Search for predictors of psoriatic arthritis in patients with psoriasis

Olga G. Artamonova; Артамонова Ольга Григорьевна; Arfenya E. Karamova; Карамова Арфеня Эдуардовна; Alexey A. Kubanov; Кубанов Алексей Алексеевич; Dmitry A. Verbenko; Вербенко Дмитрий Анатольевич; Irina V. Kozlova; Козлова Ирина Вячеславовна

doi:10.25208/vdv14871

Поиск прогностических маркеров псориатического артрита у больных псориазом

Авторы: Артамонова О.Г.¹, Карамова А.Э.¹, Кубанов А.А.¹, Вербенко Д.А.¹, Козлова И.В.¹
Учреждения:
1. Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии
Выпуск: Том 99, № 5 (2023)
Страницы: 41-51
Раздел: НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Дата подачи: 31.08.2023
Дата принятия к публикации: 17.10.2023
Дата публикации: 12.12.2023
URL: https://vestnikdv.ru/jour/article/view/14871
DOI: https://doi.org/10.25208/vdv14871
ID: 14871

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Обоснование. Псориатический артрит — хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, которое может наблюдаться у больных псориазом. По данным литературы, распространенность псориатического артрита среди больных псориазом составляет 19,7%. Доказано, что задержка в установлении диагноза псориатического артрита даже на 6 месяцев связана с ухудшением долгосрочных рентгенологических и функциональных исходов, что приводит к инвалидизации трудоспособного населения. Проблему ранней диагностики поражения суставов может решить выявление предикторов (прогностических маркеров) риска развития псориатического артрита у больных псориазом.

Цель исследования. Определение возможных прогностических маркеров развития псориатического артрита у больных псориазом.

Методы. В открытое, неконтролируемое, проспективное исследование включено 250 пациентов. Основную группу составили 190 больных с установленным диагнозом псориаза обыкновенного, контрольную группу — 60 больных с установленным диагнозом псориаза артропатического. С целью выявления ассоциаций клинико-анамнестических и генетических (носительство HLA-B27) параметров с развитием псориатического артрита проведено сопоставление частоты встречаемости этих маркеров у больных псориазом с псориатическим артритом и без.

Результаты. Среди 190 больных псориазом обыкновенным 128 (67,4%) мужчин, 62 (32,6%) женщины в возрасте от 18 до 84 лет (40,30 ± 15,56), средняя длительность псориаза — 10,09 ± 11,08 года (0–57). Среди 60 больных псориазом артропатическим 39 (65%) мужчин, 21 (35%) женщина в возрасте от 18 до 86 лет (44,43 ± 14,15), средняя длительность псориаза — 20,47 ± 13,22 года (2–57), средняя длительность псориатического артрита — 7,97 ± 9,95 года (0–47). Выявлены статистически значимые различия для ряда клинических и анамнестических показателей: псориатическая ониходистрофия (ОШ = 2,244 [95%-й ДИ: 1,245–4,045]); тяжелая степень тяжести псориаза (PASI ≥ 20) (ОШ = 2,148 [95%-й ДИ: 1,161–3,975]); наличие артериальной гипертензии (ОШ = 1,982 [95%-й ДИ: 1,031–3,812]); длительность псориаза более 25 лет (ОШ = 3,365 [95%-й ДИ: 1,676–6,756]), р < 0,05.

Заключение. Совместный учет информативных прогностических маркеров (клинических, анамнестических, генетических) в дальнейшем позволит разработать оригинальную многопараметрическую математическую модель для расчета риска развития псориатического артрита у больных псориазом.

Ключевые слова

псориаз, псориатический артрит, HLA-B27, прогностические маркеры

Полный текст

Обоснование

Псориатический артрит (псориаз артропатический) — хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов из группы спондилоартритов, наблюдающееся у больных псориазом [1].

