Антицитокиновая терапия ингибитором интерлейкина-17 у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза

Полный текст

Актуальность

Псориаз — хроническое иммуноассоциированное заболевание мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией кератиноцитов и нарушением их дифференцировки, дисбалансом между про- и противовоспалительными цитокинами с частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата [1]. Псориатический артрит (ПА) развивается у 30–40% больных псориазом с поражением гладкой кожи. Предикторами возникновения ПА принято считать тяжелые формы псориаза с индексом площади поражения и тяжести псориаза (PASI) > 10, псориатическую ониходистрофию, начальные проявления энтезитов (в аксиальных, преимущественно фиброзно-хрящевых, и периферических, преимущественно синовиальных, суставах), метаболический синдром [2, 3].

В последние годы наблюдается рост числа больных псориазом с тяжелыми, инвалидизирующими формами дерматоза, в том числе резистентными к проводимой терапии. Заболевание значительно снижает качество жизни, нарушает трудоспособность пациентов, что определяет дерматоз как социально значимый и влечет необходимость непрерывного совершенствования терапевтических подходов [4, 5].

Одним из патогенетических звеньев при псориазе является девиация про- и противовоспалительных цитокинов, преимущественно по пути Th-типа. При этом наблюдаются разнообразные изменения профиля цитокинов, которые образуют регуляторную сеть и оказывают плейотропное действие [6]. В настоящее время особая, ведущая роль доказательно принадлежит гиперпродукции и дисбалансу провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-23 (ИЛ-23), ИЛ-17, ИЛ-22 и др., формирующих персистирующее системное хроническое воспаление, которое запускает и поддерживает гиперпролиферацию эпидермоцитов, деструкцию синовии и костей, что в целом способствует развитию кожных и суставных проявлений заболевания [7, 8].

ИЛ-17А обнаружили в 1993 г. [9]. В дальнейшем была охарактеризована группа родственных цитокинов 17A-F, затем открыты Т-клетки — Th17, которые отличает способность продуцировать ряд цитокинов, в том числе ИЛ-17, ИЛ-21 и ИЛ-22 [10–12].

Было установлено, что среди представителей семейства ИЛ-17 цитокины ИЛ-17А и ИЛ-17F экспрессируются в повышенных количествах в коже пациентов, страдающих псориазом. Эти молекулы в виде гомо- или гетеродимеров связываются с рецепторами ИЛ- 17, представленными в виде рецепторных субъединиц ИЛ- 17RА и ИЛ-17RС [13].

Современные представления об этиологии и иммунопатогенезе псориаза послужили предпосылками для создания целой группы принципиально новых генно-инженерных биологических препаратов, механизм действия которых заключается в блокаде определенных цитокинов или сигнальных путей [2]. Генно-инженерные биологические препараты применяются для лечения больных среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза, ПА и обеспечивают быстрое начало действия и высокую эффективность зачастую даже в самых сложных случаях.

В России для лечения больных псориазом и ПА зарегистрированы ингибиторы ФНО-α, ИЛ-12/23, ИЛ- 23 и препараты для селективной блокады ИЛ-17A [9]. Прорывом в терапии данной категории больных можно считать появление класса ингибиторов ИЛ-17, действие которых направлено не только на улучшение клинических симптомов заболевания, но и на торможение структурного прогрессирования, особенно при прогрессирующем течении ПА и синовитов [14].

Ингибитор интерлейкина 17А — секукинумаб под торговым названием «Козэнтикс» зарегистрирован в России в 2016 г. Показаниями для его назначения являются:

• псориаз среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия, а также у детей старше 6 лет (с 2021 г.);
• активный ПА в монотерапии или комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов при недостаточном ответе на предшествующую терапию базисными препаратами;
• активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов при недостаточном ответе на стандартную терапию.

Секукинумаб представляет собой IgG1-антитела, которые селективно связывают и нейтрализуют провоспалительный цитокин ИЛ-17A, препятствуя его взаимодействию с рецептором, экспрессируемым разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. Также было показано, что блокатор ИЛ-17 обладает быстрым началом действия, которое эффективно и в долгосрочной перспективе [15–17].

Приводим описание трех клинических случаев наблюдения пациентов со среднетяжелым торпидным течением псориаза в сочетании с ПА, находящихся на терапии ингибитором ИЛ-17А — препаратом секукинумаб.

Клинический случай

Больная Щ., 1996 г. р., поступила в стационарное отделение КГБУЗ «Краевой кожно-венерологический диспансер» (ККВД) с жалобами на распространенные высыпания на коже туловища, верхних и нижних конечностей, волосистой части головы, изменение формы ногтевых пластин кистей, боли в голеностопных, крестцово-подвздошных суставах, поясничном отделе позвоночника.

