Молекулярно-генетические маркеры рецидивирования базальноклеточного рака кожи

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Базальноклеточная карцинома является наиболее распространенным злокачественным новообразованием, и в последние десятилетия заболеваемость им быстро растет во всем мире. Это злокачественное новообразование является серьезной проблемой общественного здравоохранения, которая может приводить к инвалидности и серьезному эстетическому ущербу.

Результаты анализа экспрессии генов и протеомного профилирования опухолевых клеток и опухолевого микроокружения свидетельствуют о том, что определенные молекулы, участвующие в реализации патогенетических путей базальноклеточного рака кожи, могут представлять собой новые прогностические биомаркеры или служить основой для их разработки.

Цель данного обзора — обобщить информацию об известных генах, белках и ферментах, которую можно использовать для диагностики, мониторинга терапии и прогнозирования течения базальноклеточного рака кожи.

Для поиска необходимой литературы использованы базы данных PubMed, MedLine, Web of Science и РИНЦ.

Полный текст

Введение

Базальноклеточная карцинома является наиболее распространенным раком кожи во всем мире, уровень заболеваемости увеличивается почти на 10% ежегодно [1, 2], что представляет собой возрастающую проблему общественного здравоохранения, связанную с негативными психосоциальными и экономическими последствиями [3].

Клинически базальноклеточный рак кожи характеризуется медленным ростом, редкими локальными рецидивами и чрезвычайно низким метастатическим потенциалом [4]. Ранняя диагностика и своевременное лечение имеют решающее значение для предотвращения локальной деструкции тканей и прогрессирования заболевания. Гистопатологическое исследование остается золотым стандартом диагностики базальноклеточного рака кожи и других опухолей кожи, в то время как неинвазивные и минимально инвазивные методы диагностики с каждым годом привлекают все большее внимание, поскольку позволяют избежать выполнения биопсии кожи [5].

Дерматоскопия и отражательная конфокальная микроскопия позволяют проводить быструю неинвазивную микроморфологическую оценку опухолей кожи in vivo, а сочетание этих методов может повысить точность диагностики различных подтипов базальноклеточного рака кожи [5, 6].

Факторы риска развития базальноклеточного рака кожи включают фототип Фитцпатрика I–II, веснушки и солнечные ожоги в детстве, семейный анамнез рака кожи, ятрогенную иммуносупрессию, внутреннее или внешнее воздействие канцерогенных химических веществ, особенно мышьяка, и высокое кумулятивное воздействие УФ-излучения. Среди перечисленных факторов УФ-излучение рассматривается большинством исследователей как основной канцероген [1], и около 80% случаев базальноклеточной карциномы возникают на участках, подверженных воздействию солнца, в основном на голове и шее.

Золотым стандартом лечения базальноклеточного рака кожи является хирургическое иссечение с гистологическим контролем краев резекции опухоли. Пятилетние локальные рецидивы первичного базальноклеточного рака кожи колеблются от 1 до 3,2% в результате лечения с помощью микрографической хирургии Мооса и от 2,3 до 10,1% в результате лечения стандартным хирургическим удалением [7]. Считается, что риск метастазирования чрезвычайно низок и составляет всего 0,0028% [8].

Многочисленные клинические факторы и гистологические параметры опухоли связаны с риском рецидива базальноклеточного рака кожи после лечения [9]: анатомическая локализация, наличие иммуносупрессии, предшествующая лучевая терапия в зоне поражения, размер опухоли, гистологический подтип, гистологические признаки наличия сосудистой и периневральной инвазии. Однако, несмотря на прогностические факторы местного рецидива, причина, по которой через 5 лет после операции локально рецидивируют хирургически иссеченные очаги базальноклеточного рака со свободными от опухолевого роста краями, до сих пор не ясна [10].

Канцерогенез является результатом многообразных взаимодействий между геномом хозяина и факторами окружающей среды. Из-за своего морфологического сходства с недифференцированными эпидермальными базальными клетками базальноклеточный рак кожи представляет собой превосходную модель для идентификации дифференциально экспрессируемых генов по сравнению с нормальными клетками [11].

Вопросы патогенеза базальноклеточного рака кожи изучены достаточно подробно. Большинство генов, вовлеченных в канцерогенез, обладают мутационной сигнатурой, соответствующей УФ-индуцированному повреждению ДНК. Аберрантная активация передачи сигнального пути Hedgehog является основным патогенетическим путем развития базальноклеточного рака кожи, а изучение его значимых звеньев является первым шагом к разработке и внедрению новых терапевтических подходов к лечению.

