Современные проблемы генно-инженерной биологической терапии больных псориазом

Полный текст

Терапия среднетяжелых и тяжелых форм псориаза предполагает использование методов фототерапевтического воздействия (узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия, фотохимиотерапия, бальнеофотохимиотерапия), системных лекарственных средств (метотрексат, циклоспорин, ароматические ретиноиды, апремиласт, генно-инженерные биологические препараты — ГИБП) [1—5].

Несмотря на высокую стоимость, ГИБП в последние годы стали использоваться в лечении больных псориазом значительно чаще, что связано с их таргетным действием на ключевые звенья патогенеза данного дерматоза, высокой терапевтической эффективностью, приемлемой безопасностью, возможностью применения в долгосрочной перспективе, в том числе у лиц с резистентностью к другим методам и средствам лечения, способностью оказывать терапевтическое действие не только в отношении кожных проявлений заболевания, но также при ониходистрофиях и псориатическом артрите [5].

Существенно расширился перечень ГИБП для лечения псориаза у пациентов. В настоящее время применяются ингибиторы следующих интерлейкинов: TNF-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, цетролизумаб пэгол), IL-12/23 (устекинумаб), IL-23 (гуселькумаб) [5].

Одной из тенденций последних лет стало создание целой группы ГИБП, оказывающих селективное воздействие против IL-17. Так, в мире в течение нескольких последних лет применяются в условиях реальной клинической практики анти-IL-17 препараты секукинумаб, иксекизумаб, бродалумаб*, нетакимаб. Опубликованы данные рандомизированных клинических исследований по эффективности и безопасности нового анти-IL-17 лекарственного средства бимекизумаб* [6—7].

Расширение спектра ГИБП для лечения псориаза и увеличение потребности в их использовании из-за роста тяжелых форм дерматоза, резистентных к другим видам терапии, являются факторами, способствующими тому, что данный вид лечения перестает быть «уделом» узкого круга специалистов — дерматологов, уже имеющих опыт работы с ГИБП. В настоящее время появилась необходимость обсудить целый ряд практических вопросов, связанных с назначением/отменой терапии ГИБП, устойчивостью к ГИБП (выживаемостью), переключениями с одного вида лечения на другой.

Цель терапии. Псориаз относится к заболеваниям с неизвестной этиологией, в связи с чем говорить о возможности полного излечения от данной патологии в настоящее время не представляется возможным. С другой стороны, появление в последние годы таргетных препаратов для лечения пациентов, страдающих данным дерматозом, позволило добиться впечатляющих результатов как с точки зрения очищения кожного покрова от высыпаний во время обострений, так и для пролонгации ремиссии.

Следует понимать, что цели лечения с позиций пациентов и специалистов имеют существенные отличия. По данным M. Radke (2015), больные, страдающие псориазом, должны иметь уверенность в назначенной терапии, которая, в свою очередь, должна обеспечивать «свободу от высыпаний», контролировать течение заболевания, существенно улучшать качество их жизни и позволять «радоваться жизни». Специалисты дерматовенерологи формулируют свои ожидания от современных терапевтических средств для лечения псориаза иным образом: лекарственные препараты должны быть эффективными, безопасными, удобными для применения, а также обеспечивать контроль течения не только клинических проявлений самого псориаза, но и коморбидных ему состояний (в первую очередь — кардио- васкулярной патологии) [8].

В настоящее время индекс PASI рассматривается как универсальный инструмент, с помощью которого специалисты оценивают эффективность предпринятого лечения у больных псориазом. На примере данного индекса можно проследить изменение возможностей лечения псориаза у пациентов от достижения клинически значимого ответа (PASI 50) в ответ на использование метотрексата, циклоспорина, ароматических ретиноидов и общей фотохимиотерапии с внутренним применением фотосенсибилизаторов до выраженного ответа (PASI 75), который стал возможен после появления в реальной клинической практики анти-TNF-α-препаратов. Вместе с тем появление в арсенале практического здравоохранения анти-IL-17 и анти-IL-23 генно-инженерных биологических препаратов позволило добиваться более амбициозных целей лечения (PASI 90; PASI 100) [9].