В 2019 г. F. Alinaghi и соавт. опубликовали данные метаанализа о распространенности псориатического артрита у больных псориазом [2]. По данным авторов, поражение суставов выявляется у 19,7% больных псориазом. При этом у пациентов с легкой степенью тяжести псориаза (PASI < 10) псориатический артрит регистрируется в 15,8% случаев, у больных псориазом среднетяжелой (10 ≥ PASI < 20) и тяжелой (PASI ≥ 20) степени тяжести — в 24,6%. Псориатический артрит может развиться в любом возрасте. Кроме того, у 70–90% больных высыпания на коже в среднем появляются на 7–10 лет раньше изменений опорно-двигательного аппарата [3, 4].

В метаанализе A. Villani и соавт. (2019) представлены данные о распространенности недиагностированного псориатического артрита у больных псориазом в странах Северной Америки и Западной Европы, где этот показатель в среднем достигает 15,5% случаев [5]. Высокая распространенность недиагностированного псориатического артрита у больных псориазом указывает на необходимость скрининга, направленного на выявление поражения опорно-двигательного аппарата врачами-дерматологами [6].

Псориатический артрит может приводить к нарушению функции суставов и инвалидизации трудоспособного населения. Отдаленный прогноз зависит от своевременной верификации диагноза и назначения необходимой терапии. В ретроспективном исследовании M. Haroon и соавт. (2013) показано, что задержка диагностики псориатического артрита всего на 6 месяцев связана с ухудшением долгосрочных рентгенологических и функциональных исходов [7].

Проблему ранней диагностики псориатического артрита у больных псориазом может решить обнаружение высокоспецифичных прогностических маркеров (клинико-анамнестических, иммунологических, генетических), которые позволят стратифицировать риск развития псориатического артрита у больных псориазом [8]. В литературе описаны анамнестические и клинические параметры, ассоциированные с риском развития псориатического артрита: курение, травма, длительность предшествующего псориаза > 25 лет, тяжелая степень тяжести псориаза (PASI ≥ 20), наличие коморбидных заболеваний (таких как увеит, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, депрессия, заболевания щитовидной железы, заболевания сердечно-сосудистой системы), избыточная масса тела, псориатическая ониходистрофия, дебют псориаза на коже волосистой части головы, развитие неспецифических мышечно-скелетных симптомов [8, 9]. В качестве генетических маркеров, отвечающих за предрасположенность к псориатическому артриту, обсуждается роль как генов системы HLA, так и полиморфизмов генома, не относящихся к системе HLA (IL23R (rs2201841, rs12044149), FBXL19 (rs10782001), IL12B (rs2082412), CCR2 (rs1799864), TNFAIP3 (rs9321623), KIR2DS2 и др.) [10, 11]. Среди генов системы HLA в качестве генетического маркера псориатического артрита наибольшее значение имеет ген HLA-B*27 [12].

Идентификация прогностических маркеров развития псориатического артрита позволит проводить стратификацию больных псориазом по группам риска развития поражения опорно-двигательного аппарата, своевременно назначить терапию и снизить тяжесть последствий псориатического артрита.

Цель исследования — определение возможных прогностических маркеров развития псориатического артрита у больных псориазом.

Методы

Дизайн исследования

Проведено открытое, неконтролируемое, проспективное исследование больных псориазом и псориатическим артритом (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования

Fig. 1. Study design

Критерии соответствия

В исследование включены пациенты с диагнозами псориаз обыкновенный (L40.0 по МКБ-10) и псориаз артропатический (L40.5 по МКБ-10). Для оценки степени тяжести псориаза использовали стандартизированный клинический индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index — индекс распространенности и тяжести псориаза). Степень тяжести псориаза оценивали как легкую при PASI < 10, среднюю — при 10 ≥ PASI < 20, тяжелую — при PASI ≥ 20. Диагноз псориатического артрита устанавливался врачом-ревматологом в соответствии с критериями CASPAR.

Критериями невключения являлись другие формы псориаза, кроме обыкновенного и артропатического (например, каплевидный или пустулезный псориаз), наличие заболеваний суставов, отличных от псориатического артрита (например, ревматоидный артрит), которые могут помешать оценке состояния больного псориатическим артритом.

