Изотретиноин — 40 лет в дерматологии

Аннотация

В статье приводится обзор литературы, посвященный изотретиноину (Изотретиноин Lidose), который почти 40 лет является наиболее эффективным средством лечения среднетяжелых форм акне. В статье излагаются современные представления о механизме действия препарата, об эволюции взглядов на выбор дозы изотретиноина и определение длительности лечения, а также на эволюцию алгоритмов обследования больных, направленных на снижение возможных рисков развития нежелательных явлений. Приводятся данные об эффективности и безопасности изотретиноина при акне и других дерматозах.

Полный текст

Оральный изотретиноин (изомер ретиноевой кислоты) около 40 лет широко применяется в лечении больных среднетяжелыми формами акне. В начале 80-х годов прошлого века началось производство изотретиноина для приема внутрь, а в 1990 г. препарат был зарегистрирован в нашей стране (капсулы 20 мг и 10 мг). В 2001 г. запатентована технология “Lidose®”, в 2009 г. в России зарегистрировали изотретиноин-Lidose (акнекутан).

В 1982 г. известный дерматолог J. Strauss написал: «Появление в дерматологической практике изотретиноина для лечения акне по своей значимости сопоставимо с внедрением топических стероидов» [1]. Его слова оказались пророческими, поскольку до настоящего времени изотретиноин является самым эффективным средством для лечения среднетяжелых форм акне. Это подтверждено многочисленными работами и исслeдованиями. В последнем руководстве Европейской академии дерматовенерологии (ЕАД) по лечению акне отмечено, что изотретиноин — наиболее эффективное средство терапии тяжелых форм акне [2]. H. Gollnick считает, что это единственный препарат, который прицельно воздействует на все звенья патогенеза акне [3].

В настоящее время общепризнанно, что в патогенезе акне ведущую роль в формировании микрокомедона играют следующие звенья: гиперсекреция сальных желез, фолликулярный гиперкератоз, пролиферация C.acnes/Р.acnes, воспаление.

Первоначально было установлено, что первичное действие изотретиноина связано с угнетением функции сальных желез и антикератинизирующим эффектом, вторичное — с антибактериальным и противовоспалительным. Причем изотретиноин наиболее активно, по сравнению с другими препаратами, угнетает функцию сальных желез, нарушая дифференцировку себоцитов, а также влияет на способность фолликулярных кератиноцитов к сцеплению, препятствуя тем самым образованию микрокомедонов. Препарат достаточно быстро нормализует фолликулярную кератинизацию, что приводит к уменьшению колонизации C.acnes/Р.acnes и воспалительных явлений. В последние годы выявлены новые механизмы действия, объясняющие клинический эффект изотретиноина.

В частности, было показано, что изотретиноин обладает локальным антиандрогенным действием за счет конкурентного ингибирования энзимов ретинолдегидрогеназ, ответственных за оксидацию андрогенов в себоцитах [4]. Кроме того, выявлено продолжительное действие изотретиноина на факторы врожденного иммунитета и воспаление, в частности, за счет уменьшения экспрессии толл-подобных рецепторов-2 (TLR-2) на моноцитах у пациентов с тяжелыми акне. Было также установлено пролонгированное воздействие на TLR-2 в течение 6 месяцев после прекращения системной терапии, что объясняет клиническое выздоровление или стойкое улучшение у таких больных, а также развитие рецидивов через 6 месяцев после отмены препарата [5]. Доказано, что изотретиноин снижает активность матриксных металлопротеиназ-1, -3, -13, играющих роль в формировании рубцов, и повышает активность тканевых ингибиторов указанных протеиназ [6], что объясняет во многом эффект в отношении рубцовых изменений. Кроме того, изотретиноин воздействует на биопленку, снижая тем самым риск развития резистентности, приводит к нормализации реакции врожденного иммунитета, а совсем недавно установили положительное влияние на микробиом [7].