Активация сигнального пути Hedgehog происходит несколькими способами: лиганд-зависимая или рецептор-индуцированная активация сигнального пути Hedgehog (“Canonical Hedgehog pathway”) происходит через связывание семейства внеклеточных лигандов HH (т. н. Sonic Hedgehog (SHH), Indian Hedgehog (IHH) и Desert Hedgehog (DHH) с трансмембранным рецептором Patched 1 (PTCH1)) и альтернативная активация сигнального пути Hedgehog (“Noncanonical Hedgehog pathway”) за счет транскрипции или посттрансляционной модификации семейства транскрипционных факторов — GLI (GLI1, GLI2 и GLI3) в результате взаимодействия с сигнальными путями эпидермального фактора роста (EGFR pathway), инсулиноподобного фактора роста (IGF pathway), трансформирующего фактора роста бета (TGFβ pathway), атипичной протеинкиназы С (aPKC pathway), фосфоинозитид-3-киназы (PI3K, AKT и mTOR pathway) и транскрипционного фактора NF-kB. Совершенствование технологий геномного анализа привело к идентификации новых генов-драйверов базальноклеточного рака кожи, характеризующихся более сложной генетической взаимосвязью, чем предполагалось ранее. Так, исследователи указывают на тесную взаимосвязь сигнального пути Hedgehog c cигнальными путями Wnt, Hippo-YAP, NOTCH, что, по всей видимости, отражает клинико-патологическую гетерогенность случаев базальноклеточного рака кожи, например, базалиомы с низким или высоким риском рецидива, опухоли у пациентов с синдромом Горлина–Гольца или базалиомы, резистентные к таргетной терапии [1].

С помощью современных геномных и протеомных методов диагностики могут быть выявлены новые биомаркеры и разработаны растворимые и/или тканеспецифические биомаркеры для диагностики, прогнозирования и мониторинга терапии при различных злокачественных новообразованиях, включая базальноклеточный рак кожи и другие немеланомные виды рака кожи [13].

Однако уровни генных транскриптов не всегда коррелируют с экспрессией белков из-за транскрипционного/трансляционного контроля, и высокопроизводительные протеомные технологии предпочтительны для измерения белков, связанных с патологическими состояниями [12].

Протеомные исследования потенциальных прогностических маркеров рецидива базальноклеточного рака кожи на сегодняшний день включают изучение циклооксигеназы-2, эзрина и матриксных металлопротеиназ-1, -9 и -13 [14].

1. Потенциальные биомаркеры повышенного риска рецидивирования базальноклеточного рака кожи

1.1. Циклооксигеназа-2 в патогенезе базальноклеточного рака кожи

Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) представляет собой фермент, который опосредует многие физиологические функции, такие как ингибирование апоптоза, усиление ангиогенеза и увеличение подвижности клеток (рис. 1).

 

Рис. 1. Клеточная локализация и ферментативная активность циклооксигеназы-2

Показана субклеточная локализация ЦОГ-2 в эндоплазматическом ретикулуме (ER), ядре, митохондриях (M) и липидных телах (LpB). Показано (красная звездочка) оксигенирование арахидоновой кислоты (АА) с помощью ЦОГ-2 в эндоплазматическом ретикулуме. Арахидоновая кислота преобразуется в PGG2. Затем PGG2 восстанавливается пероксидазной активностью ЦОГ-2 до PGH2. PGH2 (зеленая звездочка) служит субстратом для клеточно-специфических цитозольных синтаз простагландина (PG), которые в свою очередь отвечают за продукцию простагландина E2 (PGE2), простагландина D2 (PGD2), простагландина F2α (PGF2α), простациклина (PGI2) и тромбоксана A2 (ТХА2). Адаптировано из: Rizzo MT. Cyclooxygenase-2 in oncogenesis. Clin Chim Acta. 2021; 412(9-10):671–687. doi: 10.1016/j.cca.2010.12.02. Изображение создано с помощью ресурсов с freepik.com

 

Исследователями показано, что избыточная экспрессия ЦОГ-2 играет важную роль в канцерогенезе посредством нескольких механизмов, таких как усиление клеточной пролиферации, стимуляция ангиогенеза, ингибирование апоптоза, стимуляция инвазии и подавление иммунного ответа [15]. Клеточная пролиферация является результатом взаимодействия между ЦОГ-2 и различными клеточными сигнальными путями [16]. По данным Tjiu (2006), предполагается связь между сверхэкспрессией ЦОГ-2 и повышенным уровнем фактора роста эндотелия сосудов-А (VEGF-A), CD31-позитивных сосудов и регуляторов апоптоза Mcl-1 и Bcl-2, играющих важную роль в патогенезе базальноклеточного рака кожи [17].