Условия проведения

Клиническое обследование больных псориазом и получение образцов биологического материала выполнены сотрудниками отдела дерматологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России. Молекулярно-генетические исследования для определения аллельных вариантов генов системы главного комплекса гистосовместимости (HLA), ассоциированных с развитием псориатического артрита у пациентов с псориазом, проведены в отделе лабораторной диагностики ИППП и дерматозов ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России.

Продолжительность исследования

Все клинические и лабораторные исследования выполнены в период с февраля 2021 по май 2023 г.

Описание медицинского вмешательства

Получена информация о демографических характеристиках, семейном анамнезе, длительности заболевания, проводимой терапии, сопутствующей патологии, с помощью клинических индексов установлена степень тяжести псориаза.

Получено 250 образцов венозной крови больных псориазом для проведения молекулярно-генетических исследований. Образцы крови собирали в пробирки объемом 4 мл, содержащие 0,5М ЭДТА. Сразу после получения образцы центрифугировали 10 мин при температуре 4 °С при 3000 G (Allegra X-12R, Beckman Coulter), отбирали плазму (2 × 500 мкл) и лейкоцитарный осадок (1 × 500 мкл), промаркированные пробирки хранили в морозильной камере при –20 °С до проведения молекулярно-генетических исследований.

Основной исход исследования

С целью выявления ассоциаций клинико-анамнестических и генетических маркеров с развитием псориатического артрита проведено сопоставление частоты встречаемости маркеров у больных псориазом, страдающих псориатическим артритом, и больных псориазом, не имеющих поражения суставов.

Определение наличия аллельного варианта главного комплекса гистосовместимости B27 проводили с использованием аллель-специфичной полимеразной цепной реакции c детекцией продукта ПЦР в реальном времени с использованием линейных разрушаемых проб.

Методы регистрации исходов

Для оценки клинических и анамнестических параметров получена информация о демографических характеристиках, семейном анамнезе, длительности заболевания, проводимой терапии, ее эффективности, сопутствующей патологии. Для оценки степени тяжести псориаза использовали стандартизированный клинический индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index — индекс распространенности и тяжести псориаза). Степень тяжести псориаза оценивали как легкую при PASI < 10, среднюю — при 10 ≥ PASI < 20, тяжелую — при PASI ≥ 20.

Геномную ДНК пациентов выделяли из лейкоцитарного осадка с использованием набора QIAmp genomic DNA mini kit (QIAGEN, Германия) согласно протоколу производителя. Наличие аллельного варианта главного комплекса гистосовместимости HLA-B27 проводили при помощи аллель-специфичной ПЦР c детекцией продукта в реальном времени с использованием гидролизующихся флуоресцентно меченых проб. Определение присутствия в образце ДНК аллельного варианта HLA-B27 проводили во 2-м и 3-м экзонах гена HLA-B c использованием праймеров и гидролизующихся проб, последовательности которых приведены в табл. 1.

Таблица 1. Последовательности праймеров и гидролизующихся проб, разработанных для аллель-специфичной амплификации HLA-B27 в режиме реального времени

Table 1. Sequences of primers and hydrolysis probes designed for real-time allele-specific amplification of HLA-B27

Участок генома	Тип праймера или зонда	Последовательность 5’–3’	Источник
2-й экзон гена HLA-B	Прямой	GCTACGTGGACGACACGCT	[13]
	Обратный	GTCTGTGCCTTGGCCTTGC
	Проба	FAM-TGAGGTTCGACAGCGACG-BHQ1
3-й экзон гена HLA-B	Прямой	GGGTCTCACACCCTCCAGAAT	[14]
	Обратный	CGGCGGTCCAGGAGCT
	Проба	ROX-TACCACCAGGACGCCTACGACGG-BHQ2
CYP17A1 внутренний контроль	Прямой	CGGCTTCACGTCCAGTTTCTTC	[15]
	Обратный	CCCTAGAGTTGCCACAGC
	Проба	Cy5-CTGTCTATCTTGCCTGCCG-BHQ2

Примечание. Флуоресцентные красители: FAM — карбоксифлуоресцеин; ROX — карбокси-Х-родамин; Cy5 — цианин-5; BHQ1, BHQ2 — гаситель флуоресценции.

