Vestnik dermatologii i venerologiiVestnik dermatologii i venerologiiВестник дерматологии и венерологии0042-46092313-6294Rossijskoe Obschestvo Dermatovenerologov i Kosmetologov56810.25208/vdv568ArticlesСтатьиResearch ArticleRole of polymorphisms of PERP gene in the development of acantholysis in patients with pemphigus vulgarisРоль полиморфизмов гена PERP в развитии акантолиза у больных истинной акантолитической пузырчаткойKUBANOVA AКУБАНОВА А

д.м.н., профессор, заместитель директора ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России по научной работе, зав. кафедрой дерматовенерологии, микологии и косметологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России

MICHENKOA VМИЧЕНКОА В

к.м.н., старший научный сотрудник отдела дерматологии

ABRAMOVAT VАБРАМОВАТ В

к.м.н., доцент кафедры дерматовенерологии, микологии и косметологии

abtava@mail.ruKOZHUSHNAYAO SКОЖУШНАЯО С

младший научный сотрудник отдела лабораторной диагностики ИППП и кожных болезней

FRIGON VФРИГОН В

д.м.н., заместитель директора ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России по научно-образовательной работе, профессор кафедры дерматовенерологии, микологии и косметологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России

ZNAMENSKAYAL FЗНАМЕНСКАЯЛ Ф

к.м.н., зав. отделом дерматологии

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава РоссииRussian Medical Academy of Postgraduate Studies, Ministry of Health of the Russian FederationГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России15102013895NO5 (2013)№5 (2013)697711032020Copyright ©; 2013, KUBANOV A.A., MICHENKO A.V., ABRAMOVA T.V., KOZHUSHNAYA O.S., FRIGO N.V., ZNAMENSKAYA L.F.Copyright ©; 2013, КУБАНОВ А.А., МИЧЕНКО А.В., АБРАМОВА Т.В., КОЖУШНАЯ О.С., ФРИГО Н.В., ЗНАМЕНСКАЯ Л.Ф.2013KUBANOV A.A., MICHENKO A.V., ABRAMOVA T.V., KOZHUSHNAYA O.S., FRIGO N.V., ZNAMENSKAYA L.F.КУБАНОВ А.А., МИЧЕНКО А.В., АБРАМОВА Т.В., КОЖУШНАЯ О.С., ФРИГО Н.В., ЗНАМЕНСКАЯ Л.Ф.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://vestnikdv.ru/jour/article/view/568

Goal. To determine the nucleotide protein-coding PERP gene sequence and assess the relation between the revealed mutations/polymorphisms and development of true acantholytic pemphigus as well as particular features of its course. Materials and methods. The protein-coding PERP gene DNA sequence was studied by the sequence analysis method in 18 patients with true acantholytic pemphigus. Results. Two polymorphisms were discovered in patients with true acantholytic pemphigus in Exon 3 of the PERP gene for the first time: rs648802 (non-synonymous) and rs648396 (synonymous). The incidence of wild type genotypes in the revealed polymorphisms (С/С genotype rs648802 and Т/Т genotype rs648396) in healthy volunteers reliably exceeded that in patients (p = 0.049). Patients with true acantholytic pemphigus are characterized by a higher incidence rate of mutant heterozygous genotypes С/G rs648802 and Т/C rs648396 (p = 0.09). Mutant heterozygous genotypes of the polymorphisms (G/G genotype rs648802 and С/С genotype rs648396) were revealed in patients with the earlier onset of the disease (41-60 years) (p = 0.025) more often while heterozygous genotypes (С/G genotype rs648802 and T/С genotype rs648396) were revealed when the disease developed at the age of 61 or older more often (p = 0.01). Conclusion. Identification of the polymorphous genotype by the sequence method or other molecular methods (e.g. PCR) can be used to forecast the terms when true acantholytic pemphigus can emerge in genetically inclined patients. However, it should be noted that it is necessary to specify the preliminary results obtained based on a greater sample of patients with true acantholytic pemphigus.

Цель. Определение нуклеотидной белок-кодирующей последовательности гена PERP с оценкой взаимосвязи между выявленными мутациями/полиморфизмами и развитием истинной акантолитической пузырчатки, особенностями ее течения. Материал и методы. Методом секвенирования исследована белок-кодирующая последовательность ДНК гена PERP у 18 больных истинной акантолитической пузырчаткой. Результаты. Впервые у больных истинной акантолитической пузырчаткой в 3-м экзоне гена PERP были выявлены два полиморфизма: rs648802 (несинонимичный) и rs648396 (синонимичный). Частота встречаемости генотипов «дикого» типа выявленных полиморфизмов (С/С генотип rs648802 и Т/Т генотип rs648396) у здоровых добровольцев достоверно превысила частоту встречаемости данных генотипов у больных (р = 0,049). У больных истинной акантолитической пузырчаткой отмечена тенденция к более частому выявлению мутантных гетерозиготных генотипов С/G rs648802 и Т/C rs648396 (р = 0,09). Мутантные гомозиготные генотипы данных полиморфизмов (G/G генотип rs648802 и С/С генотип rs648396) чаще выявлялись у больных с более ранним началом заболевания (41-60 лет) (р = 0,025), а гетерозиготные генотипы (С/G генотип rs648802 и T/С генотип rs648396) чаще обнаруживались при манифестации заболевания в возрасте 61 года и старше (р = 0,01). Заключение. Идентификация полиморфного генотипа методом секвенирования или другими молекулярными методами (например ПЦР-ПФРФ) может быть использована с целью прогнозирования сроков манифестации истинной акантолитической пузырчатки у генетически предрасположенных пациентов. Однако следует подчеркнуть необходимость уточнения полученных предварительных результатов на более крупной выборке больных истинной акантолитической пузырчаткой.

