Efficacy of human living skin equivalent in the treatment of inherited epidermolysis bullosa

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Врожденный буллезный эпидермолиз (БЭ) — фенотипически и генетически гетерогенная группа генодерматозов, обусловленная дефектом структурных белков зоны базальной мембраны кожи [1]. Известно более 1000 мутаций в 16 генах структурных белков кожи, способных приводить к развитию четырех основных клинических типов врожденного БЭ: простого БЭ, пограничного БЭ, дистрофического БЭ и синдрома Киндлер [2]. Объединяющим признаком различных типов врожденного БЭ является образование пузырей на коже и/или слизистых оболочках после незначительного механического воздействия [3]. Общая цель лечения врожденного БЭ — эпителизация эрозивно-язвенных поражений и предотвращение развития осложнений [4].

Все существующие методы терапии врожденного БЭ являются симптоматическими и включают применение атравматичных неадгезивных перевязочных средств, обработку пузырей антисептиками, терапию, направленную на коррекцию осложнений [5]. В качестве потенциально эффективного патогенетического средства терапии, направленного на восстановление продукции структурных белков эпидермиса и способного обеспечить заживление эрозивно-язвенных дефектов у больных врожденным БЭ, рассматриваются эквиваленты кожи, содержащие клетки кожи [6]. Структурная и функциональная поддержка клеток в эквиваленте кожи достигается применением различных природных и синтетических материалов. Эквивалент кожи представляет собой тканеинженерную конструкцию, состоящую из основы-носителя, коллагенового геля (аналога дермы), дермальных фибробластов и эпителиальных клеток на поверхности [7]. В зависимости от клеточной культуры тканеинженерные эквиваленты кожи классифицируются на эпидермальные (содержащие кератиноциты), дермальные (фибробласты и кератиноциты) и комбинированные/полнослойные (фибробласты) [6].

Использование аллогенных клеток (кератиноцитов и фибробластов) имеет ряд преимуществ, в частности доступность для приготовления, отсутствие необходимости биопсии кожи пациентов с врожденным БЭ, возможность использования в случаях, когда аутологичные клетки недоступны. Необходимый для сборки якорных фибрилл, число и структура которых изменяются при дистрофическом БЭ, коллаген VII типа синтезируется как кератиноцитами, так и фибробластами [8]. Разработанный в Институте биологии развития РАН живой эквивалент кожи (ЖЭК), который содержит аллогенные стромальные и эпителиальные клетки, может быть эффективен в терапии больных врожденным БЭ.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность терапии больных врожденным БЭ с применением ЖЭК.

Методы Дизайн исследования

Проведено открытое, нерандомизированное, контролируемое исследование для оценки клинической эффективности и безопасности терапии больных врожденным БЭ с применением ЖЭК.

Критерии соответствия

В исследование включены пациенты в возрасте от 18 лет с различными клиническими подтипами врожденного БЭ. Диагноз был установлен клинически и подтвержден методом иммунофлюоресцентного антигенного картирования. В качестве контроля для проведения исследования методом непрямой иммунофлюоресценции использовали биоптат кожи здорового человека. Всем пациентам проводили лабораторное обследование: общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи. Получали биоптат кожи для проведения иммунофлюоресцентного антигенного картирования с использованием антител к кератинам 5-го и 14-го типов, α3-, β3- и γ2-цепям ламинина, α6- и β4-субъединицам интегрина, коллагену XVII и VII типов, плакофилину-1, десмоплакину, плектину и киндлину-1.

Эквивалент кожи, содержащий аллогенные стромальные и эпителиальные клетки, получен в лаборатории ФГБУН Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН. Для получения ЖЭК готовили коллагеновый гель с использованием коллагена I типа, к которому последовательно добавляли смесь бикарбоната натрия («ПанЭко», Россия) и 0,34N NaOH («Химмед», Россия) (1 часть : 1,9 части), L-глутамина (Invitrogen, США) и концентрированной (×10) среды М199 («ПанЭко», Россия) (1 часть : 25 частей), HEPES (Sigma, США) и ФБС (HyClone, США) (1 часть : 5 частей). В культуральную посуду вносили необходимое количество коллагенового геля, содержащего 150 тыс. фибробластов человека на 1 мл геля. После полимеризации на гель наслаивали культуральную среду, содержащую эпидермальные кератиноциты в концентрации 1 млн клеток на 1 мл среды, в объеме 20 мл (что составляет 250 тыс. кл./см). На 3-и сутки после формирования среду в чашке с ЖЭК меняли на бессывороточную.