Note. Fluorescent dyes: FAM — carboxyfluorescein; ROX — carboxy-X-rhodamine; Cy5 — cyanine-5; BHQ1, BHQ2 — quencher.

Амплификацию проводили с использованием прибора Quant Studio 5 (Applied Biosystems, США) в пробирках 0,2 мл фирмы Axygen (США) в 20 мкл смеси, включающей 0,1 мкМ каждого праймера и 0,05 мкМ гидролизующейся пробы в объеме 1 мкл; 5 мкл готовой реакционной смеси для ПЦР в реальном времени 5х qPCRmix-HS («Евроген», Россия), от 1 до 300 нг ДНК в объеме 1 мкл, а также деионизированную воду. Программа амплификации включала первоначальную денатурацию ДНК в течение 5 мин при температуре 95 °С с последующим проведением 40 циклов, состоящих из денатурации при температуре 94 °С в течение 10 с, отжига праймеров при 60 °С в течение 45 с и элонгации при 72 °С в течение 15 с, сопряженной со считыванием флуоресцентного сигнала программным обеспечением Quant Studio Design & Analysis Software (Thermo Fisher Scientific).

Анализ результатов амплификации проводили путем прямого сравнения графиков накопления продуктов реакции ПЦР. Наличие сигнала эмиссии флуоресценции красителей FAM и ROX от аллель-специфичных гидролизующихся проб позволяет идентифицировать присутствие в образце аллельного варианта HLA-B27 (рис. 2). Использование контрольного сигнала амплификации CYP17A1 позволяет оценить качество реакции даже в случае отсутствия сигнала от аллель-специфичных гидролизующихся проб. Одновременный анализ 2-го и 3-го экзонов дает возможность избежать ошибочного определения аллельного варианта HLA-B27: накопление сигнала аллель-специфичной гидролизующейся пробы только по каналу FAM определяет подтип аллельного варианта HLA-B27 B*27:07, B*27:14, B*27:19 и B*27:21, накопление флуоресценции только по каналу ROX определяет подтипы аллельного варианта HLA-B27 B*27:12, B*27:16, B*27:18, и B*27:23 [16]. В нашем исследовании 250 образцов ДНК не наблюдалось накопления флуоресценции лишь по одному каналу.

Рис. 2. Анализ результатов исследования ДНК человека методом ПЦР в реальном времени для аллель-специфичной амплификации HLA-B27: а — обнаружен аллельный вариант HLA-B27 (графики роста флуоресценции аллель-специфичных гидролизующихся проб показаны голубым и синим); б — аллельный вариант HLA-B27 не детектирован (только график роста флуоресценции контрольной реакции гена CYP17A1, обозначен серым)

Fig. 2. Analysis of the results of human DNA testing by real-time PCR for allele-specific amplification of HLA-B27: a — an allelic variant of HLA-B27 was detected (graphs of the growth of fluorescence of allele-specific hydrolyzable samples are shown in blue and dark blue); б — the allelic variant of HLA-B27 was not detected (only the graph of the growth of fluorescence of the control reaction of the CYP17A1 gene, marked in gray)

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол № 1 от 29 января 2021 г.), согласно которому оно соответствует стандартам добросовестной клинической практики и доказательной медицины. Все включенные в исследование пациенты дали добровольное информированное согласие на участие в нем.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка выполнена с использованием программы Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Рассчитывали частоту качественных признаков, средние значения количественных показателей (М) и их стандартное отклонение (SD). Сравнение групп по качественным параметрам проводили с использованием критерия χ². Оценивали отношение шансов (ОШ) с 95%-м доверительным интервалом (95%-й ДИ) для каждой переменной, определяющее выраженность ассоциации с поражением суставов. Для сравнения непрерывных количественных переменных применяли U-критерий Манна–Уитни.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Всего обследовано 250 пациентов, обратившихся в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России за период с февраля 2021 по май 2023 г.

