Vestnik dermatologii i venerologiiVestnik dermatologii i venerologiiВестник дерматологии и венерологии0042-46092313-6294Rossijskoe Obschestvo Dermatovenerologov i Kosmetologov121410.25208/vdv1214REVIEWSОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫReview ArticleIchthyosis (concept, pathohistology, clinical picture, treatment)Ихтиоз (понятие, патогистология, клиническая картина, лечение)https://orcid.org/0000-0001-8166-296XTakhtarovaTatyana GennadyevnaТахтароваТатьяна Геннадьевна
Russian Federation

infectious disease physician

врач-инфекционист

tatitati030690@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8674-28036602-4060KhismatullinaZarema RimovnaХисматуллинаЗарема Римовна
Russian Federation

doctor of medical sciences, professor

д.м.н., профессор

hzr07@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7570-74202228-6041PanovaLyudmila DmitrievnaПановаЛюдмила Дмитриевна
Russian Federation

doctor of medical sciences, professor

д.м.н., профессор

zpokolenie2015@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8685-9531PanovaAnastasia NikolaevnaПановаАнастасия Николаевна
Russian Federation

doctor of medical sciences

д.м.н.

zpokolenie2015@gmail.comRepublican Clinical Infectious Diseases HospitalРеспубликанская клиническая инфекционная больницаBashkir State Medical UniversityБашкирский государственный медицинский университет150720219736131502202112042021Copyright ©; 2021, Takhtarova T.G., Khismatullina Z.R., Panova L.D., Panova A.N.Copyright ©; 2021, Тахтарова Т.Г., Хисматуллина З.Р., Панова Л.Д., Панова А.Н.2021Takhtarova T.G., Khismatullina Z.R., Panova L.D., Panova A.N.Тахтарова Т.Г., Хисматуллина З.Р., Панова Л.Д., Панова А.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://vestnikdv.ru/jour/article/view/1214

Ichthyosis is a skin disease that is hereditary, has pronounced symptoms in the form of a violation of the skin, and the presence of formations resembling fish scales. It is possible to distinguish different approaches to the definition of ichthyosis, based on the modern study of this issue. Ichthyosis is classified by type: congenital and acquired. Congenital ichthyosis has its own classification depending on the manifestation of changes in the skin, the course of the disease, concomitant pathologies. Congenital ichthyosis is divided into ordinary (vulgar autosomal dominant, simple) ichthyosis, lamellar ichthyosis (dry ichthyosiform erythroderma, "collodion child", lamellar ichthyosis), X-linked ichthyosis (ichthyosis associated with the X chromosome, blackening ichthyosis), congenital bullous ichthyosiform erythroderma (erythroderma Broca's disease, ichthyosiform epidermolytic hyperkeratosis), fetal ichthyosis (intrauterine ichthyosis, universal hyperkeratosis, "Harlequin fetus", congenital keratosis), other congenital ichthyosis. Ichthyosiform conditions (the so-called acquired ichthyosis) are divided into symptomatic, age-related (senile), discoid ichthyosis. The causes of acquired ichthyosis can be various diseases, taking medications, improper skin care, unbalanced nutrition. Each form of ichthyosis differs by the type of inheritance, prevalence in the population, clinical picture, verified by histological examination of skin biopsies and electron microscopic examination of the skin. It may be accompanied by seasonality of exacerbation of the clinical picture, association with other diseases (allergic, diseases of the gastrointestinal tract, congenital malformations). There is no specific treatment for ichthyosis. In systemic therapy, derivatives of vitamin A are used, keratolytics, as well as moisturizing and emollient agents are used for external treatment. The use of therapeutic baths, general ultraviolet irradiation is effective.

