Drug-induced cutaneous vasculitis developing during Etanercept treatment for rheumatoid arthritis

Full Text

Актуальность

Разработка и внедрение в клиническую практику ГИБП на основе моноклональных антител и рекомбинантных белков, ингибирующих активность важнейших провоспалительных цитокинов, патологическую активацию Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, значительно изменила парадигму терапии ревматоидного артрита — одного из наиболее тяжелых и прогрессирующих аутоиммунных ревматологических заболеваний [1].

За последние два десятилетия накоплен большой опыт применения ГИБП при ревматоидном артрите, в частности и-ФНО-α. По данным метаанализов, посвященных безопасности этой группы лекарственных средств, наиболее часто регистрируются серьезные инфекции, туберкулез, оппортунистические инфекции, респираторные инфекции, парадоксальный псориаз, реже — лимфомы, рак кожи, другая онкологическая патология, неврологические, демиелинизирующие заболевания, системная красная волчанка, офтальмологическая патология, антифосфолипидный синдром и повышение кардиоваскулярного риска [2–6]. В литературе имеются единичные наблюдения развития редкого нежелательного явления — васкулитов кожи на фоне терапии и-ФНО-α при ревматоидном артрите, воспалительных заболеваниях кишечника, псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите. Точная диагностика этого нежелательного явления на фоне терапии ГИБП имеет большое практическое значение для выбора тактики лечения.

Среди и-ФНО-α этанерцепт является одним из широко применяющихся при ревматоидном артрите. Этанерцепт представляет собой гибридную молекулу, состоящую из ФНО-рецептора (Р) с молекулярной массой 75 kD, соединенную с Fc-фрагментом IgG1 человека [7].

Кроме перечисленных нежелательных явлений на фоне терапии этанерцептом у 5% пациентов наблюдают развитие различных кожных васкулитов [8].

Кожные васкулиты — дерматозы, в клинической и патоморфологической картине которых первоначальным и ведущим звеном выступает неспецифическое воспаление стенок дермальных и гиподермальных кровеносных сосудов разного калибра [9].

Под нашим наблюдением находилась больная ревматоидным артритом, получавшая терапию этанерцептом, у которой развился лекарственно-индуцированный васкулит кожи.

Описание случая

Больная Н., 51 г., находилась на лечении в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в феврале 2018 г. с диагнозом: ревматоидный артрит, серопозитивный, поздняя стадия, эрозивный (рентгенологическая стадия III) с системными проявлениями (ревматоидные узелки, лихорадка, гипотрофия мышц конечностей), активность высокая (DAS28 = 5,56), АЦЦП (+), ФК 3. За все время болезни пациентка находилась на терапии различными противоревматическими препаратами, включая такие ГИБП, как адалимумаб, ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт, лечение которыми прекращалось либо в связи с развитием вторичной неэффективности, либо плохой переносимости или инфекции. В течение 2 лет проводилась терапия этанерцептом 50 мг/неделю. В конце этого периода терапии впервые появились высыпания розоватого цвета с изъязвлениями на коже в области верхних и нижних конечностей и ярко-красные болезненные мелкие образования в области ногтевых фаланг кистей. В течение наблюдения признаков туберкулезной инфекции не отмечалось, многократно проведенный диаскин-тест 1 раз в 6 месяцев — отрицательный.

Объективные данные: общее состояние удовлетворительное, на коже конечностей и ягодичной области наблюдаются розово-синюшные пятна, папулы с изъязвлениями, местами визуализируются некроз в центре высыпаний и единичные рубчики на месте их разрешений. В области ногтевых фаланг кистей визуализируются ярко-красные болезненные мелкие образования с появлением небольших узелков (рис. 1–3). Отмечается высокая воспалительная активность ревматоидного артрита (DAS28 = 5,56). По данным лабораторных исследований: ревматоидный фактор (РФ) — 621 МЕ/мл, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) — 271,8 ед/мл, антинуклеарный фактор (АНФ) — 0,5 опт. ед (норма 0,0–1,0), антитела к двухспиральной ДНК (АТ к дс ДНК) — 4,6 МЕ/л (норма 0,0–100,0), антитела к протеиназе 3 (АТ к ПР-3) — 12,4 МЕ/л (норма — 0–20,0), антитела к миелопероксидазе (АТ к МПО) — 1,6 МЕ/л (норма 0,0–20,0), криоглобулины — отрицательные. По данным иммунограммы: увеличение процентного и абсолютного количества В-клеток.

 

Рис. 1. А — плотные узелки на коже предплечья, Б — эрозии, В — ревматоидный узелок

 

Рис. 2. Розово-синюшные пятна на коже нижних конечностей

 

Рис. 3. Геморрагическое пятно в области ногтевой фаланги кисти

 

АНЦА-ассоциированные васкулиты и иммунокомплексные системные васкулиты в процессе обследования и наблюдения не были выявлены.