Изначально изотретиноин был рекомендован для лечения тяжелых форм акне, однако в дальнейшем, с учетом накопленного опыта по безопасности препарата, показания расширили, включив акне средней степени тяжести. Согласно последним руководствам Американской академии дерматологии (ААД) и Европейской академии дерматовенерологии, показания для назначения изотретиноина следующие: тяжелая степень папуло-пустулезных акне/умеренная узловатых, узловатые/конглобатные акне, акне, резистентные к традиционной терапии, быстрый рецидив после отмены системных антибиотиков, психосоциальные расстройства по поводу акне, склонность к заживлению акне с образованием рубцов [2, 8]. В руководстве Европейская академия дерматовенерологии уровень доказательности монотерапии изотретиноином определяется как высокий [2], а в Американская академия дерматологии препарат относит к первой линии терапии акне [8].

Исследования последних лет свидетельствуют о неослабевающем интересе к изотретиноину, что подтверждают новые работы по повышению его эффективности. В частности, H. Gollnik и соавт. рекомендуют раннее назначение изотретиноина при наличии как минимум 2 пунктов в следующих случаях: указание на акне в семейном анамнезе, начало заболевания в раннем возрасте, гиперсеборея, локализация на туловище, развитие рубцов, психоэмоциональная лабильность, поздние акне [3].

Ключевыми вопросами при лечении изотретиноином являются выбор дозы и длительности терапии. Согласно последним рекомендациям Американской академии дерматологии, изотретиноин следует назначать 0,5 мг/кг в первый месяц, затем постепенно увеличивать дозу до 1,0 мг/кг 2 раза в день. Длительность лечения составляет 15—20 недель. При средней степени тяжести акне рекомендованы дозы из расчета 0,25—0,4 мг/кг. В этих случаях оправданны более низкие кумулятивные дозы [8]. Cогласно рекомендациям Европейской академии дерматовенерологии, при тяжелой степени папуло-пустулезных акне/умеренной узловатых следует назначать 0,3—0,5 мг/кг, при конглобатных акне — 0,5 мг/кг и более. При этом длительность терапии составляет не менее 6 месяцев, а при недостаточной эффективности показано ее продолжение [2]. Таким образом, отмечается четкая тенденция к удлинению сроков терапии с 12 недель, предложенных в первых рекомендациях, до 20 недель в рекомендациях 2007 г. [9] и до 24 недель в рекомендациях 2016 г. [2, 8]. По последним данным D. Thiboutot и соавт., терапия изотретиноином должна проводиться до полного или почти полного очищения кожи [10]. В случае плохой реакции на лечение следует учитывать такие факторы, как стресс, диета, Malassezia furfur, G-отрицательные бактерии, комедогенные средства по уходу за кожей, эндокринные расстройства [3].

Данные о рецидивах заболевания весьма противоречивы, так, H. Gollnick и соавт. сообщают о 25—30% случаев рецидивов после 1-го курса терапии [3], в то время как Brzezinski и соавт., наблюдавшие 3525 больных, — всего лишь о 1,67% [11]. J. Tan считает, что вероятность рецидива заболевания при применении низких доз значительно возрастает, и это требует более продолжительного курса лечения, чем при использовании стандартных схем [12]. Согласно руководству AAД, рецидивы реже встречаются при кумулятивной дозе свыше 120 мг/кг, чем при дозе менее 120 мг/кг, оптимальными дозами при тяжелых формах являются 120—150 мг/кг, а 220 мг/кг вызывает еще меньше рецидивов [8]. Последние исследования показали, что дозы изотретиноина свыше 200 мг наиболее эффективны в отношении рецидивов [13].

Одним из важнейших вопросов при лечении изотретиноином является вопрос о безопасности. При этом огромный опыт лечения привел к существенному изменению взглядов на алгоритм обследования больных с целью минимизации риска развития нежелательных явлений.