Ихтиоз представляет собой заболевание кожи, которое является наследственным, имеет выраженную симптоматику в виде нарушения кожных покровов и наличием образований напоминающих чешую рыбы. Можно выделить различные подходы к определению ихтиоза, основанные на современном изучении данного вопроса. Ихтиоз классифицируется по типу: врожденный и приобретенный. Врожденный ихтиоз имеет свою классификацию в зависимости от проявления изменений кожного покрова, течения заболевания, сопутствующих патологий. Врожденный ихтиоз подразделяется на обыкновенный (вульгарный аутосомно-доминантный, простой) ихтиоз, пластинчатый ихтиоз (сухая ихтиозиформная эритродермия, «коллодиевый ребенок», ламеллярный ихтиоз), Х-сцепленный ихтиоз (ихтиоз, связанный с Х-хромосомой, чернеющий ихтиоз), врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия (эритродермия Брока, ихтиозиформный эпидермолитический гиперкератоз), ихтиоз плода (ихтиоз внутриутробный, гиперкератоз универсальный, «плод Арлекин», кератоз врожденный), другой врожденный ихтиоз. Ихтиозиформные состояния (так называемый приобретенный ихтиоз) подразделяются на симптоматический, возрастной (старческий), дисковидный ихтиоз. Причинами приобретенного ихтиоза могут быть различные заболевания, прием препаратов, неправильный уход за кожей, несбалансированное питание. Каждая форма ихтиоза отличается типом наследования, распространенностью в популяции, клинической картиной, верифицируется с помощью гистологического исследования биоптатов кожи и электронно-микроскопического исследования кожи. Может сопровождаться сезонностью обострения клинической картины, ассоциацией с другими заболеваниями (аллергические, заболевания желудочно-кишечного тракта, врожденные аномалии развития). Специфического лечения ихтиоза не существует. В системной терапии применяют производные витамина группы А, для наружного лечения используют кератолитики, а также увлажняющие и смягчающие средства. Эффективно применение лечебных ванн, общего ультрафиолетового облучения.