Анамнез болезни: заболевание дебютировало с 2018 г., когда впервые отметила появление высыпаний на коже разгибательной поверхности локтевых суставов, тыльной стороны кистей. Заболевание постепенно прогрессировало, на коже туловища площадь высыпаний увеличивалась, появились многочисленные сливающиеся элементы на верхних и нижних конечностях, волосистой части головы, тогда же отмечала изменение структуры ногтевых пластин кистей. Дерматологом в клинико-диагностическом отделении ККВД был поставлен диагноз «обыкновенный псориаз». Неоднократно получала амбулаторное и стационарное лечение (общая терапия с применением дезинтоксикационных, антигистаминных препаратов, наружная терапия топическими глюкокортикостероидами, кератолитиками), после которого отмечалась непродолжительная ремиссия в течение 1,0–1,5 месяца.

В 2020 г. впервые отметила появление болей в позвоночнике. Консультирована ревматологом по месту жительства, где был впервые выставлен диагноз «псориатический артрит». Назначена терапия препаратом сульфасалазин, который принимала около 5 месяцев, отменила самостоятельно в связи с отсутствием эффекта.

Спустя год вновь обратилась к ревматологу в КГБУЗ «Краевая клиническая больница» с жалобами на появление и постепенное усиление болей в голеностопных, крестцово-подвздошных суставах, объективно отмечала тотальное поражение кожных покровов. Госпитализирована в ревматологическое отделение Краевой клинической больницы с диагнозом «псориатический спондилоартрит: спондилит с поражением пояснично-крестцового отдела позвоночника, сакроилеит слева I рентгенологической стадии, активность BASDAI 1, 2. НФС I степени. НФП 0–I степени». Получала базисную терапию: метотрексат 10 мг/нед, фолиевую кислоту, НПВС, омепразол, антигистаминные препараты; выписана с незначительным улучшением. Далее, несмотря на лечение, сохранялись боли и скованность в вышеописанных суставах, кожные покровы — без динамики.

Анамнез жизни. Хронические заболевания: хронический гастрит, ремиссия.

Операции, травмы отрицает. Туберкулез, вирусные гепатиты отрицает. Наследственность не отягощена. В настоящее время не работает. Вредные привычки отрицает. Аллергоанамнез отягощен — амоксициллин, цитрусовые, полевые травы.

Объективный статус: общее состояние удовлетворительное.

Правильного телосложения, умеренного питания. Рост — 161 см, масса тела — 52 кг, ИМТ — 20,1 кг/ м², ЧД — 16/мин, дыхание везикулярное. Хрипов нет. Температура тела — 36,5 °С. Пульс — 70/мин, ритмичный. АД — 115/70 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Стул, диурез в норме.

Специальный статус: кожные покровы вне высыпаний умеренно влажные. Сало- и потоотделение снижены. Тургор, эластичность в норме.

На коже предплечий, плеч, бедер, в области поясницы, крестца, ягодиц, живота, спины в большом количестве крупные бляшки с выраженной инфильтрацией, эритемой и шелушением (рис. 1). Ногтевые пластины на кистях и стопах изменены, с явлениями подногтевого гиперкератоза, утолщены, на поверхности пластин точечные углубления (симптом «наперстка»). На коже волосистой части головы обильные эритематозно-сквамозные высыпания, шелушение. До начала терапии индекс PASI составлял 25 баллов, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) — 30 баллов.

 

Рис. 1. До старта терапии

Fig. 1. Before starting therapy

 

Результаты обследований на амбулаторном этапе: проведено комплексное обследование пациента с целью исключения противопоказаний к генно-инженерной биологической терапии. Рентгенография органов грудной клетки — очаговых и инфильтративных теней не обнаружено. Диаскинтест — отрицательно. ИФА на ВИЧ — отрицательно; ИФА на гепатит В (HBsAg), гепатит С (At к HCV IgM, IgG) — отрицательно. Антитела IgG и IgM к Treponema pallidum — отрицательно. Микроскопическое исследование ногтевых пластин на грибы — отрицательно. В клиническом, биохимическом анализах крови и общем анализе мочи показатели находятся в референсных значениях. С-реактивный белок повышен до 16 г/л (норма — 0–6 г/л). Заключение терапевта: «хронический гастрит, ремиссия».

В стационаре ККВД поставлен клинический диагноз «псориаз обыкновенный распространенный, прогрессирующая стадия. Псориатический спондилоартрит: спондилит с поражением пояснично-крестцового отдела позвоночника, олигоартрит в анамнезе (голеностопные суставы), саркоилеит I рентгенологической стадии, активность BASDAI 1, 2. НФС I степени. НФП I степени. Псориатическая ониходистрофия».

