Mechanisms of rosacea pathogenesis. A phenotypic approach to therapeutic tactics

Full Text

Розацеа — хроническое воспалительное заболевание преимущественно кожи лица, чаще встречающееся у женщин старше 30 лет с 1–2-м фототипом и генетической предрасположенностью. Клинические проявления заболевания напрямую зависят от патофизиологических изменений, в основе которых лежит нарушение нейроваскулярной регуляции. Триггерные факторы являются важными элементами в патогенезе розацеа, провоцируют вазодилатацию и неоангиогенез — первопричину объективной и субъективной симптоматики.

Распространенность розацеа по оценкам ряда экспертов в 2018 г. составила 5,5% взрослого населения Земли с преимущественным вовлечением белокожих пациентов [1–3]. Несмотря на то что розацеа преобладает у женщин, наиболее тяжелая разновидность данного заболевания — ринофима, намного выше у мужчин, особенно в возрасте после 40 лет, с соотношением мужчин и женщин от 5:1 до 30:1 [1, 3, 4].

Механизмы патогенеза розацеа остаются до конца не выясненными и считаются мультифакториальными, включают сочетание нервно-сосудистой дисрегуляции и врожденных иммунных ответов. Принято считать, что эритематозно-телеангиэктатический подтип розацеа тесно связан с нейроваскулярным воспалительным ответом, в то время как при папуло-пустулезном подтипе, помимо нейроваскулярного воспаления, наблюдаются аномальные врожденные и адаптивные иммунные реакции [3]. Повышенное присутствие тучных клеток в очаге отмечается при всех формах розацеа и проявляется появлением уплотнения и инфильтрации, особенно при папуло-пустулезных формах заболевания. Сложный механизм патогенеза розацеа лежит в основе полиморфизма клинических проявлений, что затрудняет выбор оптимальной терапии. В этой связи возникли предпосылки обсудить подходы к классификации заболевания и предложить новые возможности назначения терапевтических схем.

Долгое время считалось, что, дебютировав с пре-розацеа в виде кратковременных приливов, процесс прогрессирует и последовательно переходит в гиперемическую и папуло-пустулезную форму розацеа, а в случае генетической детерминированности процесс может завершиться формированием фимы. За последние годы накопилось достаточно сообщений о различных вариантах дебюта и развития патологического процесса при данном заболевании. В зависимости от типа кожи, расовой принадлежности, особенностей врожденного и адаптивного иммунитета клиническая картина заболевания у разных пациентов развивается по неповторяющимся сценариям, зачастую демонстрируя отсутствие стадийности патологического процесса. Эти данные позволили предложить фенотипический подход к терапевтической тактике ведения пациентов с розацеа, который в отличие от подхода, основанного на выделении подтипов, позволяет индивидуализировать лечение для каждого конкретного пациента.

Доказано, что при розацеа активируется деятельность Demodex folliculorum. Bacillus oleronius, содержащаяся в пищеварительном тракте демодекса, активирует toll-like рецепторы 2-го типа, которые совместно с кателецидинами обуславливают повышение активности сериновых протеиназ: калликреин-5 и калликреин-7 (KLK-5 и KLK-7), тем самым вызывая запуск воспалительного процесса [5, 6]. Кателицидин LL-37 играет одну из ключевых ролей при розацеа.

Активация нейтрофилов, вызванная присутствием инфекционного фактора (B. oleronius), приводит к секреции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF-α) и IL-8, которые помимо воспалительной реакции также индуцируют дальнейшую миграцию нейтрофилов, тем самым замыкая порочный круг патогенеза [7, 8]. Нейтрофилы также секретируют матриксную металлопротеиназу-9 и кателицидин, которые разрушают коллаген и действуют как противомикробные средства [9]. Последующие эффекты врожденной иммунной защиты приводят к воспалению и деградации тканей в непосредственной близости от сальных желез, запускаются многочисленные факторы неоангиогенеза, активируются соответствующие рецепторы, что приводит к общему состоянию аномальной реактивности сосудов. Активация врожденной иммунной защиты приводит к воспалению и деградации тканей. В частности, увеличивается экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), рецепторов VEGF, маркеров активации лимфатического эндотелия D2-40 и CD31, обеспечивающих стимуляцию пролиферации эндотелиальных клеток кровеносных и лимфатических сосудов [10, 11].