ichthyosiscongenital ichthyosisacquired ichthyosisskin changespeelingscalespathohistologyclinical situationихтиозврожденный ихтиозприобретенный ихтиозизменение кожного покровашелушениечешуипатогистологияклиническая картинаПлатонова А.Н., Бакулев А.Л., Утц С.Р. Дерматовенерология. Атлас. - М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. [Platonova A.N., Bakulev A.L., Utc S.R. Dermatovenerologija. Atlas. - Moscow: GJeOTAR-Media; 2017. (In Russ).]Дворянкова Е.В., Мельниченко О.О., Красникова В.Н., Корсунская И.М. Ихтиоз. Что важно знать специалисту // РМЖ «Медицинское обозрение».-2019.-№12-С.25-30. [Dvorjankova E.V., Mel'nichenko O.O., Krasnikova V.N., Korsunskaja I.M. Ihtioz. Chto vazhno znat' specialist. RMZh «Medicinskoe obozrenie». 2019; 12:25-30. (In Russ).]Скрипкин Ю.К. Дерматовенерология. Национальное руководство / под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова, О.Л. Иванова. - М.: ГЭОТАРМедиа; 2011. [Skripkin Ju.K. Dermatovenerologija. Nacional'noe rukovodstvo, editor. Ju.K. Skripkina, Ju.S. Butova, O.L. Ivanova. - Moscow: GJeOTARMedia; 2011. (In Russ).]Кубанова А.А. Дерматовенерология / Под ред. А.А. Кубановой. - М.:ДЭКС-ПРЕСС; 2010. [Kubanova A.A. Dermatovenerologija, editor. A.A. Kubanovoj. - Moscow:DJeKS-PRESS; 2010. (In Russ).]Катько В. А. Болезни новорожденных в хирургической практике; Вышэйшая школа / под ред. В.А. Катько. – М.: Москва; 2012. [Kat'ko V. A. Bolezni novorozhdennyh v hirurgicheskoj praktike; Vyshjejshaja shkola, editor. V.A. Kat'ko; – Moscow: Moskva; 2012]Marukian NV, Choate KA. Recent advances in understanding ichthyosis pathogenesis. F1000Research. 2016; 5:1497. doi: 10.12688/f1000research.8584.1Matthias Schmuth, Verena Martinz, Andreas R Janecke et. al. Inherited ichthyoses/generalized Mendelian disorders of cornification. European Journal of Human Genetics. 2012; 21(2):123-133. doi: 10.1038/ejhg.2012.121Кошкин С.В., Чермных Т.В., Евсеева А.Л. и др. Ламеллярный врожденный ихтиоз // Вестник дерматологии и венерологии.-2016.-№ 5-С.44-50.[Koshkin S.V., Chermnyh T.V., Evseeva A.L. et al. Lamelljarnyj vrozhdennyj ihtioz. Vestnik dermatologii i venerologii. 2016; 5:44-50. (In Russ).]Vinzenz Oji, Gianluca Tadini, Masashi Akiyama et. al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Sorèze 2009. Journal of the American Academy of Dermatology. 2010; 63(4):607-641. doi: 10.1016/j.jaad.2009.11.020Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5 е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс; 2016. [Federal'nye klinicheskie rekomendacii. Dermatovenerologija 2015: Bolezni kozhi. Infekcii, peredavaemye polovym putem. 5 e izd., pererab. i dop. Moscow: Delovoj jekspress; 2016. (In Russ).]Гараева З.Ш. Основные концепции патогенеза и современного течения ихтиозов // Практическая медицина.-2013-№1–4(73)-С.17–19. [Garaeva Z.Sh. Osnovnye koncepcii patogeneza i sovremennogo techenija ihtiozov. Prakticheskaja medicina. 2013; 1-4(73):17-19 (In Russ).]Вулф, К. Дерматология по Томасу Фицпатрику [Текст]: атлас / К. Вулф, Р. Джонсон, Д. Сюрмонд ; пер. с англ. Е. А. Акишевой, А. В. Снеговской, Е. Р. Тимофеевой, под ред. Е.Р. Тимофеева. - 2-е изд. - Москва : Практика; 2007. [Vulf, K. Dermatologija po Tomasu Ficpatriku [Tekst]: atlas / K. Vulf, R. Dzhonson, D. Sjurmond ; per. s angl. E. A. Akishevoj, A. V. Snegovskoj, E. R. Timofeevoj, editor E.R. Timofeeva. - 2-e izd. - Moskva : Praktika; 2007(In Russ).]Мурашкин Н.Н., Материкин А.И., Хотко А.А. Князев А.С. Особенности клинического течения ихтиоза у детей // Казанский медицинский журнал.-2011.-Т.92.