Revisiting the question of toxidermia classification

Full Text

Токсидермия (син.: токсикодермия, токсико-аллергический дерматит) — острое воспалительное заболевание кожного покрова, а иногда и слизистых оболочек, развивающееся под действием гематогенного распространения аллергена, поступившего в организм пероральным, ингаляторным, внутривенным, подкожным, внутримышечным, интравагинальным путями [1].

Определение токсидермии, представленное в клинических рекомендациях РОДВК, содержит основные характеристики дерматоза и применимо в клинической практике. При более детальном рассмотрении данного термина и определения возникает целый ряд вопросов, требующих уточнения. Термин «токсидермия» (“toxidermies”, “toxidermias”, “toxidermia”), имеющий долгую историю, неоднократно подвергался коррекции и с конца прошлого века практически не используется в зарубежной литературе [2–4]. Наиболее близкими по смыслу к «токсидермиям» являются следующие современные термины:

• cutaneous drug-induced reactions — лекарственно-индуцированные кожные реакции;
• drug reactions — лекарственные реакции;
• cutaneous drug hypersensitivity reactions — кожные реакции гиперчувствительности к лекарствам;
• drug eruption (drug-induced eruptions, exanthematous drug eruptions) — лекарственная сыпь;
• drug-induced skin rash — кожная сыпь, вызванная лекарствами.

В качестве химического вещества, способного индуцировать развитие «токсидермии», в настоящее время во всем мире рассматриваются исключительно лекарственные препараты, вводимые внутрь организма в терапевтических дозах. «Токсидермию» может вызвать любой лекарственный препарат. Одно химическое соединение может стать причиной различных дерматологических проявлений, не специфичных для конкретного препарата [5, 6].

Пищевые продукты не относятся к возможным причинам возникновения «токсидермии». Термин «пищевые кожные реакции» (“food-induced cutaneous reactions”) встречается достаточно редко, главным образом, в статьях, опубликованных в специализированных научных журналах по педиатрии и аллергологии. В данных публикациях под пищевой реакцией кожи чаще всего подразумеваются случаи обострения атопического дерматита у детей при нарушении диеты, либо непереносимость (идиосинкразия) определенных продуктов, приводящая к развитию аллергических реакций, вплоть до анафилаксии [7, 8].

Используемое в определении «токсидермии» понятие «аллерген» подразумевает исключительно иммунный механизм развития данного заболевания и сужает спектр его применения. При этом существует целый ряд дерматозов (стероидные акне, йододерма, бромодерма, пигментные нарушения и др.), относящихся к «токсидермиям», в патогенез которых не вовлечена иммунная система. Они не являются проявлением аллергической реакции [9, 10].

Перечисленные в определении «токсидермии» пути поступления и распространения химического вещества в организме не являются исчерпывающими и могут быть существенно дополнены (сублингвально, ректально, эндолимфатически, внутриартериально, внутрибрюшинно, транскутанно, интратекально и др.), в связи с чем целесообразно заменить их описание на словосочетание «вызванное системным действием» [1].

Кроме этого, существует целый ряд дерматозов, являющихся «токсидермиями» (если использовать имеющееся определение), которые в отечественной классификации заболеваний кожи занимают самостоятельное, не вполне понятное место. В разных руководствах они описаны в различных разделах [11, 12].

К таким заболеваниям можно отнести следующие:

• токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса–Джонсона;
• фототоксические и фотоаллергические реакции;
• лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS);
• синдром лекарственной гиперчувствительности (drug-induced hypersensitivity syndrome, DIHS);
• острый генерализованный экзантематозный пустулез (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP);
• некроз кожи, индуцированный антикоагулянтами (гепарин, варфарин);
• грануломатозные реакции кожи на лекарства;
• гипо- и гиперпигментация кожи, волос, дисхромия ногтей.

В Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (МКБ-10) подавляющее большинство заболеваний, относящихся к «токсидермиям», кодируются всего одним шифром — L27.0 — дерматит, вызванный веществами, принятыми внутрь (generalized skin eruption due to drugs and medicaments) [13].

В проекте МКБ-11 приводится очень подробный перечень различных вариантов лекарственно-индуцированных высыпаний (в настоящее время нет официальной утвержденной русскоязычной версии, перевод выполнен авторами статьи, указаны англоязычные определения) [14].

Неблагоприятные кожные реакции на лекарства (adverse cutaneous reactions to medication) [14]:

• лекарственная сыпь (drug eruptions):
  
  • EH60 — экзантематозная лекарственная сыпь (exanthematic drug eruption);
  • EH61 — индуцированная лекарственная крапивница, ангиоотек и анафилаксия (drug-induced urticaria, angioedema and anaphylaxis):
    
    • 0 — лекарственно-индуцированная крапивница (drug-induced urticaria);
    • 1 — лекарственно-индуцированный ангиоотек (drug-induced angioedema);
    • 1 — лекарственно-индуцированная анафилаксия (drug-induced anaphylaxis);
  • EH62 — лихеноидная лекарственная сыпь (lichenoid drug eruption);
  • EH63 — синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis due to drug):
    
    • 0 — лекарственно-индуцированный синдром Стивенса–Джонсона (drug-induced Stevens–Johnson syndrome);
    • 1 — лекарственно-индуцированный токсический эпидермальный некролиз (drug-induced toxic epidermal necrolysis);
    • 2 — лекарственно-индуцированный перекрестный синдром токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса–Джонсона (drug-induced Stevens–Johnson and toxic epidermal necrolysis overlap syndrome);
  • EH64 — лекарственно-индуцированная эритродермия (drug-induced erythroderma);
  • EH65 — лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS syndrome);
  • EH66 — фиксированная лекарственная эритема (fixed drug eruption);
  • EH67 — акне или акнеформные реакции, связанные с приемом лекарств (acne or acneform reactions attributable to drugs):
    
    • 0 — лекарственно-индуцированный острый генерализованный экзантематозный пустулез (drug-induced acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP);
    • Y — другие уточненные акне или акнеформные реакции, связанные с приемом лекарственных препаратов (other specified acne or acneform reactions attributable to drugs);
    • Z — акне или акнеформные реакции, связанные с приемом лекарственных препаратов неуточненные (acne or acneform reactions attributable to drugs, unspecified);
  • EH6Y — другая уточненная лекарственно-индуцированная сыпь (drug eruption of other specified type);
  • EH6Z — лекарственно-индуцированная сыпь неуточненная (drug eruption of unspecified type);
• EH70 — пигментные аномалии кожи, вызванные лекарственными препаратами (pigmentary abnormalities of skin due to drug);
• EH71 — дерматозы, вызванные лекарственной терапией (dermatoses precipitated by drug therapy):
  
  • 1 — лекарственно-индуцированная красная волчанка (drug-induced lupus erythematosus);
  • 12 — лекарственно-индуцированная тромбоцитопеническая пурпура (drug-induced thrombocytopenic purpura);
• EH72 — аномалии волос, вызванные лекарственными препаратами (drug-induced hair abnormalities):
  
  • 0 — лекарственно-индуцированная алопеция (drug-induced alopecia);
  • Y — другие специфичные лекарственно-индуцированные аномалии волос (other specified drug-induced hair abnormalities);
• EH73 — лекарственно-индуцированные аномалии ногтей (drug-induced nail abnormalities);
• EH74 — лекарственно-индуцированные изменения полости рта (drug-induced oral conditions):
  
  • 14 — лекарственно-индуцированные язвы полости рта (drug-induced oral ulcer);
• EH75 — лекарственно-индуцированная фоточувствительность (photosensitivity due to drug);
• EH76 — дерматозы, ассоциированные с приемом определенных классов лекарственных препаратов (dermatoses associated with specific classes of medication):
  
  • 0 — дерматозы, возникающие в результате цитотоксической или противоопухолевой химиотерапии (dermatoses resulting from cytotoxic or cancer chemotherapy);
  • 1 — дерматозы, возникающие в результате иммуносупрессивной терапии (dermatoses resulting from immunosuppressive therapy);
  • 2 — дерматозы, связанные с терапией кортикостероидами (dermatoses attributable to corticosteroid therapy);
  • 3 — дерматозы, возникающие в результате терапии антикоагулянтами (dermatoses resulting from anticoagulant therapy);
  • Y — другие дерматозы, связанные с определенными классами лекарств (other dermatoses associated with specific classes of medication);
• EH77 — локальные лекарственно-индуцированные кожные реакции (localised adverse cutaneous reactions to administration of drug);
• EH78 — кожные реакции на растительные, гомеопатические препараты или другие альтернативные методы лечения (adverse cutaneous reactions to herbal, homoeopathic or other alternative therapies);
• 2 — лекарственно-индуцированный зуд (drug-induced pruritus);
• EH7Y — другие лекарственно-индуцированные кожные реакции уточненные (other specified adverse cutaneous reactions to medication);
• EH7Z — лекарственно-индуцированные кожные реакции неуточненные (unspecified adverse cutaneous reactions to medication).

Распоряжением Правительства Российской Федерации № 2900-р от 15 октября 2021 г. утвержден план мероприятий по внедрению Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, одиннадцатого пересмотра (МКБ-11) на территории России на 2021–2024 гг.

Учитывая все вышесказанное, в обновленной версии клинических рекомендаций предлагается заменить термин «токсидермия» на «лекарственно-индуцированные кожные реакции». Лекарственно-индуцированные кожные реакции (ЛИКР) — различные по механизму развития (иммунные и неиммунные) нежелательные изменения структуры и функции кожи, ее придатков и/или слизистых оболочек, вызванные системным действием лекарственного препарата или его метаболитов.

Выделяют две группы лекарственно-индуцированных кожных реакций [14]:

• предсказуемые ЛИКР: токсичность, передозировка, кумуляция, медикаментозный синергизм/антагонизм, тератогенное действие и др.
• непредсказуемые ЛИКР: неаллергическая врожденная гиперчувствительность (идиосинкразия), лекарственная гиперчувствительность, которая подразделяется на аллергическую и неаллергическую (псевдоаллергия).

Учитывая различия в патогенезе ЛИКР, данные заболевания могут быть объединены в три основные группы [15, 16]:

Классификация ЛИКР по механизму развития

1. С иммунным механизмом:

• IgE-опосредованные (ГНТ, I тип) — крапивница, ангиоотек;
• цитотоксические (II тип) — пурпура как проявление тромбоцитопении;
• иммунокомплексные реакции (III тип) — некоторые виды крапивницы, васкулиты кожи, узловатая эритема;
• клеточно-опосредованные (ГЗТ, IV тип):
  
  • Th1 иммунные реакции (IVa тип) — лихеноидная экзантема;
  • Th2 иммунные реакции (IVb тип) — макулопапулезная, пятнисто-везикулезная экзантема;
  • цитотоксические Т-клеточные реакции (IVc тип) — токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса–Джонсона, фиксированная токсикодермия, многоформная эритема, макулопапулезная экзантема;
  • нейтрофильные и Т-клеточно опосредованные реакции (IVd тип) — острый генерализованный экзантематозный пустулез, ладонно-подошвенный пустулез.

2. С неиммунным механизмом:

• нежелательные явления (стероидные акне, ретиноидный дерматит, телогеновая и анагеновая алопеция на фоне противоопухолевых препаратов);
• передозировка (некроз эпидермиса на фоне высоких доз метотрексата);
• кумулятивное действие (накопление амиодарона в коже — серо-голубое окрашивание кожного покрова, гиперпигментация на фоне противоопухолевых препаратов, йододерма, бромодерма);
• отсроченная токсичность (ладонно-подошвенный кератоз после приема мышьяка);
• изменения обмена веществ (эруптивные ксантомы на фоне системных ретиноидов, изменения по типу пеллагры на фоне изониазида);
• обострение/ухудшение течения заболеваний (акне на фоне приема андрогенов, экзема при системном интерфероне);
• взаимодействие лекарственных препаратов.

3. Идиосинкразия (с возможным иммунным механизмом):

• токсический эпидермальный некролиз (TEN) и синдром Стивенса–Джонсона (SJS);
• лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS);
• лекарственно-индуцированная красная волчанка.

ЛИКР могут проявиться у любого пациента в любое время и имеют широкий спектр клинических проявлений. Высыпания на коже и слизистых оболочках при ЛИКР могут быть представлены всеми первичными элементами, за исключением бугорка и специфического узла. По распространенности высыпания могут быть распространенными (диссеминированными) или локализованными. В отечественной дерматовенерологии в настоящее время применяется классификация «токсидермий», основанная на клинических проявлениях заболевания — первичных морфологических элементах [1, 18]. Чаще встречаются пятнисто-папулезная (кореподобная) и пятнисто-везикулезная (экземоподобная) формы [1, 18]. Эти два клинических варианта ЛИКР в наибольшей степени соответствуют тому, что ранее описывалось как «токсидермия».

Соответствие первичных морфологических элементов различным клиническим вариантам ЛИКР [16]

1. Гиперемические пятна/эритема:
   
   • пятнистая экзантема;
   • эритродермия;
   • симметричная лекарственно-индуцированная интертригинозная и сгибательная экзантема (symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema, SDRIFE, синдром бабуина).
2. Папулы:
   
   • пятнисто-папулезная (макуло-папулезная) экзантема;
   • лихеноидная экзантема;
   • псориазиформная экзантема.
3. Пузырьки:
   
   • пятнисто-везикулезная экзантема.
4. Волдыри:
   
   • крапивница;
   • ангиоотек.
5. Пустулы:
   
   • акнеформные дерматозы (йододерма, бромодерма, стероидные акне);
   • острый генерализованный экзантематозный пустулез;
   • лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами;
   • синдром лекарственной гиперчувствительности.
6. Пузыри:
   
   • фиксированная эритема;
   • генерализованная буллезная фиксированная лекарственная сыпь (generalized bullous fixed drug eruptions, SDRIFE);
   • токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса–Джонсона.
7. Геморрагические пятна (пурпура):
   
   • пятнистая экзантема (пурпура как проявление лекарственной тромбоцитопении);
   • лекарственно-индуцированный васкулит;
   • синдром Стивенса–Джонсона;
   • некроз кожи, индуцированный антикоагулянтами.
8. Узлы:
   
   • лекарственно-индуцированная узловатая эритема;
   • лекарственно-индуцированный узловатый васкулит;
   • лекарственно-индуцированная глубокая волчанка.

С практической точки зрения среди всего многообразия ЛИКР важное значение имеет выделение тяжелых проявлений кожных реакций (severe cutaneous adverse reactions, SCARs). Тяжелые ЛИКР требуют обязательной госпитализации, потенциально опасны для жизни пациента, могут привести к инвалидности. Ранняя диагностика этих состояний позволяет улучшить результаты лечения больного и предотвратить развитие нежелательных последствий. Знание врачами клинических проявлений тяжелых ЛИКР является ключевым фактором для их немедленной диагностики и выявления лекарственных препаратов, вызвавших развитие этих заболеваний [16, 19, 20]. Ниже приведены варианты тяжелых ЛИКР, развитие которых обычно требует госпитализации пациента в стационар.

Тяжелые лекарственно-индуцированные кожные реакции

1. Распространенные высыпания (> 10–20% площади кожи у детей, > 30–50% — у взрослых), нарушение общего состояния, симптомы интоксикации.
2. Геморрагический синдром (требуется госпитализация и обследование больного с целью уточнения диагноза, исключения васкулита кожи, менингококцемии, ДВС и др.).
3. Любые формы ЛИКР с поражением слизистых оболочек полости рта и/или гениталий.
4. Ангиоотек.
5. Пустулезная:
   
   • острый генерализованный экзантематозный пустулез.
6. Буллезная:
   
   • токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса–Джонсона;
   • лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами;
   • синдром лекарственной гиперчувствительности;
   • генерализованная буллезная фиксированная лекарственная сыпь.
7. Некроз кожи, индуцированный антикоагулянтами (гепарин, варфарин).

Авторами статьи — членами рабочей группы Комитета РОДВК по классификациям в дерматовенерологии создана объединенная классификация ЛИКР с учетом предстоящего перехода на Международную классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем, одиннадцатого пересмотра (МКБ-11). Она построена по смешанному принципу — учитываются клинические проявления (первичные морфологические элементы кожной сыпи), этиологические и патогенетические аспекты.

Объединенная рабочая классификация ЛИКР

1. Пятнисто-папулезная форма (кореподобная) [EH60].
2. Пятнисто-везикулезная форма (экземоподобная) [EH60].
3. Крапивница/ангиоотек [EH61.0/EH61.1].
4. Лихеноидная форма [EH62].
5. Эритродермия [EH64].
6. Симметричная лекарственно-индуцированная интертригинозная и сгибательная экзантема (SDRIFE, синдром бабуина) [EH6.Y].
7. Пустулезная форма:
   
   • акне и акнеформные фолликулиты [EH67.Z];
   • острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) [EH67.0];
   • лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS syndrome) [EH65];
   • синдром лекарственной гиперчувствительности (DIHS) [EH65].
8. Буллезная форма:
   
   • фиксированная эритема [EH66];
   • генерализованная буллезная фиксированная лекарственная сыпь (GBFDE) [EH6.Y];
   • токсический эпидермальный некролиз (TEN) и синдром Стивенса–Джонсона (SJS) [EH63.0, EH63.1].
9. Пигментные нарушения кожи и ногтей, вызванные лекарственными препаратами [EH70, EH73].
10. Нарушения роста волос, вызванные лекарственными препаратами (алопеция, гипертрихоз) [EH72].
11. Гранулематозные реакции (реактивный гранулематозный дерматит, кольцевидная гранулема и др.) [EH7Y].
12. Лекарственно-индуцированные язвы полости рта [EH74].
13. Лекарственно-индуцированная фоточувствительность [EH75].
14. Некроз кожи, индуцированный антикоагулянтами [EH76.3].
15. Лекарственно-индуцированный зуд [EC90.2].
16. Другие дерматозы, вызванные лекарственной терапией:
    
    • лекарственно-индуцированная красная волчанка [4A40.1];
    • лекарственно-индуцированная тромбоцитопеническая пурпура [3D64.12];
    • лекарственно-индуцированный псориаз («парадоксальный псориаз») [EA90];
    • лекарственно-индуцированная узловатая эритема [EB31];
    • лекарственно-индуцированный васкулит кожи [4A85.03].

Примечание: в квадратных скобках указан шифр по МКБ-11.

Формулировка клинического диагноза:

Лекарственно-индуцированная кожная реакция: клинический вариант (форма), степень тяжести и распространенность процесса (указывается при необходимости).

Примеры клинических диагнозов:

1. Лекарственно-индуцированная кожная реакция: пятнисто-папулезная форма [EH60].
2. Лекарственно-индуцированная кожная реакция: фиксированная эритема [EH66].
3. Лекарственно-индуцированная кожная реакция: синдром Стивенса–Джонсона [ЕН63.0].
4. Лекарственно-индуцированная кожная реакция: анагеновая алопеция на фоне противоопухолевых препаратов [EH72].

Заключение

В результате обсуждения различных вариантов классификаций токсидермий рабочая группа Комитета РОДВК по классификациям в дерматовенерологии предлагает использовать в клинической работе врачей-дерматовенерологов, в учебных и научных целях — при обучении в медицинских образовательных учреждениях высшего образования, при обучении по специальности «Дерматовенерология» (код ОКСО 3.31.08.32), при планировании и проведении научных исследований, при публикациях в научных медицинских журналах, при разработке обновленных клинических рекомендаций — «Объединенную рабочую классификацию лекарственно-индуцированных кожных реакций», представленную в данной статье.

Участие авторов: обоснование рукописи, поисково-аналитическая работа, анализ литературных данных и их интерпретация, написание статьи, одобрение рукописи и направление рукописи на публикацию — все соавторы статьи в равной степени.

Authors' participation: justification of the manuscript, literature analysis and interpretation, writing an article, approval of the submission of the manuscript for publication — all co-authors of the article equally.

About the authors

Vladislav R. Khairutdinov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: haric03@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-0387-5481
SPIN-code: 4417-9117

MD, Dr. Sci. (Med), Assistant Professor

Russian Federation, Akademika Lebedeva str., 6, 194044, Saint Petersburg

Irena E. Belousova

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: irena.belousova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4374-4435
SPIN-code: 6386-1117

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Akademika Lebedeva str., 6, 194044, Saint Petersburg

Evgeny V. Sokolovskiy

First Pavlov State Medical University of Saint Petersburg

Email: s40@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7610-6061
SPIN-code: 6807-7137

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Lva Tolstogo str., 6‒8, 197022, Saint Petersburg

Muza M. Kokhan

Ural Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology

Email: mkokhan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6353-6644
SPIN-code: 3470-9306

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Shcherbakova str., 8, 620076, Yekaterinburg

Arfenya E. Karamova

State Scientific Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Korolenko str., 3, bldg 6, 107076, Moscow

References

Supplementary files