El-Khalawany (2013) обнаружил, что 90,9% рецидивирующих форм базальноклеточного рака кожи экспрессируют ЦОГ-2 по сравнению с 59,1% нерецидивирующих форм базальноклеточного рака кожи [14].

Было показано, что ингибирование ЦОГ-2 может смягчить рост опухоли, уменьшить экспрессию маркеров пролиферации клеток и способствовать апоптозу раковых клеток [16].

В исследовании Chen (2019) установлена повышенная экспрессия ЦОГ-2 как на уровне мРНК, так и на уровне белка в опухолевой ткани и прилегающих нормальных тканях у 180 пациентов с базальноклеточным раком кожи с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени и вестерн-блоттинга соответственно. Уровень экспрессии коррелировал с вероятностью наступления рецидива после проведенного лечения, что позволило сделать вывод о возможности использования уровня ЦОГ-2 в тканях в качестве биомаркера для прогноза риска рецидива базальноклеточного рака кожи [18].

1.2. Эзрин

Эзрин представляет собой белок цитоплазматической мембраны, принадлежащий к семейству белков ERM (эзрин, радиксин и моезин) и действующий как промежуточное звено между плазматической мембраной и актиновым цитоскелетом. Играет важную роль в адгезии, миграции, организации структуры клеточной поверхности, регуляции роста опухоли, прогрессировании и метастазировании различных видов рака [19] и может использоваться в качестве биомаркера [20].

Более высокая частота выявления иммунопозитивности по эзрину, чем в первичных формах, наблюдается при рецидивных формах базальноклеточного рака кожи [14].

1.3. Матриксные металлопротеиназы

Матриксные металлопротеиназы (ММП) являются членами надсемейства метцинциновых протеаз цинк-эндопептидаз и традиционно описываются как молекулы, которые в первую очередь расщепляют белки внеклеточного матрикса [21]. Матриксные металлопротеиназы являются значимыми компонентами микроокружения опухоли, играя важную роль в прогрессировании рака путем модулирования роста, дифференцировки и миграции клеток. Матриксные металлопротеиназы (табл.) опосредуют высвобождение и влияют на активность многочисленных молекул, таких как цитокины, факторы роста и молекулы адгезии, которые регулируют функцию клеток из микроокружения опухоли (рис. 2) [22].

 

Таблица. Субстраты и мишени матриксных металлопротеиназ [25]

Table. Substrates and targets of matrix metalloproteinase’s [25]

Матриксная металлопротеиназа

Субстрат и мишень

Матриксная металлопротеиназа-1 (коллагеназа-1)

Коллаген типа I, II, III, VII, VIII, X и XI, желатин, нидоген, казеин, аггрекан, перлекан, серпин, тенасцин-С, версикан, витронектин, фибронектин, L-селектин, овостатин, основной белок миелина, стромальный клеточный фактор (1SDF-1), пентраксин-3, протеин, связывающий инсулиноподобный фактор роста, предшественник ФНО, VEGF-связывающие белки ECM

Матриксная металлопротеиназа-9 (желатиназа В)

Желатин, коллаген типа IV, V, VII, X и XIV, аггрекан, эластин, фибронектин, ламинин, нидоген, версикан, декорин, основной белок миелина, казеин, витронектин, интерлейкин-8, галектин-3, рецептор интерлейкина-2, протеин, связывающий инсулиноподобный фактор роста, предшественник ФНО, VEGF-связывающие белки ECM, тромбоспондин-2 и пируваткиназа M1/M2

Матриксная металлопротеиназа-13 (коллагеназа-3)

Коллаген типа I–IV, IX, X и XIV, желатин, плазминоген, фибронектин, остеонектин, аггрекан, перлекан, ламинин, тенасцин, казеин

 

Рис. 2. Микроокружение опухоли (на примере базальноклеточного рака кожи)