-№2-С.290-292. [Murashkin N.N., Materikin A.I., Hotko A.A. Knjazev A.S. Osobennosti klinicheskogo techenija ihtioza u detej. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2011; 92(2):290-292. (In Russ).]Каплунов К.О. Случай врожденного вульгарного ихтиоза у ребенка на фоне первичного иммунодефицита // Волгоградский научно-медицинский журнал.-2017.-№2(54).-С.45-47. [Kaplunov K.O. Sluchaj vrozhdennogo vul'garnogo ihtioza u rebenka na fone pervichnogo immunodeficita. Volgogradskij nauchno-medicinskij zhurnal. 2017; 2(54):45-47. (In Russ).]Бассе Ф.Б., Гребенюк В.Н., Заторская Н.Ф. Пилявская С.О. Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз // Клиническая дерматология и венерология.-2019.-Т.18.-№1-С.27-30. [Basse F.B., Grebenyuk V.N., Zatorskaya N.F., Pilyavskaya S.O. Recessive x-linked ichthyosis. 2019; 18(1):27-30. (In Russ).] doi: 10.17116/klinderma20191801127Кряжева С.С., Галустян М.А. Х-сцепленный рецессивный ихтиоз // Журнал кожных и венерических болезней.-2010.-№1-С.28-31. [Krjazheva S.S., Galustjan M.A. H-sceplennyj recessivnyj ihtioz. Zhurnal kozhnyh i venericheskih boleznej. 2010; 1:28-31. (In Russ).]Хурс О.М., Исакович Л.В., Зобикова О.Л. и др. Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз: семейные случаи в Беларуси // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа.-2012.-№ 5-С.582-585. [Hurs O.M., Isakovich L.V., Zobikova O.L. et al. Recessivnyj H-sceplennyj ihtioz: semejnye sluchai v Belarusi. Reproduktivnoe zdorov'e. Vostochnaja Evropa. 2012; 5:582-585. (In Russ).]Jayesh J. Sheth, Riddhi Bhavsar, Dhairya Patel et. al. Harlequin ichthyosis due to novel splice site mutation in the ABCA 12 gene: postnatal to prenatal diagnosis. International Journal of Dermatology. 2018; 54(4):428 – 433. doi: 10.1111/ijd.13923Ходжаева Г.Т., Таджиддинов Э.Я., Юсупбаев Р.Б. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. LVI. Врожденный ихтиоз // Пренатальная диагностика.-2012.-Т.11.-№4-С.324-328. [Hodzhaeva G.T., Tadzhiddinov Je.Ja., Jusupbaev R.B. Prenatal'naja diagnostika redkih vrozhdennyh porokov i sindromov. LVI. Vrozhdennyj ihtioz. Prenatal'naja diagnostika. 2012; 11(4):324-328. (In Russ).]Беликов А.Н., Альбанова В.И., Комлева Л.Ф., Гольченко В.А. Ихтиоз Арлекина (плод Арлекина): описание случая // Вестник дерматологии и венерологии.-2012.-Т.88.-№3-С.80-85. [Belikov A.N., Al'banova V.I., Komleva L.F., Gol'chenko V.A. Ihtioz Arlekina (plod Arlekina): opisanie sluchaja. Vestnik dermatologii i venerologii. 2012; 88(3):80-85. (In Russ).] doi: 10.25208/vdv690Куклин И.А., Бочкарев Ю.М., Кениксфест Ю.В., Артамонова М.А. Редкий случай лямиллярного ихтиоза // Вестник дерматологии и венерологии.-2011.-Т.87.-№2-С.49–53. [Kuklin I.A., Bochkarev Ju.M., Keniksfest Ju.V., Artamonova M.A. Redkij sluchaj ljamilljarnogo ihtioza . Vestnik dermatologii i venerologii. 2011; 87(2):49-53. (In Russ).] doi: 10.25208/vdv995Hashimoto K., Gee S., Tanaka K. Lamellar Ichthyosis: response to etretinate with Transglutaminase 1 Recoveiy. Am. J. Dermatopath. 2000; 22(3):277-280. doi: 10.1097/00000372-200006000-00014Провизион А.Н., Мироненко Т.В., Провизион Л.Н. и др. Семейный случай развития врожденной ихтиозиформной эритродермии Брока в нескольких поколениях // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии.-2014.-T.1.-№52-С.88-92. [Provizion A.N., Mironenko T.V., Provizion L.N. et al. Semejnyj sluchaj razvitija vrozhdennoj ihtioziformnoj jeritrodermii Broka v neskol'kih pokolenijah. Ukrainskij zhurnal dermatologii, venerologii, kosmetologii. 2014; 1(52):88-92. (In Russ).]Дегтярев О.В., Меснянкина О.А., Янчевская Е.Ю., Шашкова А.