Гистологическое исследование кожного лоскута (из области бедра): в препаратах кожи отмечается умеренная вакуольная дистрофия клеток эпителия, местами с кариорексисом. В дерме имеют место рассеянные лимфоциты и множественные умеренно выраженные лимфогистиоцитарные инфильтраты периваскулярных пространств капилляров. Просвет капилляров не определяется в связи с набуханием и некрозом эндотелия и базальных мембран (рис. 4). В средней трети дермы — некроз стенок сосудов. Периваскулярные пространства, а также дерма отечны и инфильтрированы лимфоцитами и гистиоцитами (рис. 5).

 

Рис. 4. Набухание и некроз стенок сосудов микроциркуляторного русла, окраска гематоксилином и эозином, ×200

 

Рис. 5. Отек и инфильтрация лимфоцитами и гистиоцитами периваскулярных пространств и дермы, окраска гематоксилином и эозином, ×100

 

Заключение: на основании выявленных морфологических изменений имеет место продуктивно-деструктивный васкулит кожи.

В кожном биоптате было выявлено выраженное воспаление дермы с поражением капиллярного русла в виде набухания и некроза. Данные изменения дермы и сосудов характеризуют их неспецифическое поражение. Описанные морфологические изменения укладываются в клинический диагноз «васкулит кожи». В связи с особенностями сосудистой сети в коже описанное заболевание называют в литературе разными терминами, которые рассматриваются как синонимы: дерматит, дерматоз, васкулит, васкулопатия.

Как дополнительный, но не обязательный критерий диагностики лекарственно-индуцированного васкулита кожи можно использовать иммунофлюоресцентное выявление депозитов IgA1 в стенке кровеносных сосудов кожи. В крови могут выявляться аутоантитела к клеткам сосудистого эндотелия [10, 11].

Обсуждение

В настоящее время насчитывают до 50 нозологических форм, относящихся к группе васкулитов кожи. Значительная часть этих нозологий имеет между собой большое клиническое и патоморфологическое сходство. Единой общепринятой классификации васкулитов кожи нет, что связано с недостаточной изученностью этиологии, патогенеза и вариабельности клинического течения [12].

В Российской Федерации используют классификацию кожных васкулитов по О.Л. Иванову и классификацию всех васкулитов (системных и кожных) по результатам международного консенсуса в 2012 г. [9, 12, 13].

По международной классификации [13] данный тип васкулита относится к васкулитам, ассоциированным с системными заболеваниями — ревматоидным артритом, или к лекарственно-индуцированным васкулитам — иммунокомплексным, либо АНЦА-ассоциированным (что было исключено при обследовании данной пациентки) кожным васкулитам (васкулит с поражением сосудов единственного органа).

Клинически заболевание проявляется множественными плотными дермальными и гиподермальными элементами в виде узлов застойно-бурой окраски на фоне геморрагических и гиперемических пятен, папул и узлов. Большая часть узелковых эффлоресценций изъязвляется с некротизацией и образованием язвенных очагов. При снятии струпа обнажаются небольшие округлые поверхностные язвочки, а после разрешения папул остаются мелкие «штампованные» рубчики. Данные изменения наблюдались и у нашей пациентки. Высыпания располагаются симметрично с преобладающим поражением разгибательных поверхностей верхних и нижних конечностей, иногда распространяясь на туловище и половые органы.

По данным современной литературы описано несколько основных гистологических типов васкулита: некротизирующий или гранулематозный с различным количеством гигантских клеток, со смешанным клеточным составом, преобладанием нейтрофилов, наличием эозинофилов, лейкоцитокластический, лимфоцитарный, лимфоплазмоцитарный васкулит, склерозирующий фиброз со скудным инфильтратом. Для определения типа поражения необходимо выявить особые признаки в виде одновременного наличия острых и затухающих сосудистых изменений, нормальных и пораженных сосудов, аневризм, микроаневризм, внесосудистых некротизирующих гранулем [14]. Проведение прямой РИФ для определения состава депозитов (IgA/IgM/IgG и т. д) у данной пациентки технически было невозможно, однако системность процесса была исключена.

Учитывая то, что пациентка длительное время находилась на терапии ГИБП, проводился дифференциальный диагноз высыпаний на коже с туберкулезом кожи. Данной патологии выявлено не было.

Учитывая клинические признаки кожного васкулита у пациентки, возникшие на фоне лечения этанерцептом, следует отметить, что нежелательные реакции в виде данной патологии в литературе описаны в единичных случаях и чаще всего встречаются как раз на фоне лечения этим препаратом (см. таблицу).