Микроокружение опухоли состоит из различных типов клеток, таких как иммунные клетки, эндотелиальные клетки (новообразованные кровеносные сосуды), фибробласты и стромальные белки. (A) Фибробласты участвуют в синтезе и деградации элементов внеклеточного матрикса, таких как коллаген, протеогликаны и гиалуроновая кислота. (B) Иммунные клетки и продукция цитокинов и хемокинов способствуют локальному воспалению. (C) Активированные фибробласты могут модулировать противоопухолевый ответ и поддерживать воспалительный процесс. (D) Экспрессия матриксных металлопротеиназ (красные звездочки) обеспечивает деградацию внеклеточного матрикса и способствует прогрессированию опухоли. (E) Процесс ангиогенеза обеспечивает опухолевые клетки питательными веществами и кислородом и способствует их росту и инвазии. Адаптировано из: Zambrano-Romαn M, Padilla-Gutiérrez JR, Valle Y, Muñoz-Valle JF, Valdés-Alvarado E. Non-Melanoma Skin Cancer: A Genetic Update and Future Perspectives. Cancers. 2022;14(10):2371. doi:10.3390/cancers14102371

 

Высвобождение матриксных металлопротеиназ является одним из первых событий в сложном процессе опухолевой инвазии, приводящей к изменениям цитоскелета, которые делают возможной миграцию клеток. Матриксные металлопротеиназы могут играть роль не только в агрессивности опухоли, но и в ее рецидивировании.

В исследовании Rogosic и соавт. (2015) проанализировали 64 образца базальноклеточного рака кожи и оценили экспрессию ММП-1, ММП-2, ММП-9, ММП-13 и Е-кадгерина с помощью иммуногистохимического окрашивания. Они выявили, что экспрессия ММП-1 в опухолевых клетках в пять раз выше при морфеаформном и рецидивирующем базальноклеточном раке кожи, чем при поверхностном, кистозном или микронодулярном. Экспрессия ММП-9 и ММП-13 в стромальных клетках была выявлена при морфеаформной и рецидивной формах базальноклеточного рака кожи [23, 24].

1.4. Альтернативный фактор сплайсинга

Альтернативный фактор сплайсинга (ASF1, SRSF1) является фактором сплайсинга, который играет роль протоонкогена, стимулируя ангиогенез, рост и пролиферацию клеток [26] (рис. 3).

 

Рис. 3. Плейотропное действие SRSF1 на неопластический процесс

(A) SRSF1 присоединяется к комплексу убиквитинлигазы MDM2 и рибосомного белка PRL5, ингибируя деградацию р53 и стимулируя процесс, известный как онкоген-индуцированное старение. (B) SRSF1 регулирует дифференциальную сборку пре-мРНК, индуцируя синтез вариантов сплайсинга с онкогенными свойствами. При участии SRSF1 создаются антиапоптотические изоформы белков из семейства Bcl2, регулирующих апоптоз: Mcl-1L и Bcl-xL, проангиогенный вариант основного регулятора ангиогенеза VEGF165 и изоформа рецептора Ron (ΔRon), стимулирующая миграцию клеток и их инвазию. (C) SRSF1 посредством взаимодействия с киназой mTOR усиливает трансляцию антиапоптотического белка сурвивина, ингибирующего апоптоз. Адаптировано из: Sokół E, Bogusławska J, Piekiełko-Witkowska A. The role of SRSF1 in cancer. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2017;71(0):422–430. doi:10.5604/01.3001.0010.3825

 

Было обнаружено, что белок влияет на ангиогенез опухоли, стимулируя образование проангиогенной формы сосудистого эндотелиального фактора роста А (VEGFA) [26].

Иммуногистохимическая экспрессия альтернативного фактора сплайсинга также коррелирует с плохим прогнозом при диффузных глиомах взрослых, а также с повышенной пролиферацией клеток при раке предстательной железы [28].

При базальноклеточном раке кожи выявлена статистически значимая корреляция между более высокими уровнями экспрессии альтернативного фактора сплайсинга и повышенным риском местного рецидива после лечения. Тем пациентам, которые демонстрируют высокие уровни этого белка, может потребоваться более частое наблюдение после лечения.

Несмотря на то что были идентифицированы различные клинические и гистологические параметры высокого риска рецидивирования, точные патогенетические механизмы, лежащие в основе локального рецидива базальноклеточного рака кожи, даже при наличии свободных от опухоли хирургических краев, еще предстоит выяснить. Было высказано предположение, что сигнальный путь YAP играет ключевую роль в поддержании стволовых клеток и пролиферации базальноклеточного рака кожи, негативно регулируя сигнальный путь Hippo, который выполняет функцию ингибирования опухоли [1].

