Vestnik dermatologii i venerologiiVestnik dermatologii i venerologiiВестник дерматологии и венерологии0042-46092313-6294Rossijskoe Obschestvo Dermatovenerologov i Kosmetologov141010.25208/vdv1410ORIGINAL STUDIESНАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯResearch ArticleAnalysis of the dynamics of Neisseria gonorrhоeaе resistance to antimicrobial drugs in the Russian Federation for the period 2005–2021Анализ динамики устойчивости Neisseria gonorrhоeaе к антимикробным препаратам в РФ за период 2005–2021 гг.https://orcid.org/0000-0002-7595-02767270-5113ShagabievaJulia Z.ШагабиеваЮлия Зинуровна
Russian Federation

Cand. Sci. (Chem.)

к.х.н.

shagabieva1412@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3967-83598806-8539NosovNikita Y.НосовНикита Юрьевич
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.)

к.б.н.

nosovnj@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9957-40096600-3311ShpilevayaMarina V.ШпилеваяМарина Валентиновна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.)

к.б.н.

aniram1970@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2495-66948243-2537DeryabinDmitry G.ДерябинДмитрий Геннадьевич
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

д.м.н., профессор

dgderyabin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5728-21396355-4699ObraztsovaOlga A.ОбразцоваОльга Анатольевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.)

к.б.н.

valeeva19@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6360-21945392-5170NikonorovaEvgenia R.НиконороваЕвгения Рамильевна
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Med.)

к.м.н.

gatiatulinaer@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6841-85991486-3284SolomkaVictoria S.СоломкаВиктория Сергеевна
Russian Federation

Dr. Sci. (Biol.)

д.б.н.

solomka@cnikvi.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7625-05038771-4990KubanovAlexey A.КубановАлексей Алексеевич
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

д.м.н., профессор, академик РАН

alex@cnikvi.ruFederal State Research Center of Dermatovenereology and CosmetologyГосударственный научный центр дерматовенерологии и косметологииAll-Russian Research Institute of Medicinal and Aromatic PlantsВсероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений080620232507202399353622912202222052023Copyright ©; 2023, Shagabieva J.Z., Nosov N.Y., Shpilevaya M.V., Deryabin D.G., Obraztsova O.A., Nikonorova E.R., Solomka V.S., Kubanov A.A.Copyright ©; 2023, Шагабиева Ю.З., Носов Н.Ю., Шпилевая М.В., Дерябин Д.Г., Образцова О.А., Никонорова Е.Р., Соломка В.С., Кубанов А.А.2023Shagabieva J.Z., Nosov N.Y., Shpilevaya M.V., Deryabin D.G., Obraztsova O.A., Nikonorova E.R., Solomka V.S., Kubanov A.A.Шагабиева Ю.З., Носов Н.Ю., Шпилевая М.В., Дерябин Д.Г., Образцова О.А., Никонорова Е.Р., Соломка В.С., Кубанов А.А.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://vestnikdv.ru/jour/article/view/1410

Background. Neisseria gonorrhoeae can rapidly develop resistance to antimicrobial agents due to innate mechanisms for the acquisition of antimicrobial resistance genes. Because of the rapid formation of resistance mechanisms of N. gonorrhoeae to the antimicrobial agents used in gonococcal therapy, the risk of incurable forms of the disease is high. The purpose of the study is to to summarize the results of RU-GASP over a 16-year period and assess the trends of N. gonorrhoeae resistance to antimicrobials used in the regimens of antibiotic therapy of gonococcal infection in Russia.

Materials and methods. Study Objective. The study included 5356 isolates of N. gonorrhoeae received from January 2005 to December 2021 in State Scientific Center of Dermatovenerology and Cosmetology, Moscow of the Ministry of Health of Russia under the RU-GASP program from specialized medical organizations of dermatovenerological profile of 37 subjects of the Russian Federation. Primary identification of N. gonorrhoeae was performed using bacterioscopic and bacteriological methods. The cultures identified as N. gonorrhoeae were frozen in a cryogenic medium and transported to SSCDC. Received cultures were verified by biochemical criteria on a VITEK 2 Compact analyzer. For cultures identified as N. gonorrhoeae with less than 99% probability, a time-of-flight ionization mass spectrometer MALDI Microflex (Bruker Daltonics GmbH, Germany) was used for mass spectrometric analysis.

Antimicrobial susceptibility testing. Sensitivity testing of N. gonorrhoeae to six antimicrobials — penicillin, spectinomycin, ceftriaxone, tetracycline, azithromycin and ciprofloxacin was performed by serial dilution in agar with determination of minimum suppressive concentrations (MSC, mg/L). N. gonorrhoeae sensitivity to antibacterial agents was evaluated according to EUCAST criteria (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, 2022, http://www.eucast.org).