Возможная цель терапии, которая в настоящее время обсуждается экспертами, это достижение значений индекса BSA 1%. Вместе с тем данный индекс отражает лишь площадь поражения кожи, не учитывает локализацию и тяжесть эффлоресценций и влияние дерматоза на качество жизни больных.

Контролируемая ремиссия — одна из возможных целей терапии псориаза у пациентов. Широко распространенная в ревматологии и гастроэнтерологии концепция «лечение до достижения цели» полностью соответствует данной стратегии, которая сводится к долгосрочному назначению высокоэффективных и безопасных препаратов, позволяющих добиться клинической ремиссии псориаза и максимально ее пролонгировать. Важными достоинствами данного терапевтического подхода являются возможности обеспечения хорошего терапевтического результата, улучшение качества жизни пациентов, препятствование потери трудоспособности пациентами, а также контроль над течением коморбидных состояний. Опыт применения ГИБП при псориазе свидетельствует о том, что препараты ингибиторов группы IL-17 наиболее полно соответствуют данной стратегии. Однако опыт многолетнего применения данных лекарственных препаратов из группы ингибиторов фактора некроза опухоли-α свидетельствует о доказанном в условиях реальной клинической практики возможном снижении терапевтического ответа при долгосрочном их применении [9, 10].

Более того, важным аспектом при выборе цели терапии является такой фактор, как стремление самого пациента к абсолютно чистой коже либо возможность иметь хорошее качество жизни при наличии определенных элементов сыпи на теле. В ряде случаев пациенты, как правило молодого возраста, не имеющие опыта лечения псориаза, желают любой ценой избавиться от всех его клинических проявлений на коже. В случае легких форм течения данного дерматоза без поражения «проблемных» участков кожного покрова, отсутствия псориатических ониходистрофий и артрита применение ГИБП нельзя считать оправданной стратегией лечения. Хотя, несомненно, индивидуализация цели терапии для каждого конкретного клинического случая в условиях реальной клинической практики проводится специалистами и сейчас.

Первичные неответчики на терапию. Оценка терапевтического ответа на применение ГИБП представляется чрезвычайно важной терапевтической задачей для специалистов дерматовенерологов на этапе инициирующей терапии. Именно по окончании периода инициации лечения ГИБП целесообразно выявить пациентов, не достигших PASI 50 (обычно в сроки 12—16 недель от начала курса ГИПБ). В этом случае рекомендуется произвести смену лекарственного препарата. При терапевтическом ответе по PASI 51—74% решение об изменении терапевтической стратегии либо ее дальнейшем продолжении принимается с учетом влияния проводимого лечения на качество жизни больного.

В настоящее время считается, что низкий ответ на инициирующую терапию является предиктором того, что применение ГИБП в долгосрочной перспективе будет малоэффективным, и вопрос об изменении терапевтического подхода все равно придется решать специалистам [11—12].

Вторичные неответчики на терапию. Иммуногенность. Снижение эффективности в процессе долгосрочного применения ГИБП именуют феноменом ускользания терапевтического ответа, а таких пациентов — вторичными неответчиками. В основе данного феномена лежат иммунологические процессы, связанные с образованием нейтрализующих антител к отдельным структурам молекулы ГИБП (Т-хелпер-зависимый гуморальный ответ). При этом так называемые не-нейтрализующие антитела связываются с эпитопами вне области связывания с лекарственным средством, поэтому они не влияют на терапевтическую эффективность ГИБП.

Иммуногенность ГИБП определяется следующими факторами:

а) структурой молекулы ГИБП;

б) стабильностью ГИБП и наличием в нем примесей;

в) индивидуальными особенностями пациента;

г) схемой применения, дозой и путем введения ГИБП, определяющих его концентрацию в сыворотке крови [13].