Если сигнальный путь Hippo не подавляется, сигнальный путь YAP вместе с другими факторами транскрипции может стимулировать экспрессию протоонкогенов с конечной индукцией клеточной пролиферации, роста, эпителиально-мезенхимального перехода и апоптоза [1].

Предполагается, что альтернативный фактор сплайсинга, действующий как фактор сплайсинга / РНК-связывающий белок, может избирательно регулировать транскрипцию белков, участвующих в пути YAP/Hippo.

1.5. Альфа-актин гладких мышц

Инвазивный потенциал опухоли зависит, помимо прочего, от подвижности клеток и их способности мигрировать в окружающие ткани. Микрофиламенты, содержащие α-актин гладких мышц (α-SMA), в значительной степени ответственны за подвижность клеток (рис. 4) [29].

 

Рис. 4. Свойства миофибробласта. Миофибробласты продуцируют факторы экстрацеллюлярного матрикса и содержат сократительные стрессовые волокна, состоящие из α-SMA. Они тесно взаимодействуют с соседними клетками и внеклеточным матриксом. Адаптировано из: Teh N, Leow LJ. The Role of Actin in Muscle Spasms in a Case Series of Patients with Advanced Basal Cell Carcinoma Treated with a Hedgehog Pathway Inhibitor. Dermatol Ther 2021;11(1):293–299. doi:10.1007/s13555-020-00464-x

 

Качественные и количественные изменения экспрессии α-SMA в опухолевых клетках и строме могут коррелировать с агрессивностью роста опухоли [30].

Экспрессия α-SMA в опухолевых клетках и строме является прогностическим фактором рецидивирующего течения базальноклеточного рака кожи. В группе первичных опухолей положительная экспрессия стромального α-SMA коррелирует с более высокой частотой рецидивов. В случае рецидива базальноклеточного рака кожи положительная экспрессия α-SMA в опухолевых клетках является предрасполагающим к локальному рецидиву фактором [31].

В литературе сообщается о корреляции между α-SМА и агрессивными подтипами базальноклеточного рака кожи, которые чаще рецидивируют [32].

Заключение

Анализ экспрессии генов и протеомного профилирования опухолевых клеток и их микроокружения в различных биологических образцах, тканях или жидкостях убедительно свидетельствует о том, что определенные молекулы, участвующие в патогенетических путях рака кожи, могут представлять собой новые прогностические биомаркеры при базальноклеточном раке кожи. Полученные исследователями данные нуждаются в дальнейшем изучении.

×

Об авторах

Рифат Рафаилевич Сайтбурханов

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: rifat03@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6132-5632
SPIN-код: 1149-2097

врач-дерматовенеролог

Россия, 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Алексей Алексеевич Кубанов

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-код: 8771-4990

д.м.н., профессор, академик РАН

Россия, 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Ирина Никифоровна Кондрахина

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: kondrakhina77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3662-9954
SPIN-код: 8721-9424

к.м.н.

Россия, 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Ксения Ильинична Плахова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: plahova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-4169-4128
SPIN-код: 7634-5521

д.м.н.

