Vestnik dermatologii i venerologiiVestnik dermatologii i venerologiiВестник дерматологии и венерологии0042-46092313-6294Rossijskoe Obschestvo Dermatovenerologov i Kosmetologov121210.25208/vdv1212DRUG TREATMENT IN DERMATOVENEROLOGYФАРМАКОТЕРАПИЯ В ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИReview ArticlePerspective trends of topical therapy of patients with psoriasisПерспективные направления топической терапии больных псориазомhttps://orcid.org/0000-0002-4915-91574570-3470ZhukovAlexander S.ЖуковАлександр Сергеевич
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Med.)

к.м.н.

doctor-vma@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0387-548135784481400A-7186-20164417-9117KhairutdinovVladislav R.ХайрутдиновВладислав Ринатович
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), assistant professor

д.м.н., доцент

haric@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9458-08722287-5062SamtsovAlexey V.СамцовАлексей Викторович
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

д.м.н., профессор

avsamtsov@mail.ruS.M. Kirov Military Medical AcademyВоенно-медицинская академия им. С.М. Кирова2804202197261680502202125022021Copyright ©; 2021, Zhukov A.S., Khairutdinov V.R., Samtsov A.V.Copyright ©; 2021, Жуков А.С., Хайрутдинов В.Р., Самцов А.В.2021Zhukov A.S., Khairutdinov V.R., Samtsov A.V.Жуков А.С., Хайрутдинов В.Р., Самцов А.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://vestnikdv.ru/jour/article/view/1212

Topical medications are used to treat not only limited, but also common forms of the disease. Currently prescribed external anti-inflammatory drugs have a low selectivity of action, which does not allow achieving a long-term and pronounced clinical effect without the development of undesirable phenomena.

This review presents new options for the use of methotrexate in modern topical forms (AuNPs-3MPS), which make it possible to reduce the incidence of adverse events with a high efficiency of therapy. Shown is an innovative drug that blocks resident memory cells (PAP-1), which will influence the course and relapses of the disease, and possibly even lead to the cure of the patient from psoriasis. A new direction has been described — inhibition of serine proteases (ER143, AAN-16) and thus inhibition of IL-36-mediated inflammation, which will allow controlling the inflammatory process in psoriasis in the early stages of its development. In addition, a number of drugs are shown whose action is based on blocking intracellular signaling pathways, which leads to inhibition of the development of the inflammatory response and resolution of psoriatic eruptions: inhibitors of Janus kinases (tofacitinib), transcription factor Stat3 (rS3-PA), secondary messenger of signals (SIS3), phosphodiesterase 7 (ASB16165) and 4 (AN-2728/crisaborol), ROR transcription factor (PF-06763809), phospholipase A2 (AVX001), hydrolases (DZ2002).

The results of preclinical and initial stages of clinical trials with an assessment of the safety and tolerability of the studied substances are presented. Based on the review, the advantages and disadvantages of the proposed drugs are characterized. Topical therapy with a selective effect on the key links in the development of psoriasis will increase the effectiveness of treatment and reduce the frequency of unwanted effects.

Топические препараты применяются для лечения не только ограниченных, но и распространенных форм заболевания. Назначаемые в настоящее время наружные противовоспалительные лекарственные средства обладают низкой избирательностью действия, что не позволяет добиться сохранения длительного и выраженного клинического эффекта без развития нежелательных явлений.

