Background. Methotrexate is a highly effective systemic treatment for moderate to severe psoriasis, but drug toxicity may limit its use. Recent evidence suggests that it is necessary to take into account the individual characteristics of methotrexate pharmacokinetics, which are determined by the presence of polymorphisms of genes encoding methotrexate carrier proteins, to predict the risk of methotrexate-induced toxicity.
Aims. The research aim is the assessment of associations of ABCB1 rs1045642 (3435C>T) polymorphism with methotrexate safety for the patients with moderate and severe forms of psoriasis.
Materials and methods. The study included 75 patients diagnosed with psoriasis treated with methotrexate during 21 day. Data on adverse drug reactions were collected using a clinically structured questionnaire, complete and biochemical blood tests, and urinalysis. The severity of adverse drug reactions was assessed using visual analog scales and the CTCAE toxicity scale. The severity of gastrointestinal ADR was assessed using the GSRS questionnaire. Genotyping was carried out by real-time PCR.
Results. The gastrointestinal toxicity was detected in 38 patients (50.67%). The mean GSRS score was 7.97 ± 9.18. Analysis of differences in the incidence of adverse drug reactions showed the presence of statistically significant differences in the frequency of adverse drug reactions in the gastrointestinal tract: the toxic effect of methotrexate was more often observed in carriers of the T allele of the ABCB1 rs1045642 polymorphism (3435C>T), (CC — 2 (14.3%), TC — 18 (52.9%), TT — 18 (66.7%), p = 0.006). Binomial regression demonstrated the presence of a statistically significant effect of the rs1045642 SNP polymorphism of the ABCB1 gene on the incidence of ADR from the gastrointestinal tract (OR = 8.64, p = 0.008).
Conclusions. An association of ABCB1 rs1045642 SNP with the safety of gastrointestinal methotrexate therapy in patients with moderate and severe forms of psoriasis was revealed. The data obtained can be used to personalize the prescription of methotrexate to patients with psoriasis.
Обоснование. Псориазом больны более 120 миллионов человек в мире, при этом у трети пациентов заболевание имеет среднюю или тяжелую степень. Метотрексат является высокоэффективным препаратом для системного лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза, однако токсичность препарата может ограничивать его применение. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями на метотрексат являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Поскольку пациенты с псориазом вынуждены применять метотрексат в течение длительного времени, изучение вопросов безопасности терапии является весьма актуальной задачей. По данным современных исследований для прогнозирования риска метотрексат-индуцированной токсичности необходимо учитывать индивидуальные особенности его фармакокинетики, которые определяются наличием полиморфизмов генов, кодирующих белки — переносчики метотрексата.
Цель. Выявить ассоциации между полиморфизмом ABCB1 rs1045642 (3435C>T) и безопасностью терапии препаратом метотрексат у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, в частности, оценить частоту и тяжесть нежелательных лекарственных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и проанализировать их взаимосвязь с генотипами пациентов.
Методы. В исследование были включены 75 пациентов с диагнозом псориаз, которые получали терапию препаратом метотрексат в рекомендованных терапевтических дозировках. Данные о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) собирали с помощью структурированного опросника, данных общего и биохимического анализа крови, а также общего анализа мочи. Тяжесть нежелательных лекарственных реакций оценивали при помощи визуальных аналоговых шкал и по шкале выраженности токсичности CTCAE (Common Toxicity Criteria for Adverse Event), а также при помощи опросника GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale). Генотипирование было проведено методом ПЦР в режиме реального времени.
Результаты. Нежелательные лекарственные реакции на метотрексат со стороны желудочно-кишечного тракта были выявлены у 38 пациентов (50,67%). Средний балл по шкале GSRS составил 7,97 ± 9,18. Анализ частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций показал наличие статистически значимых различий НЛР со стороны ЖКТ: токсическое действие метотрексата чаще отмечалось у носителей аллеля Т полиморфизма ABCB1 rs1045642 (3435C>T) (CC — 2 (14,3%), TC — 18 (52,9%), TT — 18 (66,7%), р = 0,006). Результат построения биномиальной регрессии продемонстрировал наличие статистически значимого влияния аллельных вариантов полиморфизма rs1045642 гена ABCB1 на частоту НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта: estimation –2,16, OR = 8,64, 95% CI OR: 1,78 — 42,01, p = 0,008.
Заключение. Выявлена ассоциация между полиморфизмом ABCB1 rs1045642 и безопасностью терапии метотрексатом у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза. Полученные данные можно использовать для персонализации назначения метотрексата пациентам с псориазом.