Россия, 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Список литературы

  1. Сайтбурханов Р.Р., Кубанов А.А., Кондрахина И.Н., Плахова К.И. Современное представление о патогенезе базальноклеточного рака кожи. Вестник дерматологии и венерологии. 2021;97(5):38–51 [Saytburkhanov RR, Kubanov AA, Kondrakhina IN, Plakhova KI. Modern understanding of the pathogenesis of basal cell skin cancer. Vestnik dermatologii i venerologii. 2021;97(5):38–51. (In Russ)] doi: 10.25208/vdv1277
  2. Lomas A, Leonardi-Bee J, Bath-Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol. 2012;166(5):1069–1080. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10830.x
  3. Hoorens I, Vossaert K, Ongenae K, Brochez L. Is early detection of basal cell carcinoma worthwhile? Systematic review based on the WHO criteria for screening. Br J Dermatol 2016;174(6):1258–1265. doi: 10.1111/bjd.14477
  4. Verkouteren J, Ramdas K, Wakkee M, Nijsten T. Epidemiology of basal cell carcinoma: scholarly review. Br J Dermatol 2017;177(2):359–372. doi: 10.1111/bjd.15321
  5. Longo C, Lallas A, Kyrgidis A, Rabinovitz H, Moscarella E, Ciardo S, et al. Classifying distinct basal cell carcinoma subtype by means of dermatoscopy and reflectance confocal microscopy. J Am Acad Dermatol. 2014;71(4):716–724. doi: 10.1016/j.jaad.2014.04.067
  6. Ghita MA, Caruntu C, Rosca AE, Kaleshi H, Caruntu A, Moraru L, et al. Reflectance confocal microscopy and dermoscopy for in vivo, non-invasive skin imaging of superficial basal cell carcinoma. Oncol Lett. 2016;11(5):3019–3024. doi: 10.3892/ol.2016.4354
  7. Morgan FC, Ruiz ES, Karia PS, Besaw RJ, Neel VA, Schmults CD. Factors predictive of recurrence, metastasis, and death from primary basal cell carcinoma 2 cm or larger in diameter. J Am Acad Dermatol. 2020;83(3):832–838. doi: 10.1016/j.jaad.2019.09.075
  8. Snow SN, Sahl W, Lo JS, Mohs FE, Warner T, Dekkinga JA, et al. Metastatic basal cell carcinoma. Report of five cases. Cancer. 1994;73(2):328–335. doi: 10.1002/1097-0142(19940115)73:2<328::aid-cncr2820730216>3.0.co;2-u
  9. Кубанов А.А., Сайтбурханов Р.Р., Плахова К.И., Кондрахина И.Н. Возможности нехирургических методов лечения базальноклеточного рака кожи. Вестник дерматологии и венерологии. 2021;97(6):20–32 [Kubanov AA, Saytburkhanov RR, Plakhova KI, Kondrakhina IN. Non-surgical treatments for basal cell skin cancer. Vestnik dermatologii i venerologii. 2021;97(6):20–32. (In Russ)] doi: 10.25208/vdv1294
  10. Vornicescu C, Șenilă SC, Bejinariu NI, Vesa ȘC, Boșca AB, Chirilă DN, et al. Predictive factors for the recurrence of surgically excised basal cell carcinomas: A retrospective clinical and immunopathological pilot study. Exp Ther Med. 2021;22(5):1336. doi: 10.3892/etm.2021.10771
  11. Asplund A, Björklund MG, Sundquist C, Strömberg S, Edlund K, Ostman A, et al. Expression profiling of microdissected cell populations selected from basal cells in normal epidermis and basal cell carcinoma. Br J Dermatol. 2008;158(3):527–538. doi: 10.1111/j.1365-2133.2007.08418.x
  12. Sallam RM. Proteomics in cancer biomarkers discovery: challenges and applications. Dis Markers. 2015:2015:321370. doi: 10.1155/2015/321370
  13. Bulman A, Neagu M, Constantin C. Immunomics in Skin Cancer — Improvement in Diagnosis, Prognosis and Therapy Monitoring. Curr Proteomics. 2013;10(3):202–217. doi: 10.2174/1570164611310030003
  14. El-Khalawany MA, Abou-Bakr AA. Role of cyclooxygenase-2, ezrin and matrix metalloproteinase-9 as predictive markers for recurrence of basal cell carcinoma. J Cancer Res Ther. 2013;9(4):613–617. doi: 10.4103/0973-1482.126456
  15. Telliez A, Furman C, Pommery N, Hénichart JP. Mechanisms leading to COX-2 expression and COX-2 induced tumorigenesis: topical therapeutic strategies targeting COX-2 expression and activity. Anticancer Аgent Med Chem. 2006;6(3):187–208. doi: 10.2174/187152006776930891
  16. Patel MI, Subbaramaiah K, Du B, Chang M, Yang P, Newman RA, et al. Celecoxib inhibits prostate cancer growth: evidence of a cyclooxygenase-2-independent mechanism. Clin Cancer Res. 2005;11(5):1999–2007. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1877