Основную группу составили 190 больных с установленным диагнозом псориаза обыкновенного, из них 128 (67,4%) мужчин, 62 (32,6%) женщины. Средний возраст — 40,30 ± 15,56 года (18–84); средняя длительность псориаза — 10,09 ± 11,08 года (0–57); средний возраст дебюта псориаза — 30,53 ± 16,06 года (1–74). С помощью индекса PASI установлена степень тяжести псориаза: легкая степень тяжести выявлена у 43 (22,6%) больных, средняя — у 102 (53,7%), тяжелая — у 45 (23,7%).

Контрольную группу составили 60 больных с установленным диагнозом псориаза артропатического, из них 39 (65%) мужчин, 21 (35%) женщина. Диагноз псориатического артрита установлен врачом-ревматологом в соответствии с критериями CASPAR. Средний возраст составил 44,43 ± 14,15 года (18–86); средняя длительность псориаза — 20,47 ± 13,22 года (2–57); средняя длительность псориатического артрита — 7,97 ± 9,95 года (0–47). Средний возраст дебюта псориаза составил 25,25 ± 11,29 года (6–58); средний возраст дебюта псориатического артрита — 37,55 ± 11,54 года (16–74). Легкая степень тяжести псориаза в контрольной группе выявлена у 7 (12%) пациентов, средняя — у 29 (48%), тяжелая — у 24 (40%). При этом у 42 (70%) больных установлен периферический артрит, у 14 (23,3%) периферический артрит сочетался со спондилитом, у 4 (6,7%) диагностирован изолированный спондилит.

Основные результаты исследования

Анализ прогностической значимости клинико- анамнестических и генетических маркеров в развитии поражения суставов у больных псориазом проводился на выборке из 250 больных. Основную группу составили больные с установленным диагнозом псориаза обыкновенного (n = 190), контрольную группу — больные псориазом артропатическим (n = 60).

Проведена сравнительная оценка частоты сопутствующих заболеваний у больных псориазом и псориатическим артритом. Чаще всего регистрировались заболевания сердечно-сосудистой системы и эндокринная патология (рис. 3). Сопутствующая патология отсутствовала у 78 (41,1%) больных в основной группе и у 25 (41,6%) больных в контрольной группе.

Рис. 3. Сопутствующая патология у больных псориазом и псориатическим артритом (n = 250), %

Fig. 3. Сomorbidity of patients with psoriasis and psoriatic arthritis (n = 250), %

Артериальная гипертензия была зарегистрирована у 45 (23,7%) больных основной группы и у 19 (31,6%) больных контрольной группы. При этом в основной группе среди больных псориазом легкой степени тяжести артериальная гипертензия отмечалась в 7 (3,7%) случаях, при псориазе средней и тяжелой степени — в 24 (12,6%) и 14 (7,4%) случаях соответственно. В контрольной группе эти показатели были равны 9 (15%) у больных с псориазом средней степени тяжести и 10 (16,7%) у больных тяжелой степени. Заболевания щитовидной железы регистрировались у 28 (14,7%) больных основной группы и у 12 (20%) контрольной.

Анамнестические, клинические и генетические показатели представлены в табл. 2–4 соответственно. Выявлены статистически значимые различия между частотой встречаемости в группах больных псориазом с поражением суставов и без для ряда клинических и анамнестических показателей: псориатическая ониходистрофия, тяжелая степень тяжести псориаза (PASI ≥ 20), артериальная гипертензия и длительность псориаза более 25 лет (р < 0,05 при сравнении каждого показателя).