А. Клиническое наблюдение эритродермии ихтиозиформной Брока // Российский журнал кожных и венерических болезней.-2015.-Т.18.-№2-С.42-44. [Degtjarev O.V., Mesnjankina O.A., Janchevskaja E.Ju., Shashkova A.A. Klinicheskoe nabljudenie jeritrodermii ihtioziformnoj Broka. Rossijskij zhurnal kozhnyh i venericheskih boleznej. 2015; 18(2):42-44. (In Russ).] doi: 10.17816/dv36970Smith, F.J.D., Kreuser-Genis, I.M., Jury, C.S. et. al. Novel and recurrent mutations in keratin 1 cause epidermolytic ichthyosis and palmoplantar keratoderma. Clinical and Experimental Dermatology. 2018. vol. 44. no. 5. P.528–534 . doi: 10.1111/ced.13800Кондратьева Ю.С., Сафонов Н.Е., Клеймуш В.А., Шипилов А.А. Семейный случай иглистого ихтиоза // Вестник дерматологии и венерологии.-2011.-Т.87.-№4-С.73–79. [Kondrat'eva Ju.S., Safonov N.E., Klejmush V.A., Shipilov A.A. Semejnyj sluchaj iglistogo ihtioza. Vestnik dermatologii i venerologii. 2011; 87(4):73-79. (In Russ).] doi: 10.25208/vdv1047Елькин В.Д., Седова Т.Г., Плотникова Е.В. и др. Иглистый ихтиоз или веррукозный эпидермальный невус (ретроспективный анализ 20-летнего наблюдения) // Альманах клинической медицины.-2017.-Т.45.-№1-С.62-67. [El'kin V.D., Sedova T.G., Plotnikova E.V. et al. Ichthyosis hystrix disease or verrucous epidermal nevus (a retrospective analysis of 20-year observation). Almanac of Clinical Medicine. 2017;45(1):62-67. (In Russ).] doi: 10.18786/2072-0505-2017-45-1-62-67В.Н. Гребенюк, Т.Н. Гришко, Ф.Б. Бассе и др. Иглистый ихтиоз: вопросы клиники, диагностики и лечения // Вестник дерматологии и венерологии.-2011.-№ 1-С.77-80. [V.N. Grebenjuk, T.N. Grishko, F.B. Basse et. al. Iglistyj ihtioz: voprosy kliniki, diagnostiki i lechenija. Vestnik dermatologii i venerologii. 2011; 1:77-80. (In Russ).] doi: 10.25208/vdv965Корнеева Л.С., Мельниченко Н.Е. ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздрава России. Кафедра кожных и венерических болезней. Учебное пособие «Генодерматозы»; 2014. [Korneeva L.S., Mel'nichenko N.E. GBOU VPO Amurskaja GMA Minzdrava Rossii. Kafedra kozhnyh i venericheskih boleznej. Uchebnoe posobie «Genodermatozy»; 2014. (In Russ).]Atsushi Tokuriki, Takahiro Kiyohara, Toshiko Ido, Masanobu Kumakiri. A Case of lymphomatoid papulosis with extensive limb disease followed by extracutaneous involvement and acquired ichthyosis. Acta Derm Venereol. 2012. no. 92. P. 278–279. doi: 10.2340/00015555-1314Yusuke Ohnoa, Shota Nakamichia, Aya Ohkunia et. al. Successful treatment of primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma presenting acquired ichthyosis with oral Bexarotene monotherapy. Case Rep Oncol. 2017. no. 10. P. 328-332. doi: 10.1159/000468981Mariana Saldana, Griselda Montes de Oca, Andres Tirado-Sanchez et. al. Acquired ichthyosis associated with gastric adenocarcinoma. Interrnational Journal of Dermatology. 2018. no. 57. P. 713–714. doi: 10.1111/ijd.13988Ki Dong Ko, Kyoung Kon Kim, Jin-Ok Baek et. al. A Possible Case of Statin-Induced Ichthyosis in an Elderly Woman. Korean J Fam Med. 2018; 39(1):51. doi: 10.4082/kjfm.2018.39.1.51Samuel B. Holzman and Samuel C. Durso. Nutritional Deficiency and Acquired Ichthyosis. J Gen Intern Med. 2017; 32(10):1161–1162. doi: 10.1007/s11606-017-4070-6T Peng, Z Hu, Z Gao et. al. Acquired ichthyosis and secondary hyperparathyroidism with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2014(24):218–221. doi: 10.1177/0961203314554250Brazzelli V, Larizza D, Muzio F et. al. Acquired ichthyosis in a child with autoimmune thyroiditis. Pediatric Dermatology. 2010; 27(4):413-414. doi: 10.1111/j.1525-1470.2010.01172.xФитцпатрик Д.Е., Элинг Д.