  17. Tjiu JW, Liao YH, Lin SJ, Huang YL, Tsai WL, Chu CY, et al. Cyclooxygenase-2 overexpression in human basal cell carcinoma cell line increases antiapoptosis, angiogenesis, and tumorigenesis. J Invest Dermatol. 2006;126(5):1143–1151. doi: 10.1038/sj.jid.5700191
  18. Chen Y, Liu J. The prognostic roles of cyclooxygenase-2 for patients with basal cell carcinoma. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2019;47(1):3053–3057. doi: 10.1080/21691401.2019.1643731
  19. Park HR, Min SK, Min K, Jun SY, Seo J, Kim KH, et al. Differential expression of ezrin in epithelial skin tumors: cytoplasmic ezrinimmunoreactivity in squamous cell carcinoma. Int J Dermatol. 2010;49(1):48–52. doi: 10.1111/j.1365-4632.2009.04191.x
  20. Schlecht NF, Brandwein-Gensler M, Smith RV, Kawachi N, Broughel D, Lin J, et al. Cytoplasmic ezrin and moesin correlate with poor survival in head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck Pathol. 2012;6(2);232–243. doi: 10.1007/s12105-011-0328-1
  21. Quintero-Fabián S, Arreola R, Becerril-Villanueva E, Torres-Romero JC, Arana-Argáez V, Lara-Riegos J, et al. Role of Matrix Metalloproteinases in Angiogenesis and Cancer. Front Oncol. 2019;9:1370. doi: 10.3389/fonc.2019.01370
  22. Niland S, Riscanevo AX, Eble JA. Matrix Metalloproteinases Shape the Tumor Microenvironment in Cancer Progression. Int J Mol Sci. 2021;23(1):146. doi: 10.3390/ijms23010146
  23. Vanjaka-Rogošić L, Puizina-Ivić N, Mirić L, Rogošić V, Kuzmić-Prusac I, Babić MS, et al. Matrix metalloproteinases and E-cadherin immunoreactivity in different basal cell carcinoma histological types. Acta Histochem. 2014;116(5):688–693. doi: 10.1016/j.acthis.2013.12.007
  24. Chu CY, Cha ST, Chang CC, Hsiao CH, Tan CT, Lu YC, et al. Involvement of matrix metalloproteinase-13 in stromal-cell-derived factor 1 alpha-directed invasion of human basal cell carcinoma cells. Oncogene. 2007;26(17):2491–2501. doi: 10.1038/sj.onc.1210040
  25. Tampa M, Georgescu SR, Mitran MI, Mitran CI, Matei C, Caruntu A, et al. Current Perspectives on the Role of Matrix Metalloproteinases in the Pathogenesis of Basal Cell Carcinoma. Biomolecules. 2021;11(6):903. doi: 10.3390/biom11060903
  26. Lei S, Zhang B, Huang L, Zheng Z, Xie S, Shen L, et al. SRSF1 promotes the inclusion of exon 3 of SRA1 and the invasion of hepatocellular carcinoma cells by interacting with exon 3 of SRA1pre-mRNA. Cell Death Discov. 2021;7(1):117. doi: 10.1038/s41420-021-00498-w
  27. Barbagallo D, Caponnetto A, Barbagallo C, Battaglia R, Mirabella F, Brex D, et al. The GAUGAA Motif Is Responsible for the Binding between circSMARCA5 and SRSF1 and Related Downstream Effects on Glioblastoma Multiforme Cell Migration and Angiogenic Potential. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1678. doi: 10.3390/ijms22041678
  28. Broggi G, Lo Giudice A, Di Mauro M, Asmundo MG, Pricoco E, Piombino E, et al. SRSF-1 and microvessel density immunohistochemical analysis by semi-automated tissue microarray in prostate cancer patients with diabetes (DIAMOND study). Prostate. 2021;81(12):882–892. doi: 10.1002/pros.24185
  29. Law AM, Oliveri CV, Pacheco-Quinto X, Horenstein MG. Actin expression in purely nodular versus nodular-infiltrative basal cell carcinoma. J Cutan Pathol. 2003;30(4):232–236. doi: 10.1046/j.0303-6987.2003.054.x
  30. Christian MM, Moy RL, Wagner RF, Yen-Moore A. A correlation of alpha-smooth muscle actin and invasion in micronodular basal cell carcinoma. Dermatol Surg. 2001;27(5):441–445. doi: 10.1046/j.1524-4725.2001.00200.x
  31. Iwulska K, Wyszyńska-Pawelec G, Zapała J, Kosowski B. Differences in actin expression between primary and recurrent facial basal cell carcinomas as a prognostic factor of local recurrence. Postepy Dermatol Alergol. 2021;38(3):490–497. doi: 10.5114/ada.2021.107935
  32. ShamsiMeymandi S, Dabiri S, ZeynadiniMeymand A, Iranpour M, Khalili M, Alijani S, et al. Evaluation of Immunohistochemical Findings and Clinical Features Associated with Local Aggressiveness in Basal Cell Carcinoma. Iran J Pathol. 2019;14(3):193–196. doi: 10.30699/ijp.2019.82907.1781