Results. The study showed the absence of significant changes in the ratio of sensitive and resistant to the action of antimicrobial drugs strains of N. gonorrhoeae that is a consequence of the effectiveness of the RU-GASP program, which allowed to exclude in time from therapeutic use the drugs for which a high proportion of the identified resistant strains was observed.

Conclusion. Analysis of RU-GASP results over a 16-year period confirms the use of third-generation cephalosporins (Ceftriaxone, Cefixime) as the drugs of choice for therapy of gonococcal infection, and the aminocyclic antibiotic spectinomycin as an alternative drug. The continued evolution of the molecular mechanisms of antibiotic resistance of N. gonorrhoeae dictates the need to continue the RU-GASP program.

Обоснование. Neisseria gonorrhoeae может быстро развить резистентность к противомикробным агентам благодаря врожденным механизмам приобретения генов устойчивости к антибиотикам. Вследствие быстрого формирования механизмов резистентности N. gonorrhoeae к используемым в схемах терапии гонококковой инфекции антимикробным препаратам высок риск возникновения неизлечимых форм заболевания.

Цель исследования. Обобщить результаты RU-GASP за 16-летний период и оценить тенденции устойчивости N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам, используемым в схемах антибиотикотерапии гонококковой инфекции в России.

Методы. Объект исследования. В исследование включены 5356 изолятов N. gonorrhoeae, поступивших с января 2005 г. по декабрь 2021 г. в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (далее — ГНЦДК) в рамках программы RU-GASP из специализированных медицинских организаций дерматовенерологического профиля 37 субъектов Российской Федерации. Первичную идентификацию N. gonorrhoeae проводили бактериоскопическим и бактериологическим методами. Идентифицированные как N. gonorrhoeae культуры замораживали в криосреде и транспортировали в ГНЦДК. Поступившие культуры верифицировали по биохимическим критериям на анализаторе VITEK 2 Compact. Для культур, определенных как N. gonorrhoeae с менее чем 99% вероятностью, проводили масс-спектрометрическое исследование на времяпролетном масс-спектрометре с ионизацией MALDI Microflex (Bruker Daltonics GmbH, Германия).

Тестирование чувствительности к исследуемым антимикробным препаратам. Тестирование чувствительности N. gonorrhoeae к шести антимикробным препаратам — пенициллину, спектиномицину, цефтриаксону, тетрациклину, азитромицину и ципрофлоксацину осуществляли методом серийных разведений в агаре с определением минимальных подавляющих концентраций (МПК, мг/л). Оценку чувствительности N. gonorrhoeae к антибактериальным препаратам проводили в соответствии с критериями EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, 2022, http://www.eucast.org).

Результаты. Проведенное исследование показало отсутствие значимых изменений в соотношении чувствительных и устойчивых к действию антимикробных препаратов штаммов N. gonorrhoeae, что является следствием эффективности реализации программы RU-GASP, позволившей своевременно исключить из терапевтического применения препараты, в отношении которых наблюдалась высокая доля выявленных устойчивых штаммов.

Заключение. Анализ результатов RU-GASP за 16-летний период подтверждает использование в качестве препаратов выбора для терапии гонококковой инфекции цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон, цефиксим), а в качестве альтернативного препарата — аминоциклитольный антибиотик спектиномицин. Продолжающаяся эволюция молекулярных механизмов антибиотикорезистентности N. gonorrhoeae диктует необходимость продолжения программы RU-GASP.