Л. Секреты дерматологии / под ред. Фитцпатрик Д.Е., Элинг Д.Л. – М.: Бином, Невский диалект; 1999. [Fitcpatrik D.E., Jeling D.L. Sekrety dermatologii, editor Fitcpatrik D.E., Jeling D.L. – Moscow: Binom, Nevskij dialect; 1999. (In Russ).]Dmitrenko S.V. Sequential therapy of ichthyosis: prospects for improvement. Ukrainian Journal of Dermatology, Venereology, Cosmetology. 2015; 3(58):33-36.Хамаганова И.В., Ломакина Е.А., Кашеваров Д.Ф. Федорова Ю.С. Лечебные средства увлажняющего действия в комплексной терапии вульгарного ихтиоза у детей // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum.-2013.-№4-С.17-20. [Hamaganova I.V., Lomakina E.A., Kashevarov D.F. Fedorova Ju.S. Lechebnye sredstva uvlazhnjajushhego dejstvija v kompleksnoj terapii vul'garnogo ihtioza u detej. Dermatologija. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum. 2013; 4:17-20. (In Russ).]Грэхем-Браун Р. и др. Практическая дерматология / Р. Грэхем-Браун,Д. Бурк, Т. Канлифф; пер. с англ. под ред. Н.М. Шаровой. - М.: МедПресс-информ; 2011. [Grjehem-Braun R. et al. Prakticheskaja dermatologija / R. Grjehem-Braun,D. Burk, T. Kanliff; per. s angl. editor N.M. Sharovoj. - Moscow: MedPress-inform; 2011. (In Russ).]Дмитренко С.В., Вернигородский С.В. Морфологическая оценка эффективности лечения ихтиоза с применением ретиноидов // Наука молодых.-2015.-№ 2-С.12-32. [Dmitrenko S.V., Vernigorodskij S.V. Morphological evaluation of the effectiveness treatment of ichthyosis with the use retinoids. Eruditio Juvenium. 2015; 2:12-32. (In Russ).]Ефанова Е.Н., Улитина И.В., Иванникова Е.Н. и др. Врожденный ихтиоз у новорожденного по типу «коллоидный плод» // Российский журнал кожных и венерических болезней.-2015.-Т.18.-№6-С.26-28. [Efanova E.N., Ulitina I.V., Ivannikova E.N. et al. Colloid fetus type congenital ichthyosis in a newborn. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases. 2015; 18(6):26-28. (In Russ).]Крапивина А.И., Колесникова Е.А., Тулинцев В.А. Фотохимиотерапия как один из эффективных методов лечения ламеллярного ихтиоза // Вестник научных конференций.-2018.-№12(40).-Ч.3.-С.107-108. [Krapivina A.I., Kolesnikova E.A., Tulincev V.A. Fotohimioterapija kak odin iz jeffektivnyh metodov lechenija lamelljarnogo ihtioza. Vestnik nauchnyh konferencij. 2018; 12(40 Pt 3): 107-108. (In Russ). ] doi: 10.1186/1750-1172-8-113Hélène Dufresne, Smail Hadj-Rabia, Charles Taïeb and Christine Bodeme. Importance of therapeutic patient education in ichthyosis: results of a prospective single reference center study. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013; 8(113):1-7. doi: 10.1186/1750-1172-8-113J. Mazereeuw-Hautier, A. Hernandez-Martın, E.A. O’Toole et. al. Management of congenital ichthyoses: European guidelines of care, part two. British Journal of Dermatology. 2019. vol. 180. no. 3. P. 484–495. doi: 10.1111/bjd.16882Белякова А.В., Васильева В.П., Новикова Л.А., Бахметьева Т.М. Качество жизни у больных с ихтиозом // Молодежный инновационный вестник.-2018.-Т.7.№S1.-С.138-139. [Beljakova A.V., Vasil'eva V.P., Novikova L.A., Bahmet'eva T.M. Kachestvo zhizni u bol'nyh s ihtiozom. Molodezhnyj innovacionnyj vestnik. 2018; 7(S1):138-139(In Russ).]Hélène Dufresne, Smail Hadj-Rabia, Cécile Méni et. al. Family burden in inherited ichthyosis: creation of a specific questionnaire. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8(1):28. doi: 10.1186/1750-1172-8-28Anja Saso, Benjamin Dowsing, Karen Forrest, Mary Glover. Recognition and management of congenital ichthyosis in a low-income settin. BMJ Case Reports. 2019; 12(8):e228313. doi: 10.1136/bcr-2018-228313