В данном обзоре представлены новые варианты применения метотрексата в современных топических формах (AuNPs-3MPS), позволяющих снизить частоту развития нежелательных явлений при высокой эффективности терапии. Показан инновационный препарат, блокирующий резидентные клетки памяти (PAP-1), который позволит влиять на течение и рецидивы заболевания, а возможно, даже привести к излечению больного от псориаза. Описано новое направление — ингибирование сериновых протеаз (ER143, AAN-16), приводящее к торможению IL-36-опосредованного воспаления, что позволит контролировать воспалительный процесс при псориазе на ранних этапах его развития. Кроме того, показан ряд препаратов, действие которых основано на блокировании внутриклеточных сигнальных путей, что приводит к торможению развития воспалительной реакции и разрешению псориатических высыпаний: ингибиторы янус киназ (тофацитиниб), транскрипционного фактора Stat3 (rS3-PA), вторичного мессенджера сигналов (SIS3), фосфодиэстеразы-7 (ASB16165) и -4 (AN-2728/кризаборол), транскрипционного фактора ROR (PF-06763809), фосфолипазы А2 (AVX001), гидролаз (DZ2002). Приводятся результаты доклинических и начальных этапов клинических исследований с оценкой безопасности и переносимости изучаемых веществ. На основании проведенного обзора охарактеризованы преимущества и недостатки предлагаемых препаратов. Топическая терапия с избирательным действием на ключевые звенья развития псориаза позволит повысить эффективность лечения и снизит частоту нежелательных эффектов.