Neisseria gonorrhoeaeantibiotic resistanceantimicrobial agentsmonitoringNeisseria gonorrhoeaeантимикробная резистентностьантимикробные препаратымониторингThis research was funded by Ministry of health of Russian Federation, government assignment No. 056-00002-23-00.Исследование выполнено за счет средств государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации № 056-00002-23-00.Newman L, Rowley J, Vander Hoorn S, Wijesooriya NS, Unemo M, Low N, et al. Global Estimates of the Prevalence and Incidence of Four Curable Sexually Transmitted Infections in 2012 Based on Systematic Review and Global Reporting. PLoS One. 2015;10(12):e0143304. doi: 10.1371/journal.pone.0143304Ma KC, Mortimer TD, Hicks AL, Wheeler NE, Sánchez-Busó L, Golparian D, et al. Adaptation to the cervical environment is associated with increased antibiotic susceptibility in Neisseria gonorrhoeae. Nat Commun. 2020;11(1):4126. doi: 10.1038/s41467-020-17980-1Global health sector strategy on Sexually Transmitted Infections, 2016–2021. World Health Organization; 2016. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-RHR-16.09 (4 April 2023)Cole MJ, Unemo M, Hoffmann S, Chisholm SA, Ison CA, van de Laar MJ. The European gonococcal antimicrobial surveillance programme, 2009. Euro Surveill. 2011;16(42):19995.Unemo M, Ison CA, Cole M, Spiteri G, van de Laar M, Khotenashvili L. Gonorrhoea and gonococcal antimicrobial resistance surveillance networks in the WHO European region, including the independent countries of the former Soviet Union. Sex Transm Infect. 2013;89(Suppl 4):iv42–iv46. doi: 10.1136/sextrans-2012-050909Kubanov A, Solomka V, Plakhova X, Chestkov A, Petrova N, Shaskolskiy B, et al. Summary and Trends of the Russian Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme, 2005 to 2016. J Clin Microbiol. 2019;57(6):e02024-18. doi: 10.1128/JCM.02024-18Warner PF, Zubrzycki LJ, Chila M. Polygenes and modifier genes for tetracycline and penicillin resistance in Neisseria gonorrhoeae. J Gen Microbiol. 1980;117(1):103–110. doi: 10.1099/00221287-117-1-103Лесная И. Н., Соломка В. С., Фриго Н. В., Кубанов А. А., Полевщикова С. А., Сидоренко С. В. Выбор препаратов для лечения гонококковой инфекции на основании результатов мониторинга антибиотикорезистентности N. gonorrhoeae. Вестник дерматологии и венерологии. 2010;(5):65–73 [Lesnaja IN, Solomka VS, Frigo NV, Kubanov AA, Polevshhikova SA, Sidorenko SV. Selection of drugs for treatment of gonococcal infection based on the results of the monitoring of N. gonorrhoeae antibiotic resistance. Vestnik dermatologii i venerologii. 2010;(5):65–73. (In Russ.)]Golparian D, Bazzo ML, Golfetto L, Gaspar PC, Schörner MA, Schwartz Benzaken A, et al. Genomic epidemiology of Neisseria gonorrhoeae elucidating the gonococcal antimicrobial resistance and lineages/sublineages across Brazil, 2015–16. J Antimicrob Chemother. 2020;75(11):3163–3172. doi: 10.1093/jac/dkaa318Unemo M, Golparian D, Eyre DW. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae and Treatment of Gonorrhea. Methods Mol Biol. 2019;1997:37–58. doi: 10.1007/978-1-4939-9496-0_3Азизова Р. А., Юнусова Ш. Э., Дадамухамедова Х. Э., Бобоев Х. Н., Раимкулов Р. С. Анафилактический шок — последствия цефалоспоринов. Science and innovation. 2022;1(8):373–378 [Azizova RA, Junusova ShJe, Dadamuhamedova HJe, Boboev HN, Raimkulov RS. Anaphilactic shock — consequences of cephalosporins. Science and innovation. 2022;1(8):373–378. (In Russ.)] doi: 10.5281/zenodo.739213Yaesoubi R, Cohen T, Hsu K, Gift TL, St Cyr SB, Salomon JA, et al. Evaluating spatially adaptive guidelines for the treatment of gonorrhea to reduce the incidence of gonococcal infection and increase the effective lifespan of antibiotics. PLoS Comput Biol. 2022;18(2):e1009842. doi: 10.1371/journal.pcbi.1009842Global action plan to control the spread and impact of antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae. World Health Organization; 2016. https://www.who.int/publications/i/item/9789241503501 (4 April 2023)Shaskolskiy B, Dementieva E, Kandinov I, Filippova M, Petrova N, Plakhova X, et al. Resistance of Neisseria gonorrhoeae isolates to beta-lactam antibiotics (benzylpenicillin and ceftriaxone) in Russia, 2015–2017. PLoS One. 2019;14(7):e0220339. doi: 10.1371/journal.pone.0220339Unemo M, Ross J, Serwin A, Gomberg M, Cusini M, Jensen JS. 2020 European guideline for the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults. Int J STD AIDS. 2020; 956462420949126. doi: 10.1177/0956462420949126Unemo M, Lahra MM, Escher M, Eremin S, Cole MJ, Galarza P, et al. WHO global antimicrobial resistance surveillance for Neisseria gonorrhoeae 2017–2018: a retrospective observational study. Lancet Microbe. 2021;2(11):e627–e636. doi: 10.1016/S2666-5247(21)00171-3Кубанов А. А., Соломка В. С., Рахматулина М. Р., Дерябин Д. Г. Устойчивость Neisseria gonorrhoeae к антимикробным препаратам и средства терапии гонококковой инфекции: вчера, сегодня, завтра. Вестник дерматологии и венерологии. 2022;98(3):15–23 [Kubanov AA, Solomka VS, Rahmatulina MR, Derjabin DG. Antimicrobial resistance of Neisseria gonorrhoeae and gonococcal infection therapy: yesterday, today, tomorrow. Vestnik dermatologii i venerologii. 2022;98(3):15–23. (In Russ.)] doi: 10.25208/vdv1317Gonorrhoea: Annual Epidemiological Report for 2018. European Centre for Disease Prevention and Control; 2019. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/gonorrhoea-annual-epidemiological-report-2018.pdf (4 June 2023).