Необходимо отметить и значение повышенного уровня окислительного стресса, а также дисбаланса между свободными радикалами и антиоксидантами в крови у пациентов с розацеа. Эти процессы с течением времени могут вызвать воспаление и повреждение, потенциально делая организм более восприимчивым к широкому спектру системных заболеваний, включая сердечно-сосудистые, нейродегенеративные и желудочно-кишечные заболевания, ассоциация которых с розацеа была выявлена ранее [12–14].

Лежащие в основе розацеа нейрокутанные механизмы, отражающие реакцию на изменение температуры, физическую нагрузку, УФ-излучение, острую пищу и алкоголь, могут быть опосредованы активацией рецепторов анкиринового и ваниллоидного подсемейств переходного рецепторного потенциала (TRP). Специфические подсемейства рецепторов могут реагировать на различные внешние триггеры, приводящие к высвобождению вазоактивных нейропептидов (вещество P, пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, пептид, родственный гену кальцитонина).

Наиболее распространенные триггеры розацеа, пути их активации и режим терапии представлены в табл. 1.

Таблица 1. Распространенные триггеры розацеа, пути их активации и текущий режим терапии по Joerg Buddenkotte, 2018 [15]

Table 1. Common rosacea triggers, their activation pathways and current therapy regimen according to Joerg Buddenkotte, 2018 [15]

Генетическая детерминированность клинических проявлений розацеа подтверждается отягощенным семейным анамнезом пациентов. Кроме того, в последние годы было проведено несколько полногеномных ассоциативных исследований, предлагающих локусы генетического риска для розацеа [16, 17]. В одном из американских исследований у лиц европейского происхождения были выявлены однонуклеотидные полиморфизмы в генах BTNL2 и DRA. Оба гена связаны с основным комплексом гистосовместимости приобретенной иммунной системы, что указывает на центральную роль нарушений регуляции иммунной системы в патогенезе розацеа [18]. Другое исследование обнаружило полиморфизм нулевой мутации в гене GST, который кодирует фермент, участвующий в окислительном стрессе клетки [19]. В описании клинического случая пациента с гранулематозной розацеа исследователи выявили полиморфизм в гене NOD2/CARD15 [20]. Белок NOD2/CARD15 функционирует как белок рекрутирования каспаз и связан с функцией рецепторов врожденной иммунной системы, таких как TLR-2, и связанными с ними последующими воспалительными процессами. Интересно, что недавнее популяционное исследование «случай — контроль» показало, что розацеа имеет общие локусы генетического риска с различными аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го типа, целиакия и ревматоидный артрит. Это наблюдение подчеркивает важность тщательной оценки риска для каждого отдельного пациента с розацеа и риском развития аутоиммунного заболевания [21].

В 2002 г. была впервые опубликована классификация розацеа на основе подхода в зависимости от подтипа, выделившая эритематозно-телеангиэктатическую, папуло-пустулезную, фиматозную и глазную розацеа [22]. Данная классификация позволила систематизировать диагностику розацеа и предоставила критерии для терапевтической тактики в каждом подтипе. Внедрение данной классификации в повседневную медицинскую практику позволило улучшить медицинскую помощь пациентам с розацеа во всем мире [23]. В 2017 г. была опубликована обновленная классификация розацеа, в которой подчеркивается более ориентированный на пациента фенотипический подход. В обновленной классификации были учтены новые аспекты патофизиологии розацеа, что дало возможность назначать терапию конкретному пациенту с розацеа на основе его индивидуальной симптоматики. Ввиду ограниченности подхода, основанного на подтипах розацеа, международный консенсус по розацеа (ROSCO) рекомендовал перейти при классификации, диагностике и лечении данного заболевания к фенотипическому подходу, объединяющему последние опубликованные данные с клиническим экспертным мнением [24]. В настоящее время рекомендации уточняются, расширяются и постепенно внедряются в повседневную практику. Фенотипический подход во многом обеспечивает индивидуализацию и оптимизирует результаты терапии розацеа, так как лечение, основанное на выявлении признаков, а не подтипов, может улучшить конечный результат лечения пациента, воздействуя на те аспекты, которые беспокоят его больше всего. Кроме того, учитывая то, что ряд признаков и симптомов розацеа могут пересекаться между подтипами, и тот факт, что ни одно лечение не устраняет полностью все признаки розацеа, вполне вероятно, что потребуется несколько курсов лечения для устранения спектра признаков у отдельного пациента.

Для разработки клинических рекомендаций высокого уровня убедительности, как правило, используются данные клинических исследований, основанных на большой выборке пациентов. В такие исследования набирают больных, отвечающих критериям включения на основе подтипов розацеа, и оценивают результаты проведенного исследования в соответствии с этими подтипами. В результате терапевтический эффект достигается не всегда, поскольку не может быть устранен весь спектр присутствующих признаков. Кроме того, в этом случае редкие формы розацеа (фимы, офтальморозацеа), как правило, не оцениваются, или пациенты с данными клиническими проявлениями не включаются в исследование.

Прослеживается связь фенотипов розацеа с гистологической картиной заболевания. Персистирующая центрофациальная эритема не имеет характерных гистологических признаков: в верхних слоях дермы отмечаются дилатированные капилляры и венулы причудливой формы, слабая лимфоцитарная инфильтрация, умеренно выраженный отек. При превалировании папул и пустул отмечается выраженная воспалительная инфильтрация с большим количеством плазматических клеток, нейтрофилов и в некоторых случаях эозинофилов, обнаруживаются множественные фолликулярные пустулы, характерный признак — солнечный эластоз. При сформировавшихся фимах гистологически определяются гиперплазия сальных желез и фиброз, могут наблюдаться эпидермальные кисты, воспалительный инфильтрат, расположенный вокруг гипертрофированных фолликулов, представлен преимущественно лимфоцитами и нейтрофилами [24, 25].

Разнообразие механизмов патогенеза розацеа определяет разнообразие клинических проявлений данного заболевания. В этой связи неоднократно предпринимались попытки классифицировать розацеа, однако трудности в данном вопросе имеют место и сегодня.

В соответствии с классификацией, основанной на подтипах розацеа, выделяют основные, большие и малые критерии, на основании которых ставится диагноз. Основные критерии:

1. Персистирующая центрофациальная эритема.
2. Фимы.

Большие критерии:

1. Транзиторная фациальная эритема.
2. Воспалительные папулы/пустулы.
3. Телеангиэктазии.
4. Офтальморозацеа.

Малые критерии:

1. Повышенная чувствительность.
2. Жжение/покалывание.
3. Отек.
4. Сухость кожи.

Диагноз розацеа требует наличия не менее одного признака из перечня основных критериев и нескольких больших критериев. Малые критерии используются в качестве дополнительных диагностических признаков.

Обновленные данные о патогенезе розацеа, а также исследования, направленные на изучение каждого признака, а не подтипа, были систематизированы в виде предложений по терапевтической тактике в зависимости от фенотипа пациента, что выглядит весьма логично. Предпочтительность фенотипического подхода к терапии розацеа была предложена в 2019 г. в виде согласованного дерматологами и офтальмологами документа международной группы экспертов ROSacea COnsensus (ROSCO), основанного на Кокрейновском обзоре 2015 г. по терапии розацеа [26–28]. Разработанный алгоритм лечения кожных проявлений розацеа на основе фенотипа представлен в табл. 2.

