Орфанные заболевания: синдром Шиммельпеннинга — Фейерштейна — Мимса

Полный текст

Введение

Синдром Шиммельпеннинга — Фейерштейна — Мимса — редкий врожденный, наследственный нейрокожный синдром, характеризующийся наличием крупного линейного невуса сальных желез (невуса Ядассона) в сочетании с эпилепсией, задержкой психического и речевого развития. Данный синдром также может характеризоваться поражением других органов и систем: органов зрения, сердечно-сосудистой, мочеполовой и опорно-двигательной систем [1–3].

Впервые в 1957 г. Шиммельпеннинг описал пациента с невусом сальных желез, поражениями глаз, эпилептическими припадками и умственной отсталостью. Он назвал это сочетание аномалий новым факоматозом. Затем в 1962 г. Feuerstein и Mims сообщили о новом синдроме, характеризующемся триадой клинических проявлений в виде эпидермальных невусов, припадков и умственной отсталости [4]. С 60-х гг. XX в. клиницисты сообщали о нем под разными именами, такими как «синдром линейного невуса сальных желез», «синдром Шиммельпеннинга — Фейрштейна — Мимса», «синдром линейного сального невуса (LSN)» и «синдром Соломона» [4, 5].

Клинически заболевание может проявляться изолированной кожной патологией, но иногда — аномалиями центральной нервной, костной, зрительной или сердечно-сосудистой систем [5–7]. Синдром Шиммельпеннинга — это редкая мозаичная РАСопатия, она носит спорадический характер и является результатом генетического мозаицизма, связанного с мутациями гена NRAS в локусе 1р13.2, гена HRAS в локусе 11р15.5 и гена KRAS в локусе 12р12.1. Форма и расположение невуса, объем поражения центральной нервной системы (ЦНС) и других систем органов определяются стадией онтогенеза, на которой данные мутации возникли [5, 8, 9].

В процессе эмбриогенеза мутации затрагивают эктодерму — общий для нервной системы и эпидермиса кожи источник развития. Соответственно, возникает сочетанное поражение данных структур [4, 10, 11].

Невусы имеют линейную форму и располагаются по линиям Блашко. Морфологически образования характеризуются четкими границами, бородавчатой поверхностью, окраской цвета здоровой кожи, иногда бывают желтого или коричневого цвета. Процесс поражения кожи может быть локализованным и распространенным, но зачастую имеет краниальную локализацию, иногда вовлекается слизистая оболочка рта, заднего прохода, половых органов [12–14]. По мере взросления ребенка невусы могут становиться более пигментированными, приобретать гиперкератоз и даже болезненность (субъективно расцениваться болезненными).

Как правило, при гистологическом исследовании эпидермального сального невуса изменения представлены папилломатозной гиперплазией эпидермиса, легким акантозом и гиперпигментацией. В сосочковом и ретикулярном слоях дермы можно отметить неправильное формирование долек зрелых сальных желез; увеличивается количество других эпителиальных структур (расширенных апокриновых желез, абортивных волосяных фолликулов). Волосяные фолликулы мелкие, недоразвиты и часто представлены солидными тяжами недифференцированных базалоидных клеток. Гиперплазия сальных желез характерна для себорейного невуса, однако она может иметь место у здоровых новорожденных как транзиторное состояние, развивающееся под влиянием попадания в организм материнских гормонов. У лиц пубертатного возраста в ткани невуса часто обнаруживаются скопления недифференцированных клеток, напоминающие базалоидные гнезда [10, 11, 14]

На сегодняшний день отсутствуют точные данные о распространенности синдрома Шиммельпеннинга в мировой популяции. Трудность постановки данного диагноза объясняется спорадической встречаемостью и сложностью дифференциальной диагностики.

Представляем описание клинического случая собственного наблюдения пациента с редким врожденным синдромом Шиммельпеннинга — Фейерштейна — Мимса, один из показательных случаев данной сочетанной патологии.

Описание случая

Пациент И., 5 мес., поступил в клинику Санкт- Петербургского государственного педиатрического медицинского университета с жалобами на впервые возникшие приступы в виде «разведения ручек и закатывания глаз». Из анамнеза известно, что у ребенка с рождения диагностирован синдром Шиммельпеннинга.