psoriasistopical therapymethotrexatememory cellsserine proteasesпсориазнаружная терапияметотрексатклетки памятисериновые протеазыThe work was done and published through financing at the place of work of the authorsРабота выполнена и опубликована за счет финансирования по месту работы авторовФедеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016; 768 с. [Federal clinical guidelines. Dermatovenerology 2015: Skin diseases. Sexually transmitted infections. 5th ed., Revised. and add. Moscow: Business Express 2016; 768 p. (In Russ.)]Жуков А.С., Хайрутдинов В.Р., Самцов А.В. Сравнительное исследование противовоспалительной активности пиритиона цинка на лабораторной модели псориаза. 2020;97(2):64–70. [Zhukov AS, Khairutdinov VR, Samtsov AV. Comparative study of anti-inflammatory activity of zink pyrition on a psoriasis laboratory model. Vestnik dermatologii i venerologii. 2020;96(2):64–70 (In Russ.)]Reid C, Griffiths CEM. Psoriasis and Treatment: Past, Present and Future Aspects. Acta Derm Venereol. 202030;100(3):adv00032. doi: 10.2340/00015555-3386.Жуков А.С., Хайрутдинов В.Р., Самцов А.В. Прецизионная терапия больных псориазом. Вестник дерматологии и венерологии. 2019;95(6):14–21. [Zhukov AS, Khairutdinov VR, Samtsov AV. Precision therapy for psoriasis patients. Vestnik dermatologii i venerologii. 2019;95(6):14–21 (In Russ.)]Cronstein BN, Naime D, Ostad E. The antiinflammatory mechanism of methotrexate. Increased adenosine release at inflamed sites diminishes leukocyte accumulation in an in vivo model of inflammation. J Clin Invest. 1993;92(6):2675–2682. doi: 10.1172/JCI116884Weinstein GD, McCullough JL, Olsen E. Topical methotrexate therapy for psoriasis. Archives of dermatology. 1989;125(2):227–230.Fratoddi I, Benassi L, Botti E, et al. Effects of topical methotrexate loaded gold nanoparticle in cutaneous inflammatory mouse model. Nanomedicine. 2019;17:276–286. doi: 10.1016/j.nano.2019.01.006Bahramizadeh M, Bahramizadeh M, Kiafar B, et al. Development, characterization and evaluation of topical methotrexate-entrapped deformable liposome on imiquimod-induced psoriasis in a mouse model. Int J Pharm. 2019;5;569:118623. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118623Xie Z, Zhao Y, Yang W, et al. Methotrexate, a small molecular scaffold targeting Kv1.3 channel extracellular pore region. Biochem Biophys Res Commun. 2020;5;532(2):265–270. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.08.050Khairutdinov VR, Mikhailichenko AF, Belousova IE, et al. The role of intradermal proliferation of T-cells in the pathogenesis of psoriasis. An Bras Dermatol. 2017;92(1):41–44. doi: 10.1590/abd1806-4841.20175765Kundu-Raychaudhuri S, Chen YJ, Wulff H, Raychaudhuri SP. Kv1.3 in psoriatic disease: PAP-1, a small molecule inhibitor of Kv1.3 is effective in the SCID mouse psoriasis--xenograft model. J Autoimmun. 2014;55:63–72. doi: 10.1016/j.jaut.2014.07.003Nunes A, Marto J, Goncalves LM, et al. Novel and modified neutrophil elastase inhibitor loaded in topical formulations for psoriasis management. Pharmaceutics. 2020;14;12(4):358. doi: 10.3390/pharmaceutics12040358Пашкин А.Ю., Жуков А.С., Хайрутдинов В.Р. и др. Исследование уровня экспрессии интерлейкина-36 в коже больных бляшечным псориазом. Вестник дерматологии и венерологии. 2019;95(4):25–33. [Pashkin AYu, Zhukov AS, Khairutdinov VR., et al. Studying of the interleukin-36 expression level in the skin of patients with plaque psoriasis. Vestnik Dermatologii i Venerologii. 2019;95(4):25–33 (In Russ.)]Marto J, Ruivo E, Lucas SD, et al. Starch nanocapsules containing a novel neutrophil elastase inhibitor with improved pharmaceutical performance. Eur J Pharm Biopharm. 2018;127:1–11. doi: 10.1016/j.ejpb.2018.01.011Papp KA, Bissonnette R, Gooderham M, et al. Treatment of plaque psoriasis with an ointment formulation of the Janus kinase inhibitor, tofacitinib: a Phase 2b randomized clinical trial. BMC Dermatol. 2016;3;16(1):15. doi: 10.1186/s12895-016-0051-4Mack L, Brill B, Delis N, et al. Stat3 is activated in skin lesions by the local application of imiquimod, a ligand of TLR7, and inhibited by the recombinant peptide aptamer rS3-PA. Horm Mol Biol Clin Investig. 2012;10(2):265–272. doi: 10.1515/hmbci-2012-0007Zhang Y, Meng XM, Huang XR, et al. Transforming growth factor-ОІ1 mediates psoriasis-like lesions via a Smad3-dependent mechanism in mice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2014;41(11):921–932. doi: 10.1111/1440-1681.12294Goto M, Kadoshima-Yamaoka K, Murakawa M, et al. Phosphodiesterase 7A inhibitor ASB16165 impairs proliferation of keratinocytes in vitro and in vivo. Eur J Pharmacol. 2010;10;633(1-3):93–97. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.01.024Nazarian R, Weinberg JM. AN-2728, a PDE4 inhibitor for the potential topical treatment of psoriasis and atopic dermatitis. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10(11):1236–1242.Hashim PW, Chima M, Kim HJ, et al. Crisaborole 2% ointment for the treatment of intertriginous, anogenital, and facial psoriasis: A double-blind, randomized, vehicle-controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2020;82(2):360–365. doi: 10.1016/j.jaad.2019.06.1288Palmer S, Bryson C, McGeehan G, et al. First evidence of efficacy of an orally active RORct inhibitor in the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis. Exp Dermatol 2016; 25(suppl.): 1 (poster 001).Berstein G, Zhang Y, Berger Z, et al. A phase I, randomized, double-blind study to assess the safety, tolerability and efficacy of the topical RORC2 inverse agonist PF-06763809 in participants with mild-to-moderate plaque psoriasis. Clin Exp Dermatol. 2021;46(1):122–129. doi: 10.1111/ced.14412Omland SH, Habicht A, Damsbo P, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation first-in-man study (phase 0) to assess the safety and efficacy of topical cytosolic phospholipase A2 inhibitor, AVX001, in patients with mild to moderate plaque psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(7):1161–1167. doi: 10.1111/jdv.14128Lin ZM, Ma M, Li H, et al. Topical administration of reversible SAHH inhibitor ameliorates imiquimod-induced psoriasis-like skin lesions in mice via suppression of TNF-/IFN--induced inflammatory response in keratinocytes and T cell-derived IL-17. Pharmacol Res. 2018;129:443–452. doi: 10.1016/j.phrs.2017.11.012