Таблица 2. Анамнестические параметры больных псориазом и псориатическим артритом

Table 2. Medical history characteristics of patients with psoriasis and psoriatic arthritis

Показатель, n (%)	Группа больных		p	ОШ [95%-й ДИ]
Показатель, n (%)	псориазом, n = 190	псориатическим артритом, n = 60	p	ОШ [95%-й ДИ]
Женщины	62 (32,6)	21 (35)	0,855	1,112 [0, 603; 2, 048]
Мужчины	128 (67,4)	39 (65)	0,855	0,900 [0, 488; 1, 657]
Наследственность по псориазу	60 (31,6)	19 (31,6)	0,884	1,004 [0, 538; 1, 874]
Курение	45 (23,7)	15 (25)	0,511	0,759 [0, 392; 1, 469]
Длительность предшествующего псориаза (> 25 лет)	23 (12,1)	19 (31,7)	0,001*	3,365 [1, 676; 6, 756]

Примечание. * — р < 0,05.

Note. * — р < 0,05.

Таблица 3. Клинические параметры больных псориазом и псориатическим артритом

Table 3. Clinical characteristics of patients with psoriasis and psoriatic arthritis

Показатель, n (%)	Группа больных		p	ОШ [95%-й ДИ]
Показатель, n (%)	псориазом, n=190	псориатическим артритом, n=60	p	ОШ [95%-й ДИ]
Дебют на волосистой части головы	89 (46,8)	34 (56,7)	0,236	1,484 [0, 827; 2, 663]
Псориаз ногтей	67 (35,3)	33 (55)	0,010*	2,244 [1,245; 4,045]
Избыточная масса тела	87 (45,8)	24 (40)	0,524	0,789 [0, 437; 1, 424]
Заболевания щитовидной железы	28 (14,7)	12 (20)	0,443	1,446 [0, 684; 3, 059]
Гиперхолестеринемия	23 (12,1)	9 (15)	0,716	1,281 [0, 558; 2, 944]
Артериальная гипертензия	36 (18,9)	19 (31,6)	0,039*	1,982 [1, 031; 3, 812]
Сахарный диабет 2 типа	14 (7,4)	8 (10)	0,246	1,934 [0, 769; 4, 863]
Жировая дегенерация печени	15 (7,9)	4 (6,7)	0,973	0,833 [0, 266; 2, 614]
Хронический гастрит	15 (7,9)	10 (16,7)	0,084	2,333 [0, 988; 5, 512]
Тяжелая степень тяжести псориаза	45 (23,7)	24 (40)	0,022*	2,148 [1, 161; 3, 975]
Средняя степень тяжести псориаза	102 (53,7)	29 (48)	0,827	0,897 [0, 502; 1, 603]
Легкая степень тяжести псориаза	43 (22,6)	7 (12)	0,096	0,452 [0, 191; 1, 065]

Примечание. * — р < 0,05.

Note. * — р < 0,05.

Таблица 4. Генетические параметры больных псориазом и псориатическим артритом

Table 4. Genetic characteristics of patients with psoriasis and psoriatic arthritis

Показатель, n (%)	Группа больных		p	ОШ [95%-й ДИ]
	псориазом	псориатическим артритом
Носительство HLA-B27	18 (9,5)	9 (15)	0,335	1,686 [0, 714; 3, 981]

По результатам исследования к прогностическим клиническим маркером риска развития псориатического артрита у больных псориазом можно отнести: псориатическую ониходистрофию (ОШ = 2,244 [95%-й ДИ: 1,245–4,045]); тяжелую степень тяжести псориаза (PASI ≥ 20) (ОШ = 2,148 [95%-й ДИ: 1,161–3,975]); наличие артериальной гипертензии (ОШ = 1,982 [95%-й ДИ: 1,031–3,812]). К прогностическим анамнестическим маркерам можно отнести длительность псориаза более 25 лет (ОШ = 3,365 [95%-й ДИ: 1,676–6,756]).

Не обнаружено ассоциации с риском развития псориатического артрита для ряда анамнестических (пол, отягощенная наследственность по псориазу, курение) и клинических (избыточная масса тела, средняя и легкая степени тяжести псориаза, дебют псориаза с волосистой части головы, ряд сопутствующих заболеваний — заболевания щитовидной железы, гиперхолестеринемия) параметров.

В результате проведенных молекулярно-генетических исследований, направленных на выявление у групп больных псориазом и псориатическим артритом аллельного варианта HLA-B27, получены данные, указывающие на отсутствие взаимосвязи носительства этого аллельного варианта с развитием поражения суставов (ОШ = 1,686 [95%-й ДИ: 0,714; 3,981]). На основе полученных данных принято решение следующим этапом исследования провести расширенное HLA-гентипирование данных групп больных с применением метода NGS на платформе MiSeq Illumina.

Обсуждение

Изучение вопросов риска развития псориатического артрита у больных псориазом и определение прогностических критериев — приоритетные направления исследований в дерматологии и ревматологии, имеющие важное значение для понимания патогенеза данных состояний, ранней диагностики псориатического артрита и разработки новых методов персонализированной терапии, что позволит повысить эффективность лечения и качество оказания медицинской помощи, снизить тяжесть последствий псориатического артрита [8].

Резюме основного результата исследования

Нами было проведено проспективное исследование на выборке из 250 больных псориазом и псориатическим артритом. Проспективный дизайн исследования позволил исключить больных с недиагностированным псориатическим артритом, которые могли повлиять на результаты. Распространенность псориатического артрита среди больных псориазом составила 24%, из них 2,8% — больные псориазом легкой степени тяжести, 11,6 и 9,6% — средней и тяжелой степеней соответственно. Полученные результаты согласуются с данными метаанализа F. Alinaghi и соавт. (2019), где распространенность псориатического артрита составила 19,7%, а среди больных псориазом средней и тяжелой степени тяжести — 24,6% [2], а также с опубликованными данными российского регистра пациентов с псориазом РОДВК, где диагноз псориатического артрита на момент включения в регистр установлен у 28,9% пациентов [4].

Обсуждение основного результата исследования

Определены клинико-анамнестические маркеры, ассоциированные с риском развития псориатического артрита у больных псориазом. Статистически значимые различия между частотой встречаемости в группах больных псориазом с поражением суставов и без были установлены для ряда клинических и анамнестических показателей: псориатическая ониходистрофия (ОШ = 2,244 [95%-й ДИ: 1,245–4,045]); тяжелая степень тяжести псориаза (PASI ≥ 20) (ОШ = 2,148 [95%-й ДИ: 1,161–3,975]); артериальная гипертензия (ОШ = 1,982 [95%-й ДИ: 1,031–3,812]); длительность псориаза более 25 лет (ОШ = 3,365 [95%-й ДИ: 1,676–6,756]), что согласуется с результатами ряда проспективных и ретроспективных исследований.

Псориатическая ониходистрофия наблюдается у 41–93% больных псориатическим артритом (в нашем исследовании — 55%), превышая распространенность дистрофии ногтей у больных псориазом без поражения суставов — от 15 до 50% (в нашей выборке — 35,3%). В ретроспективном исследовании F.C. Wilson и соавт. (2009) на выборке из 1593 больных псориазом была показана ассоциация с высоким риском развития псориатического артрита для псориатической ониходистрофии (ОШ = 2,93 [95%-й ДИ: 1,68–5,12]) [17]. Сразу несколько проспективных исследований указывают на статистически значимую взаимосвязь псориатической ониходистрофии и псориатического артрита: ОР (относительный риск) = 2,21 [95%-й ДИ: 1,24–3,92] [18, 19] и ОШ = 1,76 [95%-й ДИ: 1,25–2,47] [20]. В ряде исследований опубликованы данные о высокой распространенности псориатического артрита среди больных псориазом тяжелой степени тяжести: ОР = 5,39 [95%-й ДИ: 1,64–17,7] [18] и ОШ = 2,52 [95%-й ДИ: 1,33–4,75] [21], а также среди больных с длительностью псориаза более 25 лет: ОР = 3,12 [95%-й ДИ: 1,96–4,97] [22]. Результаты анализа данных больных псориазом и псориатическим артритом, включенных в регистр РОДВК (Богданова Е.В. и соавт., 2023), показал более высокую частоту ряда кардиометаболических заболеваний (артериальная гипертензия) у российских пациентов с псориатическим артритом, чем у пациентов с псориазом без поражения суставов: ОШ = 2,190 [95%-й ДИ: 1,689–2,838] [23].

