The role and place of azelaic acid in the routes of patients with acne vulgaris

Full Text

 Топическая терапия acne vulgaris до сих пор остается не самой простой задачей для врачей и пациентов, несмотря на большой выбор патогенетических методов лечения. Для выбора эффективного местного средства при акне необходимо оценить стадию заболевания и индивидуальные особенности пациента, что в дальнейшем позитивно скажется на уровне приверженности лечению. Дискуссионным моментом по-прежнему является тактика и длительность лечения подростковых акне легкой и умеренной степени тяжести. Часто ясное понимание этого вопроса не встречается среди врачей смежных специальностей, считающих акне несущественной патологией: гинекологов, эндокринологов, аллергологов и педиатров. Однако хорошо известно, что неадекватная терапия дерматоза даже легкой и средней степени тяжести способствует развитию постакне, а наличие одновременно островоспалительных элементов акне и вторичных изменений кожи требует тщательного выбора топических и системных препаратов и высокой квалификации врача [1]. Профессиональные местные средства, предназначенные для лечения акне, действуют патогенетически, что обусловливает их высокую эффективность и безопасность; кроме того, изучена их фармакокинетическая активность. Такие препараты, как правило, реализуются исключительно в официальных аптечных сетях. Патогенетические топические средства для лечения акне мало изменились за последнее десятилетие, однако изменился взгляд на патогенез дерматоза. Сегодня благодаря многочисленным лабораторным исследованиям, проводимым по всему миру, кардинально поменялись представления о механизме развития акне. Это привело к формированию новых взглядов на лечение данной патологии. По мнению L.H. Kircik и соавт., воспаление предшествует образованию комедонов и гиперкератинизации [2, 3], а основным звеном патогенеза является субклиническое воспаление. Установлено, что у 28% пациентов воспалительные элементы акне развивались de novo, без образования комедонов, у 54% — из комедонов, у 12% — на фоне эритемы, в 6% случаев — на месте рубцов [4]. Выяснилось, что появлению высыпаний предшествует воспаление в сально-волосяном фолликуле, вследствие чего отмечается существенное увеличение числа CD4+ T-лимфоцитов, макрофагов, экспрессии ИЛ-1 и интегринов-альфа. Важно отметить, что маркеры воспаления повышаются не только в местах будущих акне, но и на участках видимо здоровой кожи [2–4]. Эти новые данные позволили предположить воспалительную природу элементов акне (микрокомедоны, открытые и закрытые комедоны), традиционно считавшиеся «невоспалительными» [2–4]. Становится очевидным, что при высоких генетических рисках развития предадолесцентного и адолесцентного акне у пациентов нужно начинать «профилактическое» лечение топическими патогенетическими средствами как можно раньше, не дожидаясь манифестации воспалительных элементов, тем самым профилактируя развитие симптомов постакне [5, 6].

В терапии акне средней и легкой степени тяжести с успехом применяются различные местные средства, однако только некоторые из них обладают достаточным уровнем доказательств их эффективности, что по общепринятым международным стандартам соответствует уровню А и В. Одним из этих топических средств является азелаиновая кислота, которая, несмотря на известность в течение многих лет, не теряет своей актуальности и сегодня. Обращаясь к анализу опубликованных данных мировой литературы, посвященных вопросам оценки актуальности и эффективности азелаиновой кислоты, стоит отметить, что в современных глобальных рекомендациях по лечению вульгарных акне (российских, европейских, американских, японских) азелаиновая кислота является препаратом второй линии и занимает достойное место наряду с бензоила пероксидом и адапаленом, обладая уровнем доказательности В [7–10]. По результатам многочисленных исследований, азелаиновая кислота нормализует патологическую кератинизацию в фолликулах сальных желез и уменьшает содержание свободных жирных кислот в липидах кожи, обладает противомикробной активностью в отношении Cutibacterium acnes., С. granulosum, С. avidum [11] и 5 видов стафилококков: St. aureus; St. epidermidis, St. intermedius, St. haemolyticus, St. saprophyticus, которые при вульгарном акне являются не причиной, а следствием изменившейся среды сально-волосяного фолликула вследствие воспаления [12, 13]. Все это послужило весомым основанием для применения данного препарата в виде геля и крема для топической терапии акне. Исследования ряда ученых: B.P. Dréno, S. Ozuguz, C. Scholz, A. O’Neill — показывают, что количественное изменение кожного сала, то есть гиперсеборея, сопровождается и качественным изменением состава кожного сала, которое в дальнейшем участвует в модификации пролиферации кератиноцитов и процессах дифференцировки в протоках себоцитов [14]. Качество выделенного кожного сала значительно изменяется, оно становится комедогенным, что приводит к диссеборее [14–16]. Характерные изменения в составе кожного сала, отмечаемые у пациентов с акне, включают снижение уровня линолевой кислоты, повышение уровня сквалена и перекисных липидов, а также увеличение соотношения насыщенных/мононенасыщенных жирных кислот. Примечательно, что качество кожного сала может влиять на состав микробиома кожи, особенно с точки зрения обилия штаммов С. acnes, населяющих пилосебоцейные структуры [16, 17]. Таким образом, лечение не может быть эффективным, если оно не устраняет как количественные, так и качественные изменения кожного сала. Азелаиновая кислота блокирует 5-á-редуктазу, превращает тестостерон в 5-дигидротестостерон и, следовательно, значительно уменьшает андрогенную стимуляцию сальных желез и существенно влияет на секрецию кожного сала. Сегодня мы имеем значительный опыт применения азелаиновой кислоты и другие доказательства, опирающиеся на консенсусные руководящие принципы, мнения экспертов, результаты тематических рандомизированных исследований или ориентированные на болезнь доказательства (т. е.доказательства, измеряющие промежуточные, физиологические или суррогатные конечные точки, которые могут отражать или не отражать улучшение результатов лечения пациентов с акне). Одним из наиболее убедительных, на наш взгляд, был анализ базы данных систематических обзоров Cochrane Systematic Review — Intervention Version Cochrane Skin Group (2020 г.) [18]. Этот Кохрейновский обзор был посвящен анализу сравнительной эффективности влияния шести местных средств для монотерапии вульгарных акне легкой и средней степени тяжести у женщин в возрасте от 12 до 30 лет (азелаиновая кислота, салициловая кислота, никотинамид, сера, цинк и альфа-гидроксикислота) по сравнению с плацебо. Обзор включал 49 исследований (3880 зарегистрированных участников), проведенных в клиниках, больницах, исследовательских центрах и университетах Европы, Азии и США. Исследования показали, что с точки зрения ответа на лечение нет разницы в эффективности при сравнении азелаиновой кислоты с третиноином (исследование включало 289 участников). При сравнительном анализе эффективности азелаиновой кислоты и адапалена (1 исследование, 55 участников) разницы не выявлено [18]. Важной особенностью азелаиновой кислоты является ее дозозависимый эффект в отношении возможности подавления роста аномальных меланоцитов, что особенно актуально при лечении пациентов с гиперпигментацией или тенденцией к ее развитию. По данным Guidelines of care for the management of acne vulgaris Американской академии дерматологии, азелаиновая кислота относится к категории В достоверности доказательств эффективности и ее применение особенно эффективно у пациентов с кожей IV–V типов по Фицпатрику из-за осветляющего действия препарата на диспигментацию, а также возможно применение даже у беременных женщин [19]. В комментариях эксперты отмечают, что наиболее ярко терапевтический эффект азелаиновой кислоты развивается через 4 недели лечения при назначении в виде крема 20%/геля 15% 2 раза в день (утром и вечером), а применение препарата в течение нескольких месяцев приводит к достижению устойчивых результатов. По данным исследований N. Hjorth, K. Graupe (1989), наиболее эффективной комбинацией для лечения акне средней степени тяжести является азелаиновая кислота и системный антибиотик тетрациклин [20]. Анализ эффективности применения крема азелаиновой кислоты (Graupe K. (1996), Katsambas A. (1989), Cunliffe W.J. (1989), Gollnick H.P. (2001)) также имеет достаточно длинную историю, и многочисленные исследования подтверждают эффективность не только монотерапии азелаиновой кислотой, но и возможности эффективного сочетания с топическими ретиноидами и оральными антибактериальными препаратами, особенно в случаях акне средней и средне-тяжелой степени тяжести [21–27]. По данным исследований A. Katsambas, K. Graupe, эффективность азелаиновой кислоты связана также со способностью подавлять избыточный синтез кератогиалиновых гранул в кератиноцитах, что способствует освобождению выводного протока волосяного фолликула [22]. В ходе исследования при применении азелаиновой кислоты был выявлен терапевтический эффект, сопоставимый с применением 0,05%-го крема с третиноином [22].

Азелаиновая кислота в виде 15%-го геля назначается в качестве препарата второй линии в лечении папулопустулезных акне средней и тяжелой степени тяжести/узловатых акне, может применяться в комбинации с адапаленом и системным антибактериальным препаратом либо только в комбинации с системным антибактериальным препаратом, например доксициклин 40 мг + азелаиновая кислота [28] в сочетании с топическими антибактериальными препаратами эритромицин 2% [29], клиндамицин 2% [30]. Важными и актуальными, на наш взгляд, являются рекомендации лечения комедонального акне, изложенные в Европейских рекомендациях уже 2016 г., в которых международные эксперты А. Nast, B. Dreno, V. Bettoli на основании новых данных патогенеза предадалесцентного и адалесцентного акне рекомендуют начинать монотерапию азелаиновой кислотой уже на стадии ретенционных поражений кожи и первых признаках гиперсебореи [31]. Кроме того, эксперты считают, что азелаиновая кислота может быть рекомендована для лечения папулопустулезного акне легкой и средней степени тяжести. По заключению консенсуса экспертов адапален, азелаиновая кислота и BPO показали сопоставимую эффективность при сравнении друг с другом [32]. Немаловажными вопросами эффективной и безрецидивной терапии акне являются продолжительность лечения и выбор препаратов для поддерживающей терапии. Рассматривая азелаиновую кислоту с позиций поддерживающей терапии, следует отметить, что Федеральные клинические рекомендации и интернациональный консенсус европейских экспертов по лечению акне считают, что после окончания основного курса лечения акне и достижения клинического эффекта показана поддерживающая терапия азелаиновой кислотой сроком до 12 месяцев с целью контроля появления невоспалительных и воспалительных элементов акне [7, 32].

