременной диагностики и лечения, так и в целях подтверждения или исключения паранеопластического варианта самой пузырчатки.

Ограничения исследования

Данное исследование имеет ограничения, характерные для многоцентровых наблюдательных регистровых исследований, в том числе, возможность систематических ошибок, влияние искажающих факторов и неоднородное качество данных [50].

Заключение

– наиболее распространенной формой пузырчатки в Российской Федерации, как и в большинстве стран, является обыкновенная пузырчатка (диагностирована у 82,6% пациентов), второй наиболее часто диагностируемой формой пузырчатки, в отличие от многих стран, является эритематозная пузырчатка (диагностирована у 10,2% пациентов);

– для мужчин характерен более ранний возраст начала пузырчатки: у 55,2% пациентов мужского пола пузырчатка дебютировала в возрасте 30-54 лет, тогда как у 57,8% пациентов женского пола – в возрасте 50-74 лет. Наиболее вероятным пятилетним диапазоном возраста начала пузырчатки  у мужчин является возраст 35-39 лет (дебют у 13,8% пациентов), у женщин – возраст 60-64 лет (дебют у 15,0% пациентов);

– в Российской Федерации имеется проблема несвоевременного установления диагноза пузырчатки: у 31,8% пациентов диагноз установлен через год и более после начала заболевания. При этом неполным является охват пациентов патолого-анатомическим исследованием биопсийного материала кожи или слизистой оболочки из очага поражения и (или) патолого-анатомическим исследованием биопсийного материала кожи с применением иммунофлюоресцентных методов (84,2%), низким является охват иммуноферментным анализом (15,8%).

– субъективные оценки пациентов с пузырчаткой свидетельствуют о бóльшей распространенности боли по причине высыпаний (испытывают 76,3% пациентов), нежели зуда (испытывают 60,6% пациентов), а также о большей интенсивности боли (21,5% пациентов оценивают боль как интенсивную, 36,7% пациентов – как умеренную), нежели зуда (оценивают зуд как интенсивный 9,9% пациентов, как умеренный – 23,7% пациентов).

– среди пациентов с пузырчаткой распространены инфекционные осложнения процесса на коже и слизистых оболочках: они развивались у 63,5% пациентов, при этом более половине пациентов с инфекционными осложнениями (56,8%) требовалось лечение антибактериальными и/или противогрибковыми и/или противовирусными препаратами системного действия. В связи с этим имеется потребность в назначении микроскопических и микробиологических исследований соскобов и отделяемого из очагов поражения.

– пациенты с пузырчаткой имеют высокую распространенность болезней системы кровообращения (диагностированы у 43,4% пациентов, в том числе,  артериальная гипертензия – у 34,0%, ишемическая болезнь сердца – у 10,5%), эндокринной системы, расстройств питания и нарушений обмена веществ (нарушения углеводного обмена диагностированы у 15,1% пациентов, патология щитовидной железы – у 9,9%), органов пищеварения (диагностированы у 38,9% пациентов, в том числе, хронический гастрит – у 19,3%, хронический панкреатит – у 8,4%, болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей – у 10,2%).

– учитывая возможность развития у пациентов с пузырчаткой нежелательных явлений и ятрогенных заболеваний на фоне иммуносупрессивной гормональной терапии, требуется регулярный клинико-лабораторный контроль безопасности проводимой терапии с назначением общего анализа крови, биохимического анализа крови, общего анализа мочи, при необходимости – консультаций врача-терапевта или врача-педиатра, врача-эндокринолога, врача-офтальмолога, врача-стоматолога, врача-акушера-гинеколога, врача-гастроэнтеролога, врача-оториноларинголога.

– необходимо повышение онкологической настороженности врачей-дерматовенерологов при ведении пациентов с пузырчаткой. В целях диагностики паранеопластической пузырчатки, раннего выявления онкологических заболеваний у пациентов как с паранеопластической, так и с непаранеопластической пузырчаткой целесообразно рассматривать пациентов с пузырчаткой как группу с повышенным онкологическим риском.

About the authors

Elena Vitalievna Bogdanova

FSBI "SSCDC" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: onama@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0662-2682
SPIN-code: 6372-2237

head of the group of epidemiology of STI and skin disorders

Russian Federation, Moscow, Korolenko str., 3 bld. 6

Vadim Victorovich Chikin

FSBI "SSCDC" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chikin@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9688-2727
SPIN-code: 3385-4723

Senior Researcher, Dermatology Department

Moscow, Korolenko str., 3 bld. 6

References

Supplementary files