Дополнительно осуществлялся первый этап молекулярно-генетического исследования, направленный на поиск генетических предикторов псориатического артрита. Носительство HLA-B27 среди больных псориазом без поражения артрита составило 9,5% (n = 190), среди больных с псориатическим артритом — 15% (n = 60), однако полученные данные указывали на отсутствие взаимосвязи носительства этого аллельного варианта с развитием псориатического артрита в сравнении с группой больных псориазом без поражения суставов (HLA-B27 (ОШ = 1,686 [0, 714; 3, 981], р = 0,335). Полученные нами результаты по распространенности HLA-B27 несколько ниже данных, описанных в литературе. Так, по данным L. Williamson и соавт. (2004) в Великобритании у больных псориатическим артритом HLA-B27 регистрировался в 20% случаев [24], а у жителей Тайваня этот показатель составил 25,27% [25]. По данным G.M. Alenius и соавт. (2002) в Швейцарии среди 88 больных псориатическим артритом 25,7% пациентов были HLA-B27-положительными. Авторы указывают на более высокий риск развития псориатического артрита (p = 0,017) у носителей HLA-B27 [26]. Результаты канадского исследования V. Chandran и соавт. (2013) показали, что HLA-B27 присутствовал у 20% больных псориатическим артритом (ОШ = 3,39 [95%-й ДИ 2,35–4,89], р < 0,0001) [27]. На территории Российской Федерации частота встречаемости HLA-B27 у больных псориатическим артритом составляет 20,2% [28].

Анализ семейных ассоциаций подтверждает более высокое распространение определенных аллельных вариантов HLA среди больных псориатическим артритом в сравнении с больными псориазом без поражения суставов [29]. Кроме того, с главным комплексом гистосовместимости связывают наиболее надежные оценки риска возникновения псориатического артрита [30]. Высоковероятно, что анализ полного гаплотипа HLA позволит выявить у пациентов с обыкновенным псориазом предрасположенность к развитию псориатического артрита.

Продемонстрировано, что промоторная область гена HLA-B является уникальной по последовательности, и ее исследование позволяет выявить особенности популяционных взаимосвязей, а также обнаружить ассоциации с возникновением патологических состояний [15]. Таким образом, продолжение исследований взаимосвязи полного гаплотипа HLA и последовательности промоторной области гена HLA-B как генетических маркеров прогнозирования развития псориатического артрита у пациентов с псориазом является перспективным направлением.

Полученные данные подтвердили актуальность основной задачи настоящего исследования, направленного на поиск предикторов прогностических маркеров развития псориатического артрита у больных псориазом.

Представленные результаты являются первым шагом на пути построения прогностической модели для расчета риска развития псориатического артрита у больных псориазом, что позволит предупредить развитие поражения суставов, своевременно назначить терапию и снизить тяжесть последствий псориатического артрита. Наиболее перспективным направлением дальнейшего совершенствования разрабатываемой модели является поиск информативных генетических предикторов [9–11], призванных стратифицировать больных псориазом на группы риска развития псориатического артрита.

Ограничения исследования

В исследование были включены больные с длительностью псориаза менее 10 лет. Отсутствует группа сравнения на носительство HLA-B27 среди здоровых добровольцев.

Заключение

Полученные данные описывают клинико-анамнестические маркеры, ассоциированные с риском развития псориатического артрита у больных псориазом в российской популяции: псориатическая ониходистрофия, наличие артериальной гипертензии, тяжелая степень тяжести псориаза (PASI ≤ 20) и длительность псориаза более 25 лет. Клиническое значение обнаружения HLA-B27 в контексте прогнозирования риска развития псориатического артрита при псориазе требует дальнейшего изучения.

Совместный учет информативных прогностических маркеров (анамнестических, клинических, генетических) позволит разработать оригинальную многопараметрическую математическую модель для расчета риска развития псориатического артрита у больных псориазом, что даст возможность предупредить развитие поражения суставов, своевременно назначить терапию и снизить тяжесть последствий псориатического артрита.