PERP proteintrue acantholytic pemphigusgene mutationsapoptosisбелок PERPистинная акантолитическая пузырчаткагенные мутацииапоптозSamcov A.V., Belousova I.Je. Bulleznye dermatozy: Monografija. SPb: OOO «Kosta» 2012;144. [Самцов А.В., Белоусова И.Э. Буллезные дерматозы: Монография. СПб: ООО «Коста» 2012; 144.]Grando S.A. Pemphigus autoimmunity: hypotheses and realities. Autoimmunity 2012; 45: 1: 7-35.Grando S.A., Bystryn J., Chernyavsky A.I. Apoptolysis: a novel mechanism of skin blistering in pemphigus vulgaris linking the apoptotic pathways to basal cell shrinkage and suprabasal acantholysis. Exp Dermatol 2009; 18: 764-770.Schmidt E., Zillikens D. The diagnosis and treatment of autoimmune blistering skin diseases. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: 399-405.Green K.J., Simpson C.L. Desmosomes: new perspectives on a classic. J Invest Dermatol 2007; 127: 2499-2515.Kalantari-Dehaghi M., Anhalt G., Camilleri M. et al. Pemphigus vulgaris antibodies target PERP and several other keratinocyte membrane and mitochondrial proteins. J Invest Dermatol 2011; 131: 1: 11-16.Kalantari-Dehaghi M., Molina D.M., Farhadieh M. et al. New targets of Pemphigus vulgaris antibodies identified by protein array technology. Exp Dermatol 2011; 20: 154-156.Attardi L.D., Reczek E.E. Cosmas C. et al. PERP, an apoptosis-associated target of p53, is a novel member of the PMP-22/gas3 family. Genes Dev 2000; 14 (6): 704-718.Jheon A.H., Mostowfi P., Snead M.L. et al. PERP regulates enamel formation via effects on cell-cell adhesion and gene expression. J Cell Sci 2011; 124 (Pt 5): 745-754.Ihrie R.A., Reczek E., Horner J.S. at al. Perp is a Mediator of p53-Dependent Apoptosis in Diverse Cell Types. Current Biology 2003; 13 (22): 1985-1990.Ihrie R.A., Marques M.R., Nguyen B.T. et al. Perp is a p63-regulated gene essential for epithelial integrity. Cell 2005; 120: 843-856.Marques M.R., Ihrie R.A., Horner J.S., Attardi L.D. The requirement for perp in postnatal viability and epithelial integrity reflects an intrinsic role in stratified epithelia. J Invest Dermatol 2006; 126: 69-73.Johnson T.M., Meade K., Pathak N., Marques M.R., Attardi L.D. Knockin Mice Expressing a Chimeric p53 Protein Reveal Mechanistic Differences in How p53 Triggers Apoptosis and Senescence. Proc Natl Acad Sci uSa 2008; 105 (4): 1215-1221.Reaz S., Mossalam M., Okal A., Lim C.S. A single mutant, A276S of p53, turns the switch to apoptosis. Mol Pharm 2013; 10 (4): 1350-1359.Nguyen B., Dusek R.L., Beaudry V.G. et al. Loss of the desmosomal protein Perp enhances the phenotypic effects of pemphigus vulgaris autoantibodies. J Invest Dermatol 2009; 129: 1710-1718.Arredondo J., Chernyavsky A.I., Karaouni A., Grando SA. Novel mechanisms of target cell death and survival and of therapeutic action of IVIg in Pemphigus. Am J Pathol 2005; 167: 1531-1544.Deb-Basu D., Aleem E., Kaldis P., Felsher D.W. CDK2 is required by MYC to induce apoptosis. Cell Cycle 2006; 5: 1342-1347.Lanza A., Cirillo N., Rossiello R. et al. Evidence of key role of Cdk2 overexpression in Pemphigus vulgaris. J Biol Chem 2008; 283: 8736-8745.Dusek R.L., Bascom J.L., Vogel H. et al. Deficiency of the p53/p63 Target Perp Alters Mammary Gland Homeostasis and Promotes Cancer. Breast Cancer Res 2012; 14 (2): 65.Flachsbart F., Franke A., Kleindorp R. et al. Investigation of genetic susceptibility factors for human longevity - a targeted nonsynonymous SNP study. Mutat Res 2010; 694 (1-2): 13-19.Lotti R., Marconi A., Pincelli C. Apoptotic pathways in the pathogenesis of pemphigus: targets for new therapies. Curr Pharm Biotechnol. 2012; 13 (10): 1877-1881.