Следует подчеркнуть, что препарат обладает побочными действиями и противопоказан при беременности. Наиболее часто отмечаются хейлит, сухость кожи, шелушение, реже — алопеция, конъюнктивит, головная боль, артралгии. Изначально было предложено очень сложное мониторирование, в основе которого лежало регулярное исследование функции печени, липидного обмена, ряда других показателей, однако по мере накопления опыта представления о токсичности препарата менялись. В частности, в рекомендациях Американской академии дерматологии 2007 г. отмечено следующее: стандартный 20-недельный курс лечения обычно хорошо переносится и безопасен; побочные явления со стороны кожи и слизистых возникают часто, являются обратимыми, хорошо поддаются увлажняющей местной терапии и не требуют отмены препарата; побочные эффекты со стороны костей — редкость; могут встречаться небольшие лабораторные отклонения, не требующие отмены препарата, следует определять лишь исходные показатели функции печени и липидного обмена и через 2—4 недели приема препарата; КППЛ (контрацептивный период после лечения) составляет 1 месяц [9]. Согласно руководству Американской академии дерматологии 2016 г., низкие дозы могут быть эффективны и уменьшают частоту и тяжесть нежелательных явлений; интермиттирующая терапия не рекомендуется; показано исследование функции печени и липидного обмена до лечения и через 2 месяца после начала, при нормальных показателях необходимости в повторных назначениях нет; рекомендуется программа iPLEDGE (контрацепция проводится за 1 месяц до начала лечения, во время и 5 недель после с использованием двух видов контрацептивов — барьерных и гормональных с проведением ежемесячного теста на беременность на протяжении всего курса лечения); следует мониторировать воспалительные заболевания кишечника и депрессивные состояния [8].

Алгоритм, предложенный Европейской академией дерматовенерологии, несколько строже: мониторирование энзимов печени и липидов следует проводить до начала лечения, через 1 месяц, затем каждые 3 месяца; важно выполнять программу по предупреждению беременности; не применять лазеротерапию, пилинги как минимум 6 месяцев после окончания лечения [2].

Из последних работ по оценке нежелательных явлений при лечении изотретиноином заслуживают внимания данные Brzezinski и соавт., которые наблюдали в течение 5 лет 3525 больных среднетяжелыми формами акне в возрасте от 13 до 35 лет. Хейлит выявлен у 100% больных; ксероз — у 95%; эритема лица — у 66%; психоэмоциональные нарушения — у 25%; поражения глаз — у 9%; повышение уровня триглицеридов — у 3%; печеночных ферментов — у 2% [11]. В 2020 г. были опубликованы данные о нежелательных явлениях при лечении изотретиноином 393 женщин: хейлит и ксероз — у 97,3% больных; носовые кровотечения — у 5,8%; повышение уровня печеночных ферментов — у 0,8%; нарушение липидного обмена — у 0,5% [14].

Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о незначительной частоте нежелательных явлений, связанных с воздействием на печень и липидный обмен, при этом они были выражены незначительно и не требовали отмены препарата или снижения дозы. В 2017 г. Huang и Cheng опубликовали большой обзор литературы и метаанализ, в котором показали, что нет связи приема изотретиноина с увеличением риска депрессии, более того, лечение изотретиноином приводит к улучшению психического состояния больных акне [15].

С целью уменьшения проявлений хейлита и ретиноидного дерматита, связанных с системным изотретиноином, показано применение крема на основе эктоина (перфэктоин). Он представляет собой новый класс продуктов для длительного увлажнения кожи. В основе — натуральный компонент эктоин, который обладает способностью к удержанию воды, формируя своеобразную водную мантию «эктоин-гидрокомплекс». Эктоин был выделен шведскими учеными и в креме присутствует в максимально возможной на текущий момент концентрации 7%. Эктоин-гидрокомплекс обеспечивает длительное и выраженное увлажнение кожи и препятствует ее контакту с аллергенами и раздражающими веществами из окружающей среды. Также доказан защитный эффект от УФ-облучения, что важно при терапии изотретиноином.

Н. Gollnik рекомендует снижать потенциальные побочные эффекты при общей терапии изотретиноином следующими методами: мыть лицо 1р/д мягкими очищающими средствами без мыла; наносить увлажняющие средства 2—3 р/д; использовать фотозащитные препараты с SPF 25—50 для минимизации риска развития гиперпигментных пятен и морщин; прием антигистаминных средств [3].

В 2001 г. для изотретиноина была запатентована новая форма, произведенная по технологии Lidose (Бельгия, представителем которой в РФ является препарат акнекутан). Внедрение новой формы было связано с тем, что изотретиноин относится к плохо растворимым соединениям и усваивается в пищеварительном тракте не полностью. Поэтому увеличение растворенной фракции изотретиноина повышает его усвояемость. Технология Lidose заключается в добавлении 2 дополнительных липофильных компонентов в состав препарата (гелюцир и спан), благодаря которым увеличивается растворенная фракция изотретиноина, и изотретиноин Lidose более полно усваивается в пищеварительном тракте относительно обычной формы изотретиноина. При этом его биодоступность увеличивается на 20%. В результате проведенных исследований было показано, что 8 мг изотретиноина Lidose (Акнекутан) эквивалентны 10 мг обычного изотретиноина. А 16 мг изотретиноина Lidose (акнекутан) биоэквивалентны 20 мг обычного изотретиноина.

Изотретиноин в виде капсул, содержащих жидкие (полужидкие) липидные эксципиенты, был одобрен FDA и Минздравом Канады в 2012 г. и имеет те же показания, что и изотретиноин. Система Lidose обеспечивает необходимые условия для эффективного и быстрого всасывания заявленной в капсуле дозы лекарственного препарата в кишечнике [16]. К настоящему времени опубликован ряд исследований, демонстрирующих высокую эффективность и безопасность терапии изотретиноином Lidose при долгосрочном применении. В масштабном двойном слепом рандомизированном контролируемом 20-недельном клиническом исследовании с участием 925 пациентов в возрасте от 12 до 54 лет с тяжелыми, рецидивирующими акне подтверждена высокая эффективность растворимой основы Lidose [16]. Изотретиноин Lidose не связан с приемом пищи, прeпарат можно принимать натощак [8].

В заключение следует отметить, что увеличение биодоступности позволяет снижать рекомендованные разовые и курсовые дозы при терапии изотретиноином Lidose на 20%, по сравнению с изотретиноином в обычной форме выпуска (диапазон рекомендованных суточных доз для изотретиноина Lidose (акнекутан) составляет 0,4—0,8 мг/кг, курсовых доз — 100—120 мг/кг), что при сохранении одинаковой эффективности терапии, в итоге приводит к снижению риска развития нежелательных явлений.

Согласно инструкции, изотретиноин показан для ле- чения тяжелых форм акне и акне, не поддающихся другим видам терапии, однако в литературе имеются сообщения об эффективности препарата при других дерматозах. В частности, работы по эффективности изотретиноина при розацеа периодически появлялись начиная с 1980-х годов. Препарат приводил к положительному результату в дозах 0,1; 0,3; 0,5; 1 мг/кг/д или 10 мг в день в течение 3—4 мeсяцев и более. Van Zuuren и соавт. применяли изотретиноин при тяжелых формах розацеа и ринофиме, малые дозы изотретиноина (0,25 мг/кг/д) оказывали выраженный эффект на папуло-пустулезный субтип розацеа, трудно поддающийся терапии [17]. Терапевтический эффект при розацеа объясняется противовоспалительным, антиоксидантным, антиангиогенным и антифибротическим действиями [18]. В 2012 г. были опубликованы результаты лечения изотретиноином Lidose (акнекутан) 21 больного папуло-пустулезным субтипом розацеа, у которых заболевание не поддавалось терапии традиционными средствами. Препарат назначали 1 раз в сутки в малых дозах — 0,2 мг/кг. Длительность терапии определялась не набором какой-либо курсовой дозы, а степенью выраженности клинического эффекта, и составила от 5 до 7 месяцев. Анализ полученных данных свидетельствовал о высокой эффективности изотретиноина в лечении папуло-пустулезного подтипа розацеа [19].

В связи с вышеизложенным изотретиноин (изотретиноин Lidose) был внесен в Федеральные клинические рекомендации по ведению больных розацеа [20].

Имеются также сообщения об эффективности изотретиноина при множественных бородавках лица (препарат нарушает дифференцировку кератиноцитов) [21]. По мнению Tietze и соавт., изотретиноин — самое эффективное средство для лечения декальвирующего фолликулита [22], препарат также назначают больным генерализованной кольцевидной гранулемой [23].