Сегодня микронизированная азелаиновая кислота является основным действующим веществом высокоэффективного средства для лечения акне — топического препарата Скинорен в виде 15%-го геля и 20%-го крема.

Скинорен имеет целый ряд преимуществ перед рядом топических препаратов для лечения акне. Приоритеты связаны, прежде всего, с возможностью применения препарата Скинорен в летнее время, так как препарат не вызывает развития фотосенсибилизации или фототоксичности, а также с его способностью устранять поствоспалительную гиперпигментацию, которой не обладают другие препараты, рекомендуемые для топического лечения данного заболевания. Особое место Скинорен занимает в лечении пациентов с поздним акне (acne tarda), у пациентов с меланокомпетентным фототипом по Фицпатрику (III–V) благодаря выраженным антитирозиназным механизмам азелаиновой кислоты [31, 32]. Эффективно комбинированное применение Скинорена и других местных и системных средств лечения. Кроме того, доказано отсутствие тератогенного действия, мутагенной активности и развития эндокринных нарушений у Скинорена [33, 34]. По мнению ряда авторов, Скинорен доказал свою эффективность при назначении атопикам, обладающим чувствительной кожей, а отсутствие токсичности препарата допускает его назначение даже беременным женщинам [33, 34], однако есть сообщения о единичных случаях развития контактного дерматита [35]. Согласно данным IMS Health, Скинорен демонстрирует все патогенетические свойства азелаиновой кислоты, а кроме того обладает неоспоримым преимуществом перед другими топическими препаратами, не имеет сезонных ограничений, и лечение не прерывается в период солнечной активности и при смене климатических зон зимой.

Метод применения: на предварительно очищенные и высушенные пораженные участки кожи наносят гель Скинорен тонким слоем утром и вечером. Важно регулярно применять препарат в течение всего периода лечения, длительность которого зависит от тяжести заболевания. В случае регулярного применения Скинорена улучшение процесса наступает уже через 4 недели. Тем не менее во избежание рецидива и для сохранения результатов лечения препарат необходимо применять в интермиттирующем режиме в течение нескольких месяцев в качестве поддерживающей терапии. Целесообразность и эффективность долгосрочной поддерживающей терапии Скинореном подтверждается целым рядом исследований [36, 37]. В большинстве рекомендуемых программ лечения Скинорен назначается в качестве монотерапии для лечения комедональных и легких воспалительных акне, однако, по мнению А.В. Самцова и соавт. (1999), клинические эффекты Скинорена помимо комедолитического, папулостатического включают еще противокелоидное действие, и, следуя их рекомендациям, можно назначать Скинорен даже при келоидно-кистозной форме акне [37]. Авторы рекомендуют длительное и регулярное применение препарата Скинорен, с режимом 2 раза в сутки на протяжении не менее 6 месяцев [37]. Все пациенты отмечают хорошую переносимость препарата, редко могут развиться шелушение кожи, жжение, эритема, зуд и, в исключительных случаях, контактный дерматит и фолликулит [35, 37]. Проведенные исследования свидетельствуют о минимальном риске развития передозировки при местном применении препарата, беременности и кормлении [36]. Таким образом, современные данные российских и зарубежных исследований позволяют сделать вывод о высокой эффективности Скинорена в лечении акне, а целый ряд таких приоритетных комплексных преимуществ, как наличие противовоспалительного, антибактериального, антикератинизирующего, антиандрогенного и антитирозиназного действия, позволяют рассматривать Скинорен как оптимальное топическое средство для длительного и безопасного лечения акне и профилактики развития симптомокомплекса постакне и эффективное альтернативное лечение акне при непереносимости топических ретиноидов и бензоила пероксида.

About the authors

E. S. Snarskaya

First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: snarskaya-dok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7968-7663
SPIN-code: 3785-7859
Scopus Author ID: 8714450500
ResearcherId: AAT-5833-2020

MD, PhD, DSc., professor of the Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, 19991,Россия г. Москва, ул.Трубецкая дом 8 стр 2

References

Supplementary files