Частота образования антител, используемых ГИБП, может сильно различаться:

Наличие антител в организме не влияет на эффективность ГИБТ, пока они не снижают концентрацию лекарственного препарата ниже терапевтической. При длительном использовании ГИБП уровень терапевтического ответа может начать постепенно снижаться, что требует усиления терапии в виде комбинации ГИБП с метотрексатом. В настоящее время показано, что для ГИБП из группы ингибиторов TNF-α и IL-12/23 дополнительное назначение метотрексата с использованием стандартных доз и схем применения позволяет ослабить и (или) отсрочить возникновение периода клинически значимого снижения терапевтического ответа. Последнее связано как с прямым терапевтическим действием метотрексата на клинические проявления псориаза, так и с его способностью к торможению иммунологических процессов в организме, ответственных за выработку собственных аутоантител с нейтрализующей активностью к ГИБП [17].

Выживаемость терапии. Следует подчеркнуть, что современные анти-IL-17 ГИБП обладают благоприятным профилем по показателю иммуногенности и демонстрируют хорошие результаты по выживаемости как в рамках рандомизированных клинических исследований, так и из реальной клинической практики [14].

В частности, лекарственный препарат секукинумаб в рамках клинического исследования SCULPTURE обеспечивает 5-летнее сохранение терапевтического эффекта, оцененного по PASI 75/90/100, у пациентов с псориазом для индекса PASI 75 — в 85,5% случаев, для индекса PASI 90 — в 66,4%, для индекса PASI 100 — соответственно в 41% наблюдений. При этом среднее улучшение среднего абсолютного PASI от первоначального в 1-й год наблюдения составило 91,1%, а через 5 лет непрерывного применения препарата — 90,1% [18].

Дополнительную информацию о факторах, влияющих на выживаемость терапии, можно получить при анализе регистров псориатических больных, которые ведутся в реальных условиях. Так, A. Egeberg и соавт. (2018) проанализировали информацию по данному показателю в рамках регистра DERMBIO (Дания) [19]. При анализе были обнаружены существенные различия в исходных характеристиках пациентов, получавших терапию секукинумабом или устекинумабом в рамках клинической практики. Несмотря на результаты, свидетельствующие о более хорошей выживаемости устекинумаба в долгосрочной перспективе при анализе всех случаев, включенных в регистр, было установлено, что устекинумаб использовался бионаивными пациентами в 541 (54%) случаев, секукинумаб — лишь у 42 (21,5%). В качестве ГИБП второй линии устекинумаб применяли 293 (29,2%) больных, секукинумаб — 43 (22,1%). Устекинумаб был третьим препаратом переключения у 129 (12,9%) лиц — участников регистра, секукинумаб — у 37 (19%). Устекинумаб использовали в рамках четвертой линии терапии 23 (2,3%) пациентов, секукинумаб — соответственно 35 (18%). Наконец, устекинумаб выступал в качестве ГИБП пятой линии терапии лишь у 16 (1,6%) пациентов, а секукинумаб — у 38 (19,5%). При этом среди участников регистра 47,7% пациентов в группе секукинумаба были переведены на лечение данным ГИБП с устекинумаба. При анализе сравниваемых когорт пациентов, получавших устекинумаб и секукинумаб, было установлено, что чем больше переключений ГИБП было в анамнезе у пациентов с псориазом, тем ниже оказывался терапевтический результат в долгосрочной перспективе. Таким образом, количество переключений с одного ГИБП на другой является важнейшим фактором, влияющим на показатель выживаемости терапии.

Данная гипотеза нашла подтверждение в наблюдении израильских коллег [20]. Среди 1459 пациентов, получивших 3070 курсов биологической терапии, устекинумаб имел значительно более высокую общую выживаемость по сравнению с ингибиторами ФНО-α и секукинумабом. При этом кривые выживаемости терапии были схожими с данными регистра DERMBIO. Проведенный мультивариантный анализ данных, полученных в ходе многолетнего использования данного вида терапии, позволил выявить причины различий в выживаемости между устекинумабом и секукинумабом, которые определяются как линией лечения, так и ее доступностью, а не только биологическими характеристиками каждого лекарственного средства. Кроме этого, авторы наблюдали, что отрицательными предикторами выживаемости биологической терапии также были большой вес и женский пол. Несмотря на некоторые ограничения данного наблюдения, исследование пролило свет на важный фактор выживаемости терапии, который может повлиять также на клинические рекомендации. G Sholom et al. пришли к выводу, что на выживаемость биологических препаратов влияют в том числе факторы, связанные с особенностями системы здравоохранения, а не только свойствами биологических лекарственных средств. Данное наблюдение еще раз подтверждает важность следования клиническим рекомендациям. Так, использование секукинумаба в первую линию терапии в Германии, Великобритании [13, 14] и других странах обеспечивает высокие цифры эффективности и выживаемости секукинумаба в терапии псориаза, подтвержденные локальными регистрами PROSPECT (Германия), BADBIR (Великобритания) и др. Согласно последним данным регистра BADBIR выживаемость терапии секукинумабом в реальной клинической практике составила 91% через 1 год и 82% через 2 года наблюдения соответственно, что полностью соответствует показателям выживаемости устекинумаба [15].

Таким образом, именно у бионаивных пациентов применение ГИБП позволяет добиться наиболее выраженного и длительного терапевтического ответа по показателю тяжести и распространенности псориаза на коже. В этой связи специалисты должны понимать, что решение о назначении терапии первого ГИБП должно быть обоснованным, тщательно взвешенным и предполагать возможность долгосрочного использования назначенного лекарственного средства [16].

Флюктуация (вариабельность) терапевтического ответа. Изменение выраженности ответа на терапию ГИБП не всегда является признаком его ускользания. M. Augustin и соавт. (2019) проанализировали варианты изменений терапевтического ответа у пациентов, принимавших участие в рандомизированных клинических исследованиях CLEAR и FIXTURE и получавших секукинумаб, устекинумаб или этанерцепт [24]. Авторы констатировали 4 вида терапевтического ответа на терапию ГИБП:

а) стойкий;

б) снижение эффективности с последующим его восстановлением;

в) снижение эффективности без восстановления терапевтического ответа;

г) отсутствие эффективности.

Авторы подчеркивают, что оценка изменений эффективности предпринятой терапии ГИБП должна проводиться с учетом не менее трех визитов пациента с инъекциями лекарственного средства из группы ГИБП.

Было показано, что через 52 недели непрерывной терапии ГИБП в исследовании CLEAR 90,2% пациентов с секукинумабом достигли стабильной эффективности без ее потери (в группе устекинумаба — 74,3%). При этом 77,7% участников исследования демонстрировали стабильную эффективность на протяжении всего срока наблюдения без какого-либо снижения ответа (в группе устекинумаба — 59,9% пациентов).

В рамках клинического исследования FIXTURE соответственно 83,5 и 66,4% субъектов, получавших секукинумаб, имели стабильную эффективность без потери или снижения ответа (в группе этанерцепта — соответственно 58,3 и 42,6% пациентов).

Снижение терапевтического ответа с его последующим восстановлением при продолжении лечения секукинумабом в рамках протокола CLEAR констатировали у 2,4% пациентов (соответственно у 3,8% лиц, получавших устекинумаб). В рамках исследования FIXTURE восстановление терапевтического ответа имело место у 2,8% лиц, получавших секукинумаб (соответственно для группы этанерцепта данный показатель составил 6,1%). При этом такие пациенты не рассматривались как кандидаты для смены ГИБП или дополнительного назначения метотрексата.

Снижение терапевтического ответа без его последующего восстановления зарегистрировали у 2,4% лиц, получавших секукинумаб, и у 10,3% — устекинумаб (CLEAR). Данный показатель в протоколе FIXTURE составил 7,7% (для пациентов, получавших секукинумаб) и 12,6% (для больных, получавших этанерцепт).

Наконец, терапевтический ответ отсутствовал в исследовании CLEAR в 5,1% случаев (секукинумаб) и в 11,5% (устекинумаб), в исследовании FIXTURE — в 6,1% (секукинумаб) и в 23% (этанерцепт).

Таким образом, эффективность секукинумаба и устекинумаба была стабильной в течение 52 недель лечения у большинства пациентов. Продолжение лечения данными ГИБП в ряде случаев приводило к восстановлению эффективности у ряда пациентов. Стойкая потеря терапевтического ответа при использовании секукинумаба и устекинумаба была редкой.

Данные из вышеназванной публикации представляются весьма важными для практических врачей, занимающихся лечением больных псориазом ГИБП. Оценка терапевтического ответа на ГИБП в долгосрочной перспективе обязательно должна включать анализ данных по эффективности как минимум за три визита пациента для инъекций лекарственного средства, что позволит минимизировать переключения и добиться лучших результатов терапии.

Эффективность терапии VS безопасность. Одной из тенденций последних лет является тестирование больших доз ГИБП для достижения лучшего терапевтического ответа по показателям тяжести и распространенности псориатического процесса. В этом есть несомненная логика, так как более частое введение в организм больного псориазом массивного количества антител к тому или иному провоспалительному интерлейкину при связывании в терапевтическом плане позволяет добиться весьма амбициозных результатов. Однако данная проблема имеет и обратную сторону. Совсем недавно J. Bilal et al. (2018) опубликовали данные метаанализа эффективности и безопасности ГИБП, в котором всесторонне проанализированы взаимосвязи дозировок ряда ГИБП с их эффективностью в короткие сроки и безопасностью. Авторы метаанализа с удовлетворением констатируют высокие и схожие между собой показатели терапевтического ответа по индексам PGA и IGA 0/1 среди всех ингибиторов интерлейкинов (IL-12/23, IL-17 и селективных ингибиторов IL-23). Вместе с тем показано, что частота серьезных нежелательных явлений и случаев отмены лечения ГИБП не изменялась у лиц с псориазом, получавших устекинумаб, секукинумаб и бродалумаб. При этом высокий терапевтический ответ на иксекизумабе, который вводили чаще (один раз в две или четыре недели), сопровождался увеличением частоты отмены терапии из-за токсичности, что может быть связано как с особенностью молекулы и иммуногенностью иксекизумаба, так и с более высокой кратностью его введения в организм [25]. Результаты другого метаанализа Z.K. Jabbar-Lopez et al. (2017) также согласуются с вышеприведенными данными: высокая эффективность анти-IL-17 препаратов при псориазе по показателям достижения чистой/почти чистой кожи считается доказанной. Однако авторы также приходят к выводу о преимуществе секукинумаба перед иксекизумабом по профилю «польза/риск» [26].

Итак, применение ГИБП из экзотики становится реальным терапевтическим инструментом, позволяющим добиться высокой терапевтической эффективности при псориазе у больных, страдающих среднетяжелыми и тяжелыми формами данного заболевания.

Использование ГИБП позволяет добиться высокой терапевтической эффективности, соответствующей снижению абсолютных величин индекса PASI на 90—100% и пролонгировать такой терапевтический эффект в долгосрочной перспективе.

При первичном неответе на терапию ГИБП целесообразно рассмотреть вопрос о возможной смене ГИБП.

При долгосрочном лечении пациентов псориазом ГИБП возможно возникновение вторичного неответа на терапию и формирование феномена ускользания терапевтического ответа. Одним из факторов, препятствующим появлению аутоантител к ГИБП, считается назначение метотрексата.

Флюктуация терапевтического ответа на терапию с временным снижением эффективности и последующим восстановлением терапевтического ответа — феномен, не требующий смены ГИБП или дополнительного назначения метотрексата.

ГИБП секукинумаб является лекарственным препаратом, позволяющим добиться высокого терапевтического ответа у больных псориазом с удовлетворительным профилем безопасности. Возможная флюктуация (вариабельность) показателей тяжести и распространенности дерматоза в процессе долгосрочного лечения больных псориазом на примере применения секукинумаба является проявлением нормального терапевтического ответа. Для заключения об «ускользании» эффективности проводимой терапии ГИБП должно быть зафиксировано как минимум снижение PASI 50 в течение трех последующих визитов пациента, связанных с датами введения лекарственного средства в соответствии с инструкцией по его применению.

Об авторах

Андрей Леонидович Бакулев

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@sarderma.ru
ORCID iD: 0000-0002-1450-4942
SPIN-код: 6708-7386
Scopus Author ID: 151120-001838

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии

Список литературы

Дополнительные файлы