 

Таблица. Нежелательные реакции у пациентов, получавших и-ФНО-α, у которых позже проявились кожные васкулиты

Table. Adverse reactions in patients receiving i-TNF-α who later developed cutaneous vasculitis

Авторы	Количество наблюдений	Диагноз	Препарат	Кожные проявления
Olayemi Sokumbi и соавт. [15]	8	Ревматоидный артрит (50%), болезнь Крона, язвенный колит	Инфликсимаб (63%), этанерцепт (25%), адалимумаб	Наиболее частым поражением кожи были пурпура, изъязвления, пузыри и эритематозные пятна. Биопсия: лейкоцитокластический васкулит
Bernadette Saint Marcoux и соавт. [16]	39	Ревматоидный артрит (87%), ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит, псориаз, анкилозирующий спондилит	Этанерцепт (54%), инфликсимаб, адалимумаб	Гистология (30 биопсий у 27 пациентов) показала ненекротический васкулит у 12 пациентов (31%), некротический васкулит у 7 (18%)
P.H. Brion и соавт. [17]	1	Ревматоидный артрит	Этанерцепт	Пурпурные поражения на нижних конечностях, ягодицах (биопсия: некротизирующий васкулит)
N.A. Galaria и соавт. [8]	1	Ревматоидный артрит	Этанерцепт	Пурпурные папулы на туловище и конечностях (биопсия: лейкоцитокластический васкулит)
M.E. McCain и соавт. [18]	1	Ревматоидный артрит	Этанерцепт/инфликсимаб	Эритематозные папулы и узелки на туловище и конечности (биопсия: лейкоцитокластический васкулит)
K. Fujikawa и соавт. [19]	3	Ревматоидный артрит	1 случай — этанерцепт 2 случая — инфликсимаб	2 случая — лейкоцитокластический васкулит 1 случай — спонтанное разрешение кожного процесса
M. Ramos-Casals и соавт. [20]	113	Ревматоидный артрит, псориатический артрит, болезнь Крона, анкилозирующий спондилит	ЭТН, инфликсимаб, адалимумаб	У 113 пациентов развился васкулит после приема и- ФНО-α (этанерцепт в 59 случаях, инфликсимаб в 47 случаях, адалимумаб в 5 и другие препараты в 2 случаях) (лейкоцитокластический васкулит был наиболее частым типом васкулита, а пурпура — наиболее частым поражением кожи)
Seung-Bae Park и соавт. [21]	1	Псориаз	Этанерцепт	Множественные болезненные эритематозные узелки с коркой в центре. Биопсия: узловатый васкулит Монтгомери

 

Считается, что и-ФНО-α агенты неэффективны при наличии васкулита у больных ревматоидным артритом, кроме того, они могут быть причиной развития лекарственного васкулита [15–17, 22]. В случаях появления кожного васкулита на фоне лечения и-ФНО-α трудно дифференцировать ревматоидный васкулит и лекарственную реакцию [16]. При развитии васкулита после начала лечения и-ФНО-α и улучшения проявлений васкулита после отмены терапии, а также рецидива симптомов при повторной инициации и-ФНО-α можно расценивать васкулит как реакцию на лекарство. Иммунные комплексы, содержащие препарат, могут откладываться на стенках мелких сосудов и индуцировать активацию локального комплемента. Может играть роль дисбаланс цитокинов, вызванный ингибированием ФНО-α, переключение с Th1 на Th2-тип иммунного ответа, что может активировать выработку антител.

Заключение

Таким образом, у нашей пациентки был диагностирован лекарственно-индуцированный васкулит кожи, развившийся на фоне лечения этанерцептом, что потребовало отмены лечения данным препаратом, после чего симптомы кожного васкулита регрессировали. С учетом основного диагноза, ревматоидного артрита, серопозитивного, с системными проявлениями (ревматоидные узелки, сухой кератоконъюнктивит), для дальнейшей терапии был выбран ритуксимаб. Признаки лекарственного васкулита при дальнейшем наблюдении не возникали.

Итак, несмотря на довольно большой арсенал препаратов для лечения ревматоидного артрита, у ряда больных возникают сложности в подборе терапии. Помимо неэффективности лечения, наличия противопоказаний для назначения того или иного препарата у ряда больных развиваются разнообразные побочные реакции, в том числе неожиданные, парадоксальные, которые требуют порой привлечения специалистов различных специальностей для разрешения этих проблем, в том числе дерматовенерологов.

About the authors

Maria N. Chamurlieva

V.A. Nasonova Scientific Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: mchamurlieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5987-4413
SPIN-code: 2313-4665

MD, Cand. Sci. (Med.), research associate

Russian Federation, Kashirskoe shosse, 34A, Moscow

Yulia L. Korsakova

V.A. Nasonova Scientific Research Institute of Rheumatology

Email: yulkorsakova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5968-2403
SPIN-code: 6093-6060

MD, Cand. Sci. (Med.), senior research associate

Russian Federation, Kashirskoe shosse, 34A, Moscow

Stefka G. Radenska-Lopovok

Sechenov University

Email: radenska@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4669-260X
SPIN-code: 3805-7380

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Trubetskaya str., 8, bldg 2, Moscow

Tatiana V. Korotaeva

V.A. Nasonova Scientific Research Institute of Rheumatology

Email: tatianakorotaeva@googlemail.com
ORCID iD: 0000-0003-0579-1131
SPIN-code: 9855-5954

Dr. Sci. (Med.), leading researcher

Russian Federation, Trubetskaya str., 8, bldg 2, Moscow

References

Supplementary files