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Клеточная локализация и ферментативная активность циклооксигеназы-2. Показана субклеточная локализация ЦОГ-2 в эндоплазматическом ретикулуме (ER), ядре, митохондриях (M) и липидных телах (LpB). Показано (красная звездочка) оксигенирование арахидоновой кислоты (АА) с помощью ЦОГ-2 в эндоплазматическом ретикулуме. Арахидоновая кислота преобразуется в PGG2. Затем PGG2 восстанавливается пероксидазной активностью ЦОГ-2 до PGH2. PGH2 (зеленая звездочка) служит субстратом для клеточно-специфических цитозольных синтаз простагландина (PG), которые в свою очередь отвечают за продукцию простагландина E2 (PGE2), простагландина D2 (PGD2), простагландина F2 (PGF2), простациклина (PGI2) и тромбоксана A2 (ТХА2). Адаптировано из: Rizzo MT. Cyclooxygenase-2 in oncogenesis. Clin Chim Acta. 2021; 412(9-10):671–687. doi: 10.1016/j.cca.2010.12.02. Изображение создано с помощью ресурсов с freepik.com

Скачать (4MB)
Метаданные
3. Рис. 2. Микроокружение опухоли (на примере базальноклеточного рака кожи). Микроокружение опухоли состоит из различных типов клеток, таких как иммунные клетки, эндотелиальные клетки (новообразованные кровеносные сосуды), фибробласты и стромальные белки. (A) Фибробласты участвуют в синтезе и деградации элементов внеклеточного матрикса, таких как коллаген, протеогликаны и гиалуроновая кислота. (B) Иммунные клетки и продукция цитокинов и хемокинов способствуют локальному воспалению. (C) Активированные фибробласты могут модулировать противоопухолевый ответ и поддерживать воспалительный процесс. (D) Экспрессия матриксных металлопротеиназ (красные звездочки) обеспечивает деградацию внеклеточного матрикса и способствует прогрессированию опухоли. (E) Процесс ангиогенеза обеспечивает опухолевые клетки питательными веществами и кислородом и способствует их росту и инвазии. Адаптировано из: Zambrano-Román M, Padilla-Gutiérrez JR, Valle Y, Muñoz-Valle JF, Valdés-Alvarado E. Non-Melanoma Skin Cancer: A Genetic Update and Future Perspectives. Cancers. 2022;14(10):2371. doi:10.3390/cancers14102371

Скачать (1MB)
Метаданные
4. Рис. 3. Плейотропное действие SRSF1 на неопластический процесс. (A) SRSF1 присоединяется к комплексу убиквитинлигазы MDM2 и рибосомного белка PRL5, ингибируя деградацию р53 и стимулируя процесс, известный как онкоген-индуцированное старение. (B) SRSF1 регулирует дифференциальную сборку пре-мРНК, индуцируя синтез вариантов сплайсинга с онкогенными свойствами. При участии SRSF1 создаются антиапоптотические изоформы белков из семейства Bcl2, регулирующих апоптоз: Mcl-1L и Bcl-xL, проангиогенный вариант основного регулятора ангиогенеза VEGF165 и изоформа рецептора Ron (ΔRon), стимулирующая миграцию клеток и их инвазию. (C) SRSF1 посредством взаимодействия с киназой mTOR усиливает трансляцию антиапоптотического белка сурвивина, ингибирующего апоптоз. Адаптировано из: Sokół E, Bogusławska J, Piekiełko-Witkowska A. The role of SRSF1 in cancer. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2017;71(0):422–430. doi:10.5604/01.3001.0010.3825

Скачать (12MB)
Метаданные
5. Рис. 4. Свойства миофибробласта. Миофибробласты продуцируют факторы экстрацеллюлярного матрикса и содержат сократительные стрессовые волокна, состоящие из -SMA. Они тесно взаимодействуют с соседними клетками и внеклеточным матриксом. Адаптировано из: Teh N, Leow LJ. The Role of Actin in Muscle Spasms in a Case Series of Patients with Advanced Basal Cell Carcinoma Treated with a Hedgehog Pathway Inhibitor. Dermatol Ther 2021;11(1):293–299. doi:10.1007/s13555-020-00464-x

Скачать (9MB)
Метаданные

© Сайтбурханов Р.Р., Кубанов А.А., Кондрахина И.Н., Плахова К.И., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 60448 от 30.12.2014.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах