Efficacy and safety profile of minocycline in patients with urogenital chlamydia infection: results of an open randomized comparative clinical trial

Full Text

Обоснование

Урогенитальный хламидиоз — широко распространенная инфекция, передаваемая половым путем. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно 131 млн человек инфицируются Chlamydia trachomatis. Согласно Глобальной стратегии сектора здравоохранения по ВИЧ, вирусному гепатиту и инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП), на 2022–2030 гг. урогенитальный хламидиоз является одной из четырех передаваемых половым путем излечимых инфекций, оказывающих неблагоприятное воздействие на репродуктивное здоровье населения [1]. Кроме поражения нижних отделов урогенитального тракта C. trachomatis способны вызывать воспалительные заболевания органов малого таза, трубноперитонеальное бесплодие, вызванное окклюзией фаллопиевых труб, плазмоцитарный эндометрит. Выявлена достоверная связь между инфицированием C. trachomatis и такими неблагоприятными исходами беременности, как спонтанный аборт, преждевременные роды, замедление внутриутробного роста, мертворождение [2, 3]. Также хламидии повышают риск развития рака шейки матки как в коинфекции с вирусом папилломы человека, так и без него: микроорганизмы подавляют способность клетки исправлять полученные в процессе жизнедеятельности дефекты и инициируют преждевременный выход клетки из митоза, индуцируя метаплазию шейки матки, что формирует клетки-мишени для коинфекции и персистенции вируса папилломы человека [4, 5].

Согласно российским и международным клиническим рекомендациям, основными группами препаратов, применяемых в терапии урогенитальной хламидийной инфекции, являются тетрациклины (доксициклин), макролиды (азитромицин, джозамицин) и фторхинолоны (офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин) [6–8]. Несмотря на отсутствие достоверной корреляционной связи в отношении антимикробной резистентности штаммов хламидий in vitro и in vivo, исследователями изучается вопрос снижения чувствительности возбудителя к традиционно применяемым лекарственным средствам [9, 10]. Первые данные о резистентности C. trachomatis к антибиотикам in vitro (тетрациклину, доксициклину, эритромицину, клиндамицину) появились в 1980–1990-х годах [11], позднее ученые установили, что устойчивые in vitro к макролидам изоляты имеют мутации в гене 23SpPHK, а резистентность микроорганизма к фторхинолонам может быть связана с заменами отдельных нуклеотидов в генах gyrA и parC [12–14]. В последние годы исследователи также обращают внимание на случаи неудач терапии хламидийной инфекции у пациентов, получавших азитромицин в дозе 1 г однократно перорально [15–18]. В связи с этим в настоящее время ведется изучение терапевтической эффективности других лекарственных средств, активных в отношении C. trachomatis.

Одним из препаратов с высокой противохламидийной активностью является миноциклин — представитель группы тетрациклинов, оказывающий бактериостатическое действие путем обратимого ингибирования синтеза белка на уровне 30S-субъединиц рибосом. Миноциклин представляет собой самый жирорастворимый антибиотик среди всех препаратов указанной группы, благодаря чему он легко преодолевает один из основных механизмов антибиотикорезистентности бактерий — увеличенный липидный слой мембраны бактериальной клетки [19–21]. В проведенных зарубежных исследованиях препарат продемонстрировал высокую эффективность в эрадикации хламидий, аналогичную таковой для доксициклина, но имея преимущество в отношении частоты и скорости разрешения клинических симптомов, связанных с хламидийной инфекцией [22–24].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность миноциклина (Минолексин, АО «АВВА РУС») в терапии урогенитальной хламидийной инфекции в сравнении с доксициклином (Юнидокс Солютаб, ООО «Астеллас Фарма Продакшен»).

Методы

Дизайн исследования

В открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование было включено 100 пациентов с неосложненными инфекциями нижнего отдела мочеполовой системы (уретрит, цервицит), вызванными C. trachomatis: 1 группу (основную) составили 50 пациентов, которые получали терапию миноциклином, 2 группу (группу сравнения) — 50 пациентов, которые получали терапию доксициклином.

Диагноз урогенитальной хламидийной инфекции подтверждался выявлением ДНК C. trachomatis методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (АмплиСенс — МУЛЬТИПРАЙМ, ФГБУ ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора). Дополнительно этим же методом осуществляли идентификацию N. gonorrhoeae, Ureaplasma spp., M. genitalium, M. hominis, T. vaginalis, Herpes simplex virus I, II с целью исключения сопутствующих урогенитальных инфекций. Для оценки воспалительной реакции применяли микроскопическое исследование образцов, полученных из уретры и цервикального канала.

Исследование включало четыре визита пациентов с общей его продолжительностью 50 ± 5 дня. Перед началом исследования пациентам были разъяснены цели, методы, возможные риски и все иные аспекты исследования и получено добровольное подписанное и датированное информированное согласие. В процессе рандомизации пациенты, соответствующие критериям включения и не имеющие критериев невключения, описанных ниже, случайным образом распределялись на две равные группы (1:1).

Оценку субъективных и объективных симптомов заболевания проводили через 1 и 4 недели после завершения терапии, оценку излеченности на основании эрадикации возбудителя методом ПЦР и оценку воспалительной реакции на основании микроскопического исследования — через 4 недели после завершения терапии.

В рамках исследования изучалась гипотеза не меньшей эффективности миноциклина в сравнении с доксициклином, при этом была выполнена проверка следующих статистических гипотез:

H0: p_A – p_B ≤ δ,

HA: p_A – p_B > δ,

где p_A, p_B — доли пациентов с эрадикацией C. trachomatis по результатам ПЦР через 4 недели после завершения терапии в группах соответственно исследуемого препарата и препарата сравнения; δ – граница не меньшей эффективности. Эффективность исследуемого препарата считалась не меньшей по сравнению с эффективностью препарата сравнения, если нижняя граница 95%-го доверительного интервала для разности значений частот p_A и p_B имела значение больше –10,0%.

Критерии соответствия

В исследование включались пациенты в возрасте 18–65 лет с подтвержденной по результатам ПЦР урогенитальной хламидийной инфекцией.

Критериями невключения в исследование являлись: наличие воспалительных заболеваний органов малого таза; выявление методом ПЦР N. gonorrhoeae, T. vaginalis, Ureaplasma spp., M. genitalium, M. hominis; наличие в анамнезе нежелательных реакций на антибактериальные препараты группы тетрациклинов и/ или наличие заболеваний и/или состояний, являющихся противопоказанием к назначению тетрациклинов; получение терапии антибактериальными препаратами в течение последнего месяца; беременность и период лактации.

Из исследования исключались пациенты: применявшие в его ходе любые антимикробные препараты местного и системного действия, кроме миноциклина или доксициклина, антисептические и иммуномодулирующие препараты; с осложнениями инфекционного процесса, возникшими в ходе терапии.

Условия проведения

Клиническое обследование пациентов и лабораторные исследования проводились на базе ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России (г. Москва) и ГБУ Рязанской области «Областной клинический кожно-венерологический диспансер» (г. Рязань).

Продолжительность исследования

Исследование проводилось в один этап с октября 2021 года по май 2022 года, запланированная продолжительность исследования составила в среднем 50 дней: скрининг пациентов, рандомизация, оценка клинических симптомов хламидийной инфекции и регистрация нежелательных лекарственных явлений (через 1 неделю после завершения терапии), оценка эффективности проведенной терапии и регистрация нежелательных лекарственных явлений (через 4 недели после завершения терапии). В ходе исследования смещения запланированных временных интервалов не происходило.

Описание медицинского вмешательства

Пациентам основной группы с целью терапии урогенитальной хламидийной инфекции назначался миноциклин (Минолексин, АО «АВВА РУС»), капсулы 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, пациентам группы сравнения — доксициклин (Юнидокс Солютаб, ООО «Астеллас Фарма Продакшен»), таблетки диспергируемые 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Исходы исследования

Основными параметрами эффективности терапии являлись эрадикация C. trachomatis и отсутствие клинических симптомов урогенитальной хламидийной инфекции через 4 недели после завершения терапии, дополнительными параметрами — доля пациентов с исчезновением клинических симптомов урогенитального хламидиоза через 1 неделю после завершения терапии, время наступления терапевтического эффекта, доля пациентов с нормализацией показателей микроскопического исследования и доля пациентов, преждевременно прекративших участие в исследовании по причине неэффективности терапии.

Анализ в подгруппах

В исследование включались пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с хламидийной инфекцией нижних отделов мочеполовой системы, группы формировались без учета гендерных и возрастных характеристик пациентов. Оценка динамики клинических симптомов заболевания проводилась отдельно для женщин и мужчин.

Методы регистрации исходов

На всех временных точках исследования оценивались субъективные и объективные симптомы заболевания. Эффективность проведенной терапии подтверждалась отсутствием ДНК C. trachomatis при исследовании методом ПЦР. Наличие или отсутствие признаков воспалительной реакции со стороны мочеполовой системы определялось при микроскопическом исследовании образцов из уретры и цервикального канала.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол заседания № 8 от 31 августа 2021 г.).

Статистический анализ

Статистический анализ полученных результатов проводили на персональном компьютере с Microsoft Windows 10 в программе Statistica-8 и Microsoft Exсel 365. Качественные показатели сравнивались между группами на основе критерия χ² или точного критерия Фишера. Анализ изменения распределений показателей в ходе терапии проводился с помощью непараметрических аналогов — критерия Фридмана и критерия знаковых рангов Уилкоксона, а межгрупповые сравнения изменений — с помощью критерия Уилкоксона–Манна–Уитни.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В основную группу исследования были включены 34 (68,0%) пациентки женского и 16 (32,0%) пациентов мужского пола в возрасте от 18 до 52 лет, в группу сравнения — 38 (76,0%) пациенток женского и 12 (24,0%) пациентов мужского пола в возрасте от 18 до 53 лет. Различия между группами по распределению пациентов по половому признаку (p = 0,373) и по возрасту пациентов (p = 0,108) являлись статистически незначимыми.

Также не было установлено статистически значимых различий по частоте выявления симптомов урогенитальной хламидийной инфекции у пациентов исследуемых групп до назначения терапии: у 49 (98,0%) пациентов 1 группы и 49 (98,0%) пациентов 2 группы выявлялся хотя бы один из субъективных признаков урогенитальной хламидийной инфекции (p = 1,000). Клиническими проявлениями инфекционного процесса у женщин 1 и 2 групп являлись: слизисто-гнойные выделения из половых путей и дискомфорт в области половых органов (у 34 (100%) и 38 (100%) пациенток соответственно, p = 1,000); зуд/жжение в области половых органов (у 26 (76,5%) и 23 (60,5%) соответственно, p = 0,268); боль в нижней части живота (у 18 (52,9%) и 14 (36,8%) соответственно, p = 0,459); болезненность во время половых контактов (у 22 (64,7%) и 30 (79,0%) соответственно, p = 0,395) и/или при мочеиспускании (у 17 (50,0%) и 19 (50,0%) соответственно, p = 0,967); учащенное мочеиспускание (у 9 (26,5%) и 14 (36,8%) пациенток соответственно, p = 0,441). Мужчины 1 и 2 групп предъявляли жалобы: на слизисто-гнойные или слизистые выделения из уретры (10 (62,5%) и 7 (58,3%) пациентов соответственно, p = 0,250); учащенное мочеиспускание (4 (25,0%) и 3 (25,0%) соответственно, p = 1,000); ургентные позывы на мочеиспускание (5 (31,3%) и 4 (33,3%) соответственно, p = 1,000); болезненность во время половых контактов (3 (31,3%) и 3 (25,0%) соответственно, p = 1,000); дискомфорт в области уретры (4 (25,0%) и 3 (25,0%) соответственно, p = 1,000); зуд и/или жжение в области уретры и болезненность при мочеиспускании (9 (56,3%) и 8 (66,7%) соответственно, p = 0,453); боли в промежности с иррадиацией в прямую кишку (2 (12,5%) и 2 (16,7%) пациентов соответственно, p = 1,000).

При физикальном обследовании у пациентов, включенных в исследование, выявлялись симптомы уретрита: гиперемия и отечность слизистой оболочки наружного отверстия уретры, инфильтрация стенок уретры, слизисто-гнойные выделения из уретры; у женщин 1 и 2 групп — симптомы цервицита: гиперемия и отечность слизистой оболочки шейки матки и слизисто- гнойные выделения из цервикального канала, эрозии слизистой оболочки шейки матки (см. табл. 1, 2).

Таблица 1. Динамика объективных симптомов урогенитальной хламидийной инфекции у женщин через 1 и 4 недели после окончания терапии

Table 1. Dynamics of objective symptoms of urogenital chlamydia infection in women 1 and 4 weeks after therapy

Таблица 2. Динамика объективных симптомов урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин через 1 и 4 недели после окончания терапии

Table 2. Dynamics of objective symptoms of urogenital chlamydia infection in men 1 and 4 weeks after therapy

При исследовании методом ПЦР ДНК C. trachomatis была выявлена у всех пациентов, включенных в исследование. При микроскопическом исследовании клинического материала, полученного из уретры и цервикального канала, признаки воспалительного процесса (лейкоцитоз, повышение количества слизи и эпителиальных клеток) было выявлено у 40 (81,6%) пациентов 1 группы и 41 (82,0%) пациента 2 группы (p = 1,000).

Основные результаты исследования

В рамках исследования была проведена оценка динамики клинических симптомов урогенитального хламидиоза. Через 1 неделю после окончания терапии субъективные и/или объективные проявления заболевания регистрировались у 20 (40,8%) пациентов 1 группы (у 12 (35,3%) женщин и 8 (53,3%) мужчин) и 28 (57,1%) пациентов 2 группы (у 21 (55,3%) женщин и 7 (63,6%) мужчин) (p = 0,106). Среди пациенток 1 группы 1 (2,9%) женщина предъявляла жалобы на болезненность при половых контактах (p = 0,472), среди пациенток 2 группы у 2 (5,3%) пациенток отмечался дискомфорт (p = 0,495) и у 1 (2,6%) — зуд в области половых органов (p = 1,000). У 4 (25%) мужчин 1 группы и 3 (25%) мужчин 2 группы сохранялся дискомфорт в области уретры (p = 1,000), у 1 (6,3%) мужчины 1 группы — зуд в области уретры (p = 1,000). При физикальном осмотре у 10 (29,4%) основной группы и 16 (46,1%) пациенток группы сравнения наблюдалась гиперемия слизистой оболочки шейки матки, у 3 (8,8%) и 7 (18,4%) пациенток соответственно — отечность слизистой оболочки шейки матки, также у 2 (5,3%) пациенток 2 группы регистрировалась гиперемия слизистой оболочки наружного отверстия уретры и у 1 (2,6%) пациентки — слизисто- гнойные выделения из цервикального канала (табл. 1). Клинические признаки уретрита через 1 неделю после окончания терапии были установлены у мужчин как 1, так и 2 группы: гиперемия слизистой оболочки наружного отверстия мочеиспускательного канала у 7 (43,75%) и 7 (58,3%) пациентов соответственно, а отечность наружного отверстия мочеиспускательного канала и инфильтрация стенок уретры — только у пациентов 2 группы (табл. 2).

Через 4 недели после окончания терапии субъективные и/или объективные проявления урогенитального хламидиоза регистрировались у 4 (8,2%) пациенток 1 группы и 7 (18,4%) пациенток 2 группы (p = 0,524). Жалобы на болезненность во время половых контактов (1 (2,6%)) и при мочеиспускании (1 (2,6%)), жжение (1 (2,6%)) и дискомфорт в области половых органов (2 (5,3%)) предъявляли только пациентки 2 группы; о зуде в области половых органов свидетельствовали 1 (2,9%) пациентка 1 группы и 2 (5,3%) пациентки 2 группы (p = 1,000). При объективном осмотре гиперемия слизистой оболочки наружного отверстия мочеиспускательного канала была выявлена у 1 (2,6%) пациентки 2 группы, гиперемия слизистой оболочки шейки матки — у 1 (2,9%) и 2 (5,3%) пациенток 1 и 2 групп соответственно, отечность слизистой оболочки шейки матки — у 1 (2,9%) и 1 (2,9%) пациенток, эрозии слизистой оболочки шейки матки — у 4 (11,8%) и 4 (10,5%) пациенток соответственно (см. табл. 1). У мужчин, включенных в исследование, через 4 недели после окончания терапии клинические признаки инфекционно-воспалительного процесса мочеполовой системы отсутствовали.

Исследование методом ПЦР с целью идентификации возбудителя урогенитального хламидиоза было проведено через 4 недели после окончания терапии всем пациентам, включенным в исследование. По результатам исследования было установлено, что у всех пациентов была достигнута эрадикация C. trachomatis, соответственно, нижняя граница 95%-го доверительного интервала для разности значений частот p_A и p_B равна нулю (точный критерий Фишера: p = 1,000).

Дополнительные результаты исследования

Анализ вторичных показателей эффективности также выявил сопоставимую эффективность в исследуемых группах.

В качестве вторичных параметров эффективности изучалась доля пациентов с исчезновением клинических симптомов урогенитального хламидиоза через 1 неделю после завершения терапии, а также время наступления терапевтического эффекта. Как было указано ранее, через 1 неделю после окончания терапии клинические проявления заболевания регистрировались у 20 (40,8%) пациентов 1 группы и 28 (57,1%) пациентов 2 группы (p = 0,106). Ни по одному из клинических симптомов статистически значимых различий между группами выявлено не было, за исключением показателя дискомфорта в области половых органов у женщин с тенденцией к превосходству миноциклина над доксициклином (медиана времени до исчезновения симптома составила 4 дня в 1 группе и 5 дней — во 2 группе, нижняя граница 95%-го доверительного интервала для отношения рисков составила 1,14) (табл. 3, 4).

Таблица 3. Динамика симптомов урогенитальной хламидийной инфекции у женщин 1 и 2 групп в течение недели после окончания терапии, %

Table 3. Dynamics of symptoms of urogenital chlamydia infection in women of groups 1 and 2 during the week after therapy, %

Таблица 4. Динамика симптомов урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин 1 и 2 групп в течение недели после окончания терапии, %

Table 4. Dynamics of symptoms of urogenital chlamydia infection in men of groups 1 and 2 during the week after therapy, %

При оценке динамики показателей микроскопического исследования клинического материала, полученного из уретры и цервикального канала, лабораторные признаки воспалительной реакции были установлены только у 2 (5,0%) пациентов 1 группы и 3 (7,3%) пациентов 2 группы, статистически значимых различий между группами выявлено не было (p = 1,000).

В исследовании не было пациентов, прекративших участие досрочно. Ни один из пациентов не сообщал о перерывах в терапии, все пациенты применяли назначенное лечение в соответствии с протоколом. В целом приверженность к лечению была достаточно высокой, что свидетельствует об удобстве приема лекарственных средств и их оптимальной переносимости.

Нежелательные явления

В настоящем исследовании было зарегистрировано 8 случаев нежелательных явлений легкой степени тяжести: у 3 (6,0%) пациентов в 1 группе и у 5 (10,0%) пациентов во 2 группе. Различия между препаратами по частоте выявления нежелательных явлений являлись статистически незначимыми (p = 0,715). Среди нежелательных явлений 1 случай в 1 группе (тошнота) и 3 случая во 2 группе (урогенитальный кандидоз и тошнота) имели высоковероятную связь с терапией антибактериальными препаратами, 1 и 1 случай соответственно (кандидоз кожи) — вероятную связь и 1 (диарея) и 1 (бактериальный вагиноз) случаи соответственно — возможную связь с приемом препаратов. Ни одно из нежелательных явлений не потребовало отмены терапии или уменьшения дозы препаратов. Относительный риск возникновения нежелательных явлений в 1 и 2 группах составил 0,60; 95%-й доверительный интервал для относительного риска [0, 15; 2, 38], что указывает на отсутствие статистически значимых различий между сравниваемыми группами по данному показателю.