Таблица 2. Средства терапии розацеа с учетом клинических проявлений и их выраженности, в соответствии с консенсусом ROSacea COnsensus [23]

Table 2. Means of rosacea therapy, taking into account clinical manifestations and their severity, in accordance with the ROSacea COnsensus [23]

Комиссия ROSCO сошлась во мнении, что несколько кожных проявлений розацеа можно лечить более чем одним препаратом одновременно. Был достигнут консенсус в отношении того, что в случае неэффективности лечения первой линии врачи должны либо рассмотреть альтернативный вариант первой линии, как показано в табл. 2, либо добавить дополнительный препарат первой линии [23]. Кроме того, было достигнуто соглашение в отношении того, что умеренные и тяжелые проявления основных и больших признаков (персистирующая и транзиторная центрофациальная эритема, фимы, воспалительные папулы/пустулы, телеангиэктазии, офтальморозацеа) требуют комбинированных методов лечения, которые могут включать в себя общий уход за кожей или физические методы, а также фармацевтические препараты. Исключение составляли телеангиэктазии, в отношении которых мнения разделились по поводу использования монотерапии или комбинированной терапии при любой степени тяжести. Мнения также разделились и по поводу того, следует ли лечить легкие проявления розацеа монотерапией или комбинированной терапией [25, 29, 30].

В зависимости от индивидуальной симптоматики, представленной у конкретного больного, возможно одновременное назначение различных препаратов для купирования тех или иных проявлений розацеа. Так, например, у пациента, имеющего папуло-пустулезные проявления, одновременно не исключено возможное присутствие эритемы. В этой связи целесообразно одновременное назначение одного из препаратов местного применения: метронидазол, азелаиновая кислота, ивермектин для успешной терапии папул и пустул, а также бримонидина, IPL или PDL для коррекции эритемы. При ярко выраженном воспалении, склонности к образованию фим рассматривается применение изотретиноина или доксициклина.

Бримонидин — высокоселективный агонист альфа2-адренергических рецепторов, показал хорошую результативность в терапии эритемы при розацеа. Его эффект связан с вазоконстрикцией гладких мышц, окружающих сосуды поверхностных и глубоких дермальных сосудистых сплетений.

Азелаиновая кислота, применяемая в виде местной терапии в форме 15% геля, используется в терапии папулезных и пустулезных проявлений розацеа. Эффект препарата связан со снижением экспрессии KLK5, TLR2 и кателицидина, а также с антибактериальным действием, основанным на ингибировании синтеза белков S. epidermidis и C. acnes.

Ивермектин, применяемый в форме 1% крема, также используется в терапии папуло-пустулезных проявлений розацеа. Являясь противопаразитарным препаратом, вызывает гибель D. folliculorum, а также оказывает противовоспалительное действие путем подавления выработки цитокинов, индуцированной липополисахаридами.

Терапия препаратами метронидазола для местного применения является рекомендованным вариантом лечения при превалировании папуло-пустулезной клинической картины заболевания при легком и среднетяжелом вариантах течения, при которых может использоваться в качестве монотерапии, а также как компонент комбинированной терапии при тяжелой форме розацеа. Возможно использование метронидазола в качестве поддерживающей топической терапии розацеа сроком на 1–2 месяца.

Начиная с 1980-х гг. и по настоящее время была собрана убедительная доказательная база по применению метронидазола местного действия в терапии розацеа. Было проведено более 20 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, доказавших эффективность и безопасность метронидазола в терапии эритематозно-телеангиэктатического и папуло-пустулезного подтипов розацеа [31]. В России в соответствии с клиническими рекомендациями РОДВК при терапии папуло-пустулезного подтипа розацеа от легкой до умеренной степени тяжести рекомендован 1% метронидазол в виде мази или крема для местного нанесения. В Российской Федерации препарат метронидазола для местного применения доступен в виде 1% крема Розамет, получил в РФ широкое распространение и подтвердил свою высокую эффективность в клинических исследованиях данной категории пациентов [32, 33]. Розамет 1% крем уменьшает воспаление кожи, в результате клинически наблюдается уменьшение гиперемии, отека и пустул. Препарат обладает антиоксидативным действием, помогая защищать кожу от окислительного стресса и последующего повреждения. Окислительный стресс имеет важное значение в патогенезе розацеа: он возникает, когда активные формы кислорода вырабатываются в коже вследствие воспаления.

Пациентам со средне-тяжелыми и тяжелыми проявлениями папуло-пустулезных высыпаний, при атипичных локализациях розацеа и распространенном патологическом процессе в настоящее время рекомендуется применение доксициклина, терапевтическая эффективность которого в данном случае связана с противовоспалительными свойствами, ингибированием выработки провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-8, IL-17, ФНО-α) и металлопротеиназ, снижением активности фосфолипазы А2 [34].

Изотретиноин обладает противовоспалительными, антиоксидантными, антифибротическими и антиангиогенными свойствами. При его применении снижается экспрессия toll-подобных рецепторов 2-го типа, что также способствует подавлению воспалительной реакции и в некоторой степени снижает кровоток на лице. При своевременном начале терапии изотретиноином минимизируются риски формирования рубцовых изменений при разрешении пустулезных элементов.

Изотретиноин имеет высокую степень рекомендаций при пустулезной розацеа средней и тяжелой степени, а также при неэффективном лечении антибиотиками [31, 35–37]. Глобальная проблема антибиотикорезистентности, о которой в настоящее время ведется междисциплинарная дискуссия по всему миру, создает новые предпосылки для ограничения применения антибиотиков в лечении ряда воспалительных процессов, терапию которых можно с успехом осуществить и другими группами препаратов, ограничив риски дальнейшей неэффективности антибиотиков для лечения более серьезных и угрожающих жизни пациента состояний. В отчетах Центра по контролю за распространением заболеваний США сообщается, что ежегодно причиной около 23 000 летальных случаев являются устойчивые к антибиотикам бактерии [36–38]. В этой связи необходимо рассмотреть возможность предпочтительного назначения изотретиноина для лечения ряда нозологий и их разновидностей, к которым можно отнести среднетяжелые и тяжелые формы акне и среднетяжелые папуло-пустулезные проявления розацеа.

В настоящее время активно применяются различные формы изотретиноина. Практикующие врачи стараются обеспечить максимально эффективное соотношение результативности с минимумом побочных эффектов для пациента. В этой связи многие врачи по всему миру отдают предпочтение препарату с использованием уникальной технологии изотретиноин LIDOSE. Технология LIDOSE позволяет снизить дозировку изотретиноина на 20%, не поменяв биодоступность.

Консенсусное мнение по поддерживающей терапии розацеа зависит от метода лечения и желания пациента продолжать терапию. Следует использовать минимальное лечение для предотвращения развития рецидива заболевания [25].

Накопленные новые данные по патофизиологии розацеа, широкий спектр симптоматики данного заболевания, многочисленные варианты сочетания симптомов, частое развитие рецидивов диктуют необходимость разработки интегрированной стратегии для обеспечения широкого перехода к фенотипическому подходу по ведению пациента с розацеа. По данным J. Tan и соавт., в настоящее время несколько зарубежных рабочих групп по разработке рекомендаций ведения пациентов с розацеа придерживаются более ориентированного на пациента фенотипического подхода, основанного на комбинировании индивидуальных признаков и симптомов [39]. В случае разработки новых практических рекомендаций и перехода от подтипного к фенотипическому подходу ведения пациента с розацеа мы сможем достичь улучшения результативности терапии и в значительной степени прогнозируемо повысить качество жизни пациентов.

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи. Концепция и дизайн статьи, сбор и обработка материала, написание текста — М.Б. Дрождина; сбор и обработка материала, написание текста — В.А. Бобро.

Authors' participation: all authors are responsible for the content and integrity of the entire article. Concept and design, collection and processing of material, writing — Marianna B. Drozhdina; collection and processing of material, writing — Varvara A. Bobro.

About the authors

Marianna B. Drozhdina

Author for correspondence.
Email: drozhdina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7689-8350
SPIN-code: 6938-4768

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Varvara A. Bobro

Email: bobro.va@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-2306-1423
SPIN-code: 2534-4480

Aspirant

References

Supplementary files