Мальчик рожден от первой беременности, протекавшей на фоне многоводия, коронавирусной инфекции в III триместре и гипотиреоза у матери. Роды наступили на 39-й неделе путем кесарева сечения. Сразу при рождении у ребенка был заподозрен генетический синдром. По словам матери, в семье ранее отсутствовали какие-либо генетические заболевания. Ввиду развития нарастающей дыхательной недостаточности в течение первых трех месяцев жизни ребенок находился в отделении реанимации новорожденных (нуждался в проведении неинвазивной вентиляции легких).

В возрасте 4 месяцев во время кормления у мальчика впервые случился приступ в виде кратковременных замираний, раскидывания рук, поворотов головы с запрокидыванием назад и закатывания глаз (серии по 3–5 раз). Впоследствии приступы повторялись, на момент поступления в приемное отделение было зарегистрировано 6 эпизодов, классифицируемых как симптоматические фокальные приступы. В дальнейшем частота и длительность эпизодов увеличивались, в связи с чем получал препараты вальпроевой кислоты, а также леветирацетам и вигабатрин.

На момент осмотра состояние ребенка средней тяжести. Ребенок в сознании, кислородозависим (при отключении постоянной подачи увлажненного кислорода десатурация достигает 85%).

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Особенности фенотипа ребенка: голова долихоцефалической формы, ушные раковины низко посажены, глазная щель шире справа, воронкообразная деформация грудной клетки, во время плача — перекос лица влево, на осмотр реагирует двигательным и эмоциональным возбуждением. При осмотре кожного покрова в области лица, волосистой части головы, туловища (преимущественно слева), конечностей отмечены сально-железистые невусы (рис. 1A–D).

 

Рис. 1. Себорейный невус кожи лица, туловища (А); невус волосистой части головы, в очагах поражения отмечается отсутствие волосяных фолликулов (В); невус сальных желез располагается на коже туловища и доходит до левой стопы, также отмечается пятно «кофе с молоком» на коже правого бедра (С); невус частично расположен на коже спины (D)

 

Новообразования представляют собой бляшки телесного цвета, слегка приподнятые над уровнем кожи, с распространением от лобной области по спинке носа и носогубному треугольнику к подбородку, по периорбитальным областям к правой и левой щекам. В области волосистой части головы невусы образуют 4 четко ограниченных очага с отсутствием волос, на туловище (преимущественно слева) представляют собой отграниченные по срединной линии участки поражения с переходом на левую конечность (в области ноги приобретают плоский линейный характер).

Также у пациента имеется 5 гиперпигментированных пятен цвета «кофе с молоком», из них 4 размером 3 х 3 мм на левой ноге и 1 размером 15 х 15 мм на медиальной поверхности правого бедра.

По результатам гистологического исследования биоптата кожи в эпидермисе отмечались выраженная гиперплазия папилломатозного типа, множественные сальные железы небольшого размера, некоторые из них редуцированы, признаков злокачественной пролиферации не выявлено (рис. 2).

 

Рис. 2. Микрофотографии, окраска гематоксилин-эозин, ×50 (А), ×200 (В). Наблюдаются папилломатозная гиперплазия эпидермиса (прозрачная стрелка), гиперпластические себорейные железы (черная стрелка), некоторые редуцированы

 

При дерматоскопии наблюдаются характерная дольчатая структура гиперплазированных сальных желез с расположением сосудов вокруг каждой дольки (crown vessels), нежная сосочковая папилломатозная поверхность и отсутствие волос, что патогномонично для невуса сальных желез (рис. 3).

 

Рис. 3. Дерматоскопия. Наблюдаются характерная дольчатая структура гиперплазированных сальных желез (белая стрелка) с расположением сосудов вокруг каждой дольки (crown vessels) (черная стрелка), нежная сосочковая папилломатозная поверхность и отсутствие волос

 

По результатам консультации врача-невролога у пациента были выявлены следующие патологии: парез лицевого нерва справа (при плаче — перекос лица — левый угол рта опущен); псевдобульбарный синдром (дискоординация процессов сосания и глотания, в возрасте 2 месяцев установлена гастростома); задержка психомоторного развития (ЗПМР): голову держит неуверенно, при тракции за руки запрокидывает назад, при предложении игрушек интереса не проявляет.