Условия проведения

Исследование проведено совместно ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России и ФГБУН Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН.

В условиях стерильной операционной (перевязочной) проводилась трансплантация ЖЭК из расчета 1 см² трансплантата на 1 см² язвы на поверхность эрозий с розовым влажным дном, свободным от гнойных выделений, без признаков вторичного инфицирования и малигнизации, с четкими границами, размерами от 0,5 см в диаметре. Перед трансплантацией ЖЭК эрозии/язвы обрабатывались 0,9% раствором натрия хлорида.

Трансплантация ЖЭК производилась при помощи двух стерильных пинцетов, которыми трансплантат переносился в область дефекта за края губки. Верхняя сторона ЖЭК ориентирована «вверх» от эрозии/язвы. В качестве первичной повязки поверх ЖЭК накладывалась неадгезивная сетчатая повязка (Мепитель, Molnlycke Health Care, Швеция, или Бранолинд, Paul Hartmann AG, Германия, или Воскопран, Биотекфарм, РФ, Силикотюль и др.) с захватыванием не менее 1–2 см непораженной кожи от краев раны.

При наложении сетчатой повязки в качестве вторичной повязки применялась стерильная марлевая салфетка, фиксируемая бинтом (Пеха-хафт / Пеха крепп, трубчатый бинт, марлевый бинт, Paul Hartmann AG, Германия). В течение не менее 4–5 дней после проведения процедуры исследователем ежедневно проводился осмотр пациента и регистрация симптомов заболевания. После снятия вторичной повязки определяли состояние язвенного дефекта (без удаления первичной повязки или после ее удаления). Повязку меняли при сильной экссудации, сильных неприятных субъективных ощущениях, а также в плановом порядке в зависимости от времени, предусмотренного инструкцией к первичной повязке. Первую перевязку осуществляли не ранее 4–5 суток после аппликации.

Признаками присутствия трансплантата на язве считали:

• наличие тонкой корки от серого до коричневого цвета, неплотно спаянной с подлежащими тканями;
• наличие тонкого, нестратифицированного эпителия (по типу эпителия, наблюдаемого при краевой эпителизации на самом краю дефекта кожи).

Признаками лизиса трансплантата считается его видимое отсутствие на ране, а также его разрыхление и приобретение жидкой консистенции.

Исходы исследования

Заживление или уменьшение размеров эрозивно-язвенных дефектов. Изменение уровня экспрессии структурных белков кожи.

Анализ в подгруппах

Обследовано 7 больных с различными клиническими подтипами: 3 пациента с рецессивным дистрофическим бэ средней тяжести, 2 пациента с рецессивным дистрофическим бэ тяжелой степени, 1 пациент с доминантным дистрофическим БЭ и 1 пациент с пограничным БЭ. Для сравнительной оценки эффективности терапии на эрозии без признаков вторичного инфицирования и малигнизации, на которые не проводили трансплантацию жэк, накладывались неадгезивные атравматичные перевязочные средства.

Перевязочные средства накладывали на поверхность эрозивно-язвенных дефектов. Предварительно перед наложением перевязочных средств поверхность эрозий обрабатывали раствором антисептиков и дезинфицирующих средств (0,01% раствор для местного применения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид моногидрат и 0,05% водный раствор хлоргексидина биглюконата).

Наложение повязок осуществлялось по размеру дефекта кожи с захватом 1,0–1,5 см окружающей кожи или в соответствии с инструкцией фирмы-производителя. Выбор перевязочного средства основывался на характеристиках эрозивно-язвенных дефектов кожи (размер, характер экссудата, характеристики дна эрозии/язвы и состояние краев и ткани, окружающей эрозию/язву). Принимались во внимание субъективные ощущения и индивидуальная переносимость пациентов. Для терапии неинфицированных эрозий/язв использовались сетчатые мазевые повязки, пропитанные вазелином, сетчатые силиконовые повязки, губчатые пористые силиконовые повязки, гидрогелевые повязки и сорбирующие повязки с пропиткой натуральным пчелиным воском.

Частота перевязок определялась степенью и скоростью пропитывания повязок экссудатом. Перевязки эрозий с незначительным и умеренным количеством экссудата проводились 1 раз в 2 дня, с обильным экссудатом — ежедневно. Во время каждой перевязки документально фиксировалось изменение площади, количества и характера экссудата эрозивно-язвенных дефектов. Регистрировали также изменения краев эрозий/язв и субъективных ощущений в области дефекта.

Методы регистрации исходов

Клиническая оценка эффективности терапии проводилась через 2 недели трансплантации ЖЭК в соответствии со следующими критериями:

• клиническое выздоровление — полное заживление эрозии/язвы;
• значительное улучшение — уменьшение площади эрозии/язвы на 75% по сравнению с исходными данными, уменьшение количества экссудата, наличие грануляций, уменьшение воспалительных явлений, снижение выраженности боли;
• улучшение — уменьшение площади эрозии/язвы на менее 75%, но более 25% по сравнению с исходными данными, уменьшение количества экссудата, наличие грануляций, уменьшение воспалительных явлений, снижение выраженности боли;
• без изменений — уменьшение площади эрозии/ язвы менее на 25% или отсутствие изменений по сравнению с исходными данными, незначительное уменьшение количества экссудата, отсутствие грануляций, незначительное уменьшение воспалительных явлений, незначительное снижение выраженности боли;
• ухудшение — увеличение площади и/или глубины эрозии/язвы и количества экссудата, выраженность воспалительных явлений и субъективных ощущений сохраняется на прежнем уровне или увеличивается.

Проведено исследование биоптатов кожи методом иммунофлюоресцентного антигенного картирования с использованием антител к кератинам 5-го и 14-го типов, α3-, β3- и γ2-цепям ламинина, α6- и β4-субъединицам интегрина, коллагену XVII и VII типов, плакофилину-1, десмоплакину, плектину и киндлину-1.

Уровень экспрессии оценивался методом иммунофлюоресцентного антигенного картирования в соответствии со следующими критериями:

• восстановление экспрессии дефицитного белка — формирование сплошной или практически сплошной линии свечения антител к дефицитному белку;
• частичное восстановление экспрессии дефицитного белка — тенденция к формированию линии свечения антител к дефицитному белку;
• отсутствие эффекта — отсутствие тенденции к формированию линии в зоне дермо-эпидермального соединения.

Этическая экспертиза

Все пациенты, включенные в исследование, подписали информированное добровольное согласие, форма которого прошла одобрение и была утверждена локальным этическим комитетом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол № 1 от 29 января 2021 г.).

Статистический анализ

Данные представлены в виде абсолютных и относительных частот. Для сравнения клинической эффективности применения ЖЭК использовали таблицы сопряженности и критерий χ² или точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при уровне p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При клиническом обследовании у всех 7 больных врожденным БЭ выявлены множественные пузыри и эрозии на коже различной локализации. На слизистой оболочке полости рта пузыри и эрозии имелись у больных среднетяжелым и тяжелым рецессивным дистрофическим БЭ и у больной среднетяжелым пограничным БЭ.

У больных тяжелым рецессивным дистрофическим БЭ поражение кожи носило генерализованный характер. Кожа туловища, верхних и нижних конечностей представлена очагами преимущественно рубцовой атрофии, на поверхности которых имелись множественные пузыри с вялой покрышкой, геморрагическим, серозным и гнойным содержимым, и эрозивно-язвенные дефекты кожи, которые сливались друг с другом, образуя обширные очаги поражения (рис. 1).

 

 

Рис. 1. Множественные эрозии в области очагов рубцовой атрофии на коже туловища у 20-летнего больного тяжелым рецессивным дистрофическим буллезным эпидермозом

Fig. 1. Multiple erosions in the area of atrophic scarring on the trunk of a 20-year-old patient with recessive dystrophic epidermolysis bullosa

 

У больных среднетяжелым рецессивным дистрофическим БЭ клиническая картина была представлена эрозиями, преимущественно локализовавшимися в области очагов рубцовой атрофии на коже верхних и нижних конечностей. У пациента с доминантным дистрофическим БЭ на коже наблюдались эрозивные дефекты кожи преимущественно на коже плеч, предплечий и голеней. Эрозии располагались на видимо непораженных участках кожи.

У больной пограничным БЭ 24 лет эрозии локализовались исключительно на коже голеней. Единичные пузыри были обнаружены на коже в области разгибательной поверхности локтевых суставов. Эрозии с незначительным и умеренным гнойным отделяемым наблюдались на коже у всех больных.

Среди осложнений у больных среднетяжелым и тяжелым рецессивным дистрофическим БЭ выявлены псевдосиндактилии кистей и стоп, контрактуры суставов кистей, стоп, локтевых и коленных суставов, микростомия, анкилоглоссия, заращение вестибулярных складок, анонихии и частичная адентия. Рубцовая атрофия волосистой части головы наблюдалась у 1 пациента с рецессивным дистрофическим БЭ средней тяжести.

Трансплантации ЖЭК проведена на 19 эрозий с розовым влажным дном, свободным от гнойного отделяемого, с четкими границами, ровными краями, не возвышающимися над дном эрозий. Площадь эрозий варьировала от 0,4 до 120 см². 5 (26,3%) эрозий из 19 были отнесены к группе длительно не заживающих, которые существовали на коже более 1 месяца и не зажившие в течение 1 месяца проводимой терапии с применением атравматичных неадгезивных перевязочных средств.

Неадгезивные перевязочные средства применили на 20 эрозий, сопоставимых по характеристикам, с исходной площадью от 1 до 18 см², 2 (10%) эрозии были длительно незаживающими.

Основные результаты исследования

В результате однократной трансплантации комбинированного аллогенного ЖЭК к 14-му дню полная эпителизация достигнута в 10 случаях (53%), из которых 8 (80%) эрозий полностью эпителизировалось уже к 7-му дню. Более чем на 75% сократилась исходная площадь 4 (21%) эрозий. В аналогичной доле случаев отмечено отсутствие положительной динамики, что обусловлено присоединением вторичной инфекции в области 3 (75%) эрозий без нарушения сроков заживления; 1 (25%) из эрозий изначально являлась длительно незаживающей, что объясняет отсутствие динамики; в 1 случае (5%) наблюдалось уменьшение площади эрозий в диапазоне 25–75% (рис. 2).

 

Рис. 2. Распределение эрозивных дефектов кожи у больных врожденным буллезным эпидермолизом по выраженности уменьшения площади на 14-й день после трансплантации живого эквивалента кожи, n (%)

Fig. 2. Reduction in erosion size in patients with epidermolysis bullosa at day 14 after human living skin equivalent transplantation, n (%)

 

На 14-е сутки после применения перевязочных средств отмечена полная эпителизация 6 (30%) эрозий. Сокращение площади 7 (35%) эрозий составило более 75%. Доля сокращения площади в диапазоне 25–75% наблюдалась в 25% случаев. Отсутствие динамики в 10% случаев обусловлено исходной длительностью существования эрозий (рис. 3).

 

Рис. 3. Распределение эрозивных дефектов кожи у больных врожденным буллезным эпидермолизом по выраженности уменьшения площади на 14-й день после применения неадгезивных перевязочных средств, n (%)

Fig. 3. Reduction in erosion size in patients with epidermolysis bullosa at day 14 after treatment with atraumatic non-adhesive dressings, n (%)

 

Различия в доле достижения полной эпителизации эрозий при применении ЖЭК (53%) и перевязочных средств (35%) не достигли уровня статистической значимости, наблюдалась незначимая тенденция (p = 0,133; точный критерий Фишера).

По результатам иммунофлюоресцентного антигенного картирования в 5 (26%) случаях после проведенной терапии в биоптатах кожи больных наблюдалось формирование почти непрерывной полосы свечения коллагена VII типа, что расценивалось как повышение экспрессии (рис. 4).

 

Рис. 4. Изменение экспрессии коллагена VII типа в биоптатах кожи на 14-й день после трансплантации живого эквивалента кожи, n (%)

Fig. 4. Type 7 collagen expression in skin specimen at day 14 after human living skin equivalent transplantation, n (%)

 

Сопоставление результатов иммунофлюоресцентного антигенного картирования и клинической эффективности показало, что повышение экспрессии коллагена VII типа сопровождалось клинической эффективностью в виде сокращения площади либо полной эпителизации эрозий в 3 случаях из 5. В оставшихся 2 случаях повышение экспрессии возникло при отсутствии клинического эффекта, что было связано с присоединением вторичной инфекции (рис. 5).

 

Рис. 5. Экспрессия коллагена VII типа в биоптате кожи 20-летнего больного тяжелым рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом до и на 14-е сутки после трансплантации живого эквивалента кожи: а — до лечения в биоптате кожи свечение антител к коллагену VII типа представлено на границе между придатками кожи и дермой в виде прерывистой линии и единичных гранул (увеличение ×600); б — на 14-е сутки после трансплантации живого эквивалента кожи в биоптате свечение антител к коллагену VII типа представлено в виде формирующейся сплошной линии вдоль дермо-эпидермальной границы (увеличение ×200)

Fig. 5. Expression of type VII collagen in skin biopsy material from 20-years-old patient with severe recessive dystrophic bullous epidermolysis before and in 14 days after living skin equivalent transplantation: а — before the treatment the fluorescence of anti-collagen VII antibodies is detected along the borderline between cutaneous appendages and dermal stroma and looks like broken line and single dots (magnification ×600); б — in 14 days after living skin equivalent transplantation the fluorescence of anti-collagen VII antibodies in the biopsy sample from the same person looks like forming solid line along dermal-epidermal junction (magnification ×200)

 

Экспрессия коллагена VII типа в области дермо-эпидермального соединения сохранилась на исходном уровне в 3 (16%) случаях, несмотря на клинический эффект в виде полного заживления эрозий. В 11 (58%) случаях после терапии иммунофлюоресцентное антигенное картирование не проводилось в связи с отказом пациентов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Методы и материалы, используемые для разработки тканеинженерных эквивалентов кожи, являются интенсивно развивающейся областью исследований. На небольших выборках (от 1 до 10) пациентов с простым, пограничным и рецессивным дистрофическим БЭ проведены единичные наблюдательные исследования эффективности применения аллогенных комбинированных эквивалентов, созданных на основе коммерчески доступных продуктов, не зарегистрированных в Российской Федерации.

В настоящее время проводятся исследования с применением аутологичных комбинированных тканеинженерных эквивалентов кожи, которые наиболее близки по строению к человеческой коже. Результаты этих исследований могут позволить применять такие эквиваленты у большого числа пациентов. Эффективность тканеинженерных эквивалентов кожи различается у пациентов с врожденным БЭ, что, вероятно, обусловлено молекулярной гетерогенностью его различных типов [6]. В случае рецессивного дистрофического БЭ комбинированные/послойные эквиваленты, содержащие как фибробласты, так и кератиноциты, могут быть более эффективными.

Композитный продукт Apligraf® (Organogenesis, США) разработан как аллогенный трансплантат, состоящий из эпидермального слоя неонатальных кератиноцитов и подлежащего дермального слоя, который содержит неонатальные фибробласты, внедренные в гель, состоящий из бычьего коллагена I типа, и в Российской Федерации не зарегистрирован. В проведенных исследованиях у больных с различными типами врожденного БЭ (простой, пограничный и рецессивный дистрофический) зарегистрирован хороший терапевтический эффект в виде частичной эпителизации 44% хронических эрозивно-язвенных дефектов через 12 недель после трансплантации и полная эпителизация — только у 2 (22%) из них через 18 недель [9, 10].

Отмечены частичная эпителизация на лице пациента через 1 год и устранение подмышечной контрактуры после трех трансплантаций сетчатой формы эквивалента Apligraf [11]. Полнослойные эквиваленты наиболее эффективны у больных с рецессивным дистрофическим БЭ, несмотря на то, что клинические результаты продемонстрировали краткосрочный эффект.

Полученные в нашем исследовании результаты применения ЖЭК продемонстрировали клиническую эффективность, не достигшую, однако, уровня статистической значимости в сравнении с применением неадгезивных перевязочных средств (наблюдалась только незначимая тенденция, что связано с малым размером выборки). Необходимы дальнейшие исследования с увеличением числа пациентов.

В соответствии с п. 1 ст. 2 Федерального закона от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» биомедицинский клеточный продукт — это комплекс, состоящий из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ либо из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ в сочетании с прошедшими государственную регистрацию лекарственными препаратами для медицинского применения, и/или фармацевтическими субстанциями, включенными в государственный реестр лекарственных средств, и/или медицинскими изделиями. Согласно проекту федерального закона «О внесении изменений в статью 4 Федерального закона “Об обращении лекарственных средств” и Федеральный закон “О биомедицинских клеточных продуктах”», вынесенному Правительством РФ на рассмотрение Государственной Думой Федерального Собрания РФ 1 февраля 2023 г., п. 62 ст. 4 Федерального закона от 12 октября 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» дополняется словами «лекарственные препараты на основе соматических клеток».

На данный момент в Российской Федерации не зарегистрированы лекарственные препараты на основе соматических клеток для лечения эрозивных дефектов кожи, а имеющиеся в разработке представляют собой пленки с нанесенными на них клетками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение ЖЭК, содержащего аллогенные кератиноциты и фибробласты, представляет собой перспективный метод терапии, который может способствовать восстановлению продукции структурных белков эпидермиса и дермо-эпидермального соединения и ускорению эпителизации эрозивно-язвенных дефектов. Разработка новой тканеинженерной конструкции на основе матрикса, который позволил бы инкорпорировать мезенхимные клетки в трехмерном пространстве и одновременно нанести эпителиальные клетки на его поверхность, обеспечивая при этом высокую жизнеспособность и функциональную активность обоих клеточных типов, позволит повысить клиническую эффективность терапии.

 

***

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи. Концепция и дизайн исследования — А.А. Кубанов; сбор и обработка материала, написание текста — Е.С Мончаковская, О.С. Роговая, В.В. Чикин, М.А. Нефедова; написание текста — А.Э. Карамова; редактирование — Е.А. Воротеляк.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: рукопись подготовлена и опубликована в рамках выполнения государственного задания ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России № 056-00116-21-00 в рамках выполнения государственного задания ИБР РАН № 088-2021-0016.

Authors’ participation: all authors: approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article. Concept and design of the study — Alexey A. Kubanov; collection and processing of material, text writing — Ekaterina S. Monchakovskaya, Olga S. Rogovaya, Vadim V. Chikin, Mariya A. Nefedova; text writing — Arfenya E. Karamova; editing — Ekaterina A. Vorotelyak.

Conflict of interest: the authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Funding source: the manuscript was prepared and published as part of the fulfillment of the state task of the Federal State Budgetary Institution “GNCDC” of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 056-00116-21-00 as part of the fulfillment of the state task of the IBR RAS No. 088-2021-0016.

About the authors

Arfenya E. Karamova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

Alexey A. Kubanov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

Ekaterina A. Vorotelyak

N.K. Koltsov Institute of Developmental Biology, Russian Academy of Sciences

Email: vorotelyak@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5405-0212
SPIN-code: 2310-9118

Dr. Sci. (Biol.), Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Россия, Moscow

Olga S. Rogovaya

N.K. Koltsov Institute of Developmental Biology, Russian Academy of Sciences

Email: rogovaya26f@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4251-9372
SPIN-code: 1441-8532

Cand. Sci. (Biol.)

Россия, Moscow

Vadim V. Chikin

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: chikin@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9688-2727
SPIN-code: 3385-4723

MD, Dr. Sci. (Med.), Senior Researcher

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

Mariya A. Nefedova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: nefedova.maria.arb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1141-9352

Junior Research Associate

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

Ekaterina S. Monchakovskaya

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: monchakovskaya@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-6402-0962
SPIN-code: 9859-1912

Junior Research Associate

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

References

Supplementary files