Обсуждение

Миноциклин — антибактериальный препарат из группы тетрациклинов — успешно применяется в терапии хламидийной инфекции более 20 лет, что доказывают результаты многочисленных клинических исследований, проведенных зарубежными учеными. К основным преимуществам препарата можно отнести отсутствие перекрестной резистентности с другими препаратами тетрациклинового ряда, что дает возможность его применения и в отношении возбудителей, устойчивых к тетрациклинам [25]. В работе J.D. Oriel и соавт. был продемонстрирован оптимальный клинический эффект миноциклина, подтвержденный данными культурального исследования, у мужчин с хламидийным уретритом [24]. По результатам сравнительного исследования клинической эффективности миноциклина и доксициклина учеными был установлен аналогичный профиль эффективности данных препаратов как после окончания лечения, так и через 12 недель после проведенной терапии [22]. В Российской Федерации минолексин (Миноциклин®) зарегистрирован сравнительно недавно, в связи с чем в отечественной литературе имеются единичные результаты исследований его эффективности.

В настоящем сравнительном исследовании мы получили результаты, подтверждающие данные зарубежных авторов: в группах пациентов, проводивших терапию Минолексином® и Юнидоксом Солютабом®, в 100% случаев через 4 недели после лечения была достигнута эрадикация C. trachomatis. При оценке нормализации показателей микроскопического исследования (отсутствия признаков воспалительной реакции) к контрольному визиту также была установлена сопоставимая эффективность исследуемого препарата и препарата сравнения (95,0 и 92,7% соответственно) без статистически значимых различий между группами.

В качестве одного из вторичных параметров эффективности нами изучалось время наступления терапевтического эффекта, при этом не было установлено статистически значимых различий между группами, за исключением показателя дискомфорта в области половых органов у женщин с тенденцией к превосходству миноциклина над доксициклином. Кроме того, в группе пациентов, получавших терапию миноциклином, отсутствие большинства субъективных клинических симптомов регистрировалось в более короткие сроки, чем в группе сравнения. Полученные нами данные подтверждают результаты исследования G.T. Kovacs и соавт., установивших, что миноциклин имеет преимущество в отношении времени разрешения клинических симптомов, связанных с хламидийной инфекцией, что может быть обосновано фармакокинетическими особенностями препарата: миноциклин имеет большую в 3 раза липофильность, чем доксициклин, и, следовательно, демонстрирует лучшее проникновение в органы и ткани, богатые липидами, и более высокие концентрации в этих тканях. Также препарат лучше проникает через липидный слой мембран микроорганизмов, показывая оптимальную антибактериальную эффективность [22, 25, 26]. В отношении основных показателей безопасности исследуемых препаратов результаты статистического анализа также демонстрируют отсутствие значимых различий между сравниваемыми группами, однако у пациентов, проводивших терапию доксициклином, нежелательные лекарственные явления, имевшие высокую вероятную связь с приемом препарата, регистрировались чаще, чем в группе пациентов, получавших терапию миноциклином.

Заключение

Результаты исследования позволяют констатировать сопоставимую эффективность препаратов Минолексин® (МНН миноциклин), капсулы 100 мг (АО «АВВА РУС», Россия), и Юнидокс Солютаб® (МНН доксициклин), таблетки диспергируемые 100 мг (ООО «Астеллас Фарма Продакшен», Россия), в терапии урогенитальной хламидийной инфекции и аналогичный профиль безопасности данных препаратов.

About the authors

Margarita R. Rakhmatulina

Author for correspondence.
Email: rahmatulina@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3039-7769
SPIN-code: 6222-8684
Scopus Author ID: 55312504700
ResearcherId: I-5449-2014

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

References

Supplementary files