Офтальмологом были диагностированы астигматизм и хронический дакриоцистит левого глаза.

Ребенок неоднократно проходил кардиологическое обследование, по результатам которого электрокардиография соответствовала норме, эхокардиография позволила выявить дисметаболическую кардиопатию без недостаточности кровообращения.

При осмотре педиатром, гастроэнтерологом, диетологом выявлено функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сочетающееся с недоразвитием кишечника и аплазией мышц передней брюшной стенки слева, что, в свою очередь, определяет низкие весовые прибавки.

По результатам обследования пациента врачом-нефрологом аномалии не были выявлены.

Ребенок был осмотрен хирургом, обнаружена водянка правого яичка и крипторхизм левого.

Отдельно стоит описать патологии опорно-двигательной системы (ОДС) и костно-мышечного аппарата: помимо невуса, связанного с основным генетическим синдромом, у пациента имеется воронкообразная деформация грудной клетки, сгибательная контрактура в левом коленном суставе, эквинус левой стопы в голеностопном суставе слева и укорочение левого ахиллова сухожилия (сухожильные рефлексы умеренные, справа чуть выше, патологические стопные знаки положительные, менингеальные симптомы отрицательные). Электронейромиографическое обследование выявило признаки умеренного аксонального поражения моторных волокон глубокого малоберцового и большеберцового нервов левой нижней конечности с признаками текущего активного дегенеративного процесса.

Тяжесть состояния описываемого пациента обусловлена сопутствующими структурными нарушениями строения головного мозга (ГМ) — по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) определяются признаки энцефалопатии, атрофические изменения коры ГМ больше справа. Наличие псевдобульбарного синдрома, орофациальной дисфункции потребовали установления гастростомы, однако позднее все же были диагностированы аспирационный синдром и сопутствующий риск формирования хронического бронхиолита, обусловленные функциональной неполноценностью центральной нервной системы. Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование пациента свидетельствует о прогрессировании эпилепсии и трансформации региональной эпилептиформной активности в паттерн модифицированной гипсаритмии, что позволяет подозревать у ребенка наличие синдрома Веста (модифицированная гипсаритмия на межприступной ЭЭГ сочетается с ЗПМР и инфантильными спазмами).

Обсуждение

Сложность верификации диагноза обусловлена редкостью заболевания и низкой информированностью о нем медицинских сотрудников, однако при анализе литературных источников следует выделить общие черты диагностированных случаев (таблица).

 

Таблица. Указания в научной литературе на наиболее часто встречаемые поражения систем органов и тканей у больных с синдромом Шиммельпеннинга

Table. The most common abnormalities in patients with Shimmelpenning syndrome according to the literature

Источник	Год выпуска	Кожные проявления	Нервная система	Костно-мышечная система	Офтальмологическая патология	Сопутствующая патология
Mollica F, Pavone L, Nuciforo G. Linear sebaceous nevus syndrome in a newborn. Am J Dis Child. 1974;128(6):868–871. doi: 10.1001/archpedi.1974.02110310116023	1974	Распространенный эпидермальный невус	Гибель в первые сутки — патологии не выявлено		Липодермоиды конъюнктивы	Кистозная аденома желчных путей, двусторонняя лептоменингеальная гемангиома, открытый артериальный проток, подковообразная почка
Schworm HD, Jedele KB, Holinski E, Hörtnagel K, Rudolph G, Boergen KP, et al. Discordant monozygotic twins with the Schimmelpenning —Feuerstein — Mims syndrome. Clin Genet. 1996;50(5):393–397. doi: 10.1111/j.1399-0004.1996.tb02394.x	1996	Желто-коричневые линейные невусы и червеобразные высыпания на коже головы и ее волосистой части с алопецией	Умственное и физическое развитие соответствует возрасту	Дефицит роста	Кератин-конъюнктивальные дермоиды, эзотропия справа	Не обнаружено
		Сиблинг не имеет отклонений — здоровый ребенок
Zaremba J, Wislawski J, Bidzinski J, Kansy J, Sidor B. Jadassohn's naevus phakomatosis: I. A report of two cases. J Ment Defic Res. 1978;22(2):91-102. doi: 10.1111/j.1365-2788.1978.tb00966.x	1998		ЗПМР, центральный парез левого лицевого нерва; легкий парез правой нижней конечности	Правосторонний остеолиз грудопоясничного отдела позвоночника; выраженная деформация стоп	Расходящееся двустороннее косоглазие, более выраженное с левой стороны; латеральный и ротационный нистагм
			ЗПМР, умственная отсталость; отсутствие брюшных рефлексов, разгибательные подошвенные реакции, двусторонняя нетвердая ходьба с тенденцией к покачиванию на левую сторону и отсутствием синкинетических движений левой верхней конечности. Со второй недели жизни наблюдались эпизоды пароксизмального нистагма, несколько раз в день короткие приступы с потерей сознания		Горизонтальный нистагм, левосторонний микрофтальм, колобома верхнего века левого глаза, эктропион левого верхнего века. В боковой части левой глазной щели, ниже верхнего века, имелась выемка, сравнимая по размеру с семенем широкой фасоли, покрытая неизмененной кожей
van de Warrenburg BP, van Gulik S, Renier WO, Lammens M, Doelman JC. The linear naevus sebaceus syndrome. Clin Neurol Neurosurg. 1998;100(2):126–132. doi: 10.1016/s0303-8467(98)00012-2	1998	Новообразование на коже волосистой части головы, представленное бляшкой, окруженное участками кожи, лишенными волос	Тяжелая умственная отсталость, судороги, явные признаки нарушения мозговой деятельности		Нистагм, паралич взгляда
Zutt M, Strutz F, Happle R, Habenicht EM, Emmert S, Haenssle HA, et al. Schimmelpenning — Feuerstein — Mims syndrome with hypophosphatemic rickets. Dermatology. 2003;207(1):72–76. doi: 10.1159/000070948	2003	Односторонний линейный сальный невус, приводящий к типичному развитию вторичных опухолей в пределах невуса (множественная сирингоцистаденома сосочковидного отростка и базалиомы)		Деформации скелета, множественные рецидивирующие переломы костей	Экзотропия (расходящееся косоглазие) левого глаза, офтальмоплегия левого глаза (аддукция), помутнение роговицы обоих глаз, ксантелазмы на верхних и нижних веках	Гипофосфатемический рахит, центральное преждевременное половое созревание
Lena CP, Kondo RN, Nicolacópulos T. Do you know this syndrome? Schimmelpenning — Feuerstein — Mims syndrome. An Bras Dermatol. 2019;94(2):227–229. doi: 10.1590/abd1806-4841.20197661	2019	Желтоватый бородавчатый невус левой височной области, простирается до ипсилатеральной шейной области, рубцовая алопеция	ЗПМР, умственная отсталость эпилептический припадок в возрасте 3 месяцев, арахноидальная киста средней черепной ямки	Долихоцефалия	Эпибульбарная опухоль локализована на левом глазу в области нижнего века

 

Клинические проявления синдрома Шиммельпеннинга в значительной степени разнятся у каждого проанализированного случая, однако, согласно общепринятым критериям диагностики, его отличительными чертами являются:

• наличие распространенного линейного невуса с преимущественной локализацией в области лица и распространением в близлежащие области. В нашем клиническом случае сально-железистый невус располагается в области лица, волосистой части головы, туловища (преимущественно слева) и конечностей;
• различные неврологические проявления в виде ЗПМР вплоть до олигофрении, судорожные припадки в большинстве случаев с дебютом до 6 месяцев жизни ребенка, варьирующие от инфантильных спазмов или фокальных двигательных припадков до генерализованных тонических или клонико-тонических припадков, существуют данные о резистентности припадков к проводимой терапии [4]; двигательные и цереброваскулярные нарушения [14];
• впервые возникшие приступы в виде «разведения ручек и закатывания глаз» наблюдались у нашего пациента в возрасте 5 месяцев, впоследствии результаты ЭЭГ-исследования в динамике свидетельствовали в пользу прогрессирования эпилепсии и трансформации региональной эпилептиформной активности в паттерн модифицированной гипсаритмии, резистентной к проводимой противоэпилептической терапии;
• поражения глаз, как правило, бинокулярные [15] и представлены косоглазием, колобомой, катарактой, множественными гемангиомами, микро- и макрофтальмией, а также астигматизмом и хроническим дакриоциститом, как в случае представленного пациента;
• аномалии ОДС включают локализованные изменения черепа, лопаток, ребер, позвонков, соответствующие фиброзной дисплазии, и первичные или вторичные костные дефекты (кифоз, сколиоз, синдактилия, короткие конечности) [16]. В описанном нами случае имеются характерные аномалии ОДС (воронкообразная деформация грудной клетки; поражение сустава и сухожилия нижней конечности);
• существуют литературные источники, свидетельствующие о таких патологических состояниях ЦНС, как дисгенезия головного мозга, гемимегалэнцефалия и увеличение боковых желудочков, корковая дисплазия, глиальные гамартомы и глиомы низкой степени злокачественности [15]. В описанном нами случае по данным МРТ-исследования определены признаки энцефалопатии, атрофические изменения коры ГМ больше справа.

Вследствие полиморфизма клинических проявлений, значительно усложняющих постановку точного диагноза, и возможности мультисистемного поражения систем органов все дети с подозрением на наличие синдрома линейного невуса сальных желез должны проходить обширное обследование, включая ЭЭГ, МРТ ГМ, биопсию ткани невуса, дерматоскопию, а также находиться под постоянным динамическим наблюдением у профильных врачей — невропатолога, дерматовенеролога, офтальмолога, ортопеда и, конечно, педиатра.

Заключение

Несмотря на редкость синдрома Шиммельпенинга, характерная комбинация симптомов позволяет вовремя заподозрить данное заболевание и сделать все возможное для повышения продолжительности и качества жизни таких пациентов. С учетом различных комбинаций экстракутанных патологий больным необходимы комплексная диагностика и постоянное динамическое наблюдение у профильных специалистов.

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи. Дизайн и концепция статьи: Д.В. Заславский, Е.В. Грекова, М.Р. Гафиатулин; сбор клинического материала — А.А. Сыдиков, М.Р. Гафиатулин, К.А. Коваленко; обзор отечественной и зарубежной литературы — Е.А. Богданова, К.А. Коваленко; написание и редактирование статьи — М.Р. Гафиатулин, К.А. Коваленко, Е.А. Богданова, Н.А. Березкина; утверждение окончательной версии — Д.В. Заславский, Е.В. Грекова.

Authors' participation: all authors: approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article. Article design and concept: Denis V. Zaslavsky, Ekaterina V. Grekova, Marat R. Gafiatulin; clinical material collection — Akmal A. Sydikov, Marat R. Gafiatulin, Kseniya A. Kovalenko; review of domestic and foreign literature — Elena A. Bogdanova, Kseniya A. Kovalenko; manuscript wrighting — Marat R. Gafiatulin, Kseniya A. Kovalenko, Elena A. Bogdanova, Nataliya A. Berezkina; editing — Denis V. Zaslavsky, Ekaterina V. Grekova.

Об авторах

Денис Владимирович Заславский

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: venerology@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5936-6232
SPIN-код: 5832-9510

д.м.н., профессор

Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2А

Акмал Абдикахарович Сыдиков

Ферганский медицинский институт общественного здоровья

Email: medik-85@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0909-7588
SPIN-код: 3812-8400

д.м.н.

Узбекистан, 150100, г. Фергана, ул. Янги Турон, д. 2А

Екатерина Владимировна Грекова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Email: grekova_kate@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7968-9829

к.м.н.

Россия, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8

Марат Риатович Гафиатулин

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: gafiatulin_2000@mail.ru

студент

Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2А

Ксения Александровна Коваленко

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: zgbv00@gmail.com
SPIN-код: 4466-9583

студент

Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2А

Елена Александровна Богданова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: bogdanovaeadoc@gmail.com
SPIN-код: 3419-6349

студент

Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2А

Наталья Андреевна Березкина

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: pasternakberez@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8149-0093

студент

Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2А

Список литературы

Дополнительные файлы