В ноябре 2020 г. в связи с неэффективностью предыдущей базисной терапии и с учетом большой площади поражения кожных покровов (более 50%), молодого трудоспособного возраста пациентки, прогрессирующего течения псориаза и ПА, высокой активности заболевания, согласно клиническим рекомендациям [1] и инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, было принято решение о назначении ингибитора ИЛ-17 — препарата секукинумаб (Козэнтикс) в инициирующем режиме 300 мг подкожно 1 раз/ нед (0-, 1-, 2-, 3-, 4-я недели), затем 1 раз/мес. Период инициации пациентка перенесла удовлетворительно, отмечалась положительная динамика. Параллельно больная продолжала принимать метотрексат в дозе 10 мг/нед. Спустя 12 недель после старта терапии наблюдалась выраженная положительная динамика в виде регресса всех высыпаний на коже, уменьшения болей в суставах. Метотрексат был отменен ввиду стабильной положительной динамики. На момент осмотра сохранялась вторичная поствоспалительная депигментация, индекс PASI — 5 баллов, ДИКЖ — 0 баллов (рис. 2). Уровень С-реактивного белка составил 4 г/л.

 

Рис. 2. Через 12 недель от старта терапии препаратом секукинумаб

Fig. 2. 12 weeks after starting therapy with secukinumab

 

На момент написания статьи пациентка продолжала получать лечение препаратом секукинумаб (Козэнтикс) 300 мг подкожно 1 раз/мес. В контрольных анализах крови за весь период лечения отклонений от референсных значений не было, побочных и нежелательных реакций не отмечалось.

Клинический случай 2

Пациент З., 1975 г. р., житель сельской местности Алтайского края, поступил в стационарное отделение ККВД в 2021 г. с жалобами на распространенные зудящие высыпания на коже туловища, верхних и нижних конечностей, волосистой части головы, боли и скованность в суставах кистей и в поясничном отделе позвоночника.

Анамнез болезни: болен с 18 лет, первые высыпания появились на волосистой части головы, разгибательных поверхностях локтевых суставов. Самостоятельно периодически использовал топические кортикостероидные препараты, отмечал временное улучшение. Длительное время к врачу не обращался. Отмечал медленное прогрессирование заболевания, распространение высыпаний на другие участки кожных покровов — туловища, нижних конечностей. Впервые диагноз «псориаз» поставлен в 2013 г. С этого времени получал нерегулярные курсы амбулаторного и стационарного лечения (кератолитики, физиолечение, десенсибилизирующую терапию, витамины группы В), на фоне проводимого лечения отмечал временное улучшение. Сезонность не отмечал, боль в суставах не беспокоила. С 2020 г. отмечал резкое ухудшение течения псориаза, появление новых высыпаний на туловище, конечностях, волосистой части головы, впервые появились боли в межфаланговых суставах кистей и скованность в поясничном отделе позвоночника. Дерматологом по месту жительства был назначен метотрексат 20 мг/нед, пациент на фоне проводимого лечения особого эффекта не отмечал, метотрексат был отменен через 5 месяцев. С начала 2021 г. псориаз непрерывно рецидивировал. Консультирован ревматологом, поставлен диагноз «псориатический артрит, HLA-В27-ассоциированный полиартрит высокой активности, ФК 2».

Анамнез жизни. Хронические заболевания: синдром Жильбера. Операции: аппендэктомия в 1986 г. Травм не было, туберкулез, вирусные гепатиты отрицает.

Наследственность отягощена, у отца — псориаз. Профессиональные вредности — нет, вредные привычки — алкоголь очень редко. Аллергоанамнез не отягощен.

Общее состояние больного удовлетворительное, самочувствие хорошее. Правильного телосложения, пониженного питания. Рост — 174 см, масса тела — 52 кг, ИМТ — 17,2 кг/м², ЧД — 17/мин, дыхание везикулярное. Хрипов нет. Температура тела — 36,6 °С. Пульс 62/ мин, ритмичный. АД — 120/70 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Стул, диурез в норме.

Специальный статус: кожные покровы умеренно влажные. Сало- и потоотделение снижены. Тургор, эластичность соответствуют возрасту. На коже волосистой части головы обильное шелушение, мелкопапулезные элементы со слиянием в более крупные бляшки.

На коже туловища, верхних и нижних конечностей папулезные высыпания с мелкопластинчатым шелушением и слиянием в крупные бляшечные элементы в области груди и спины с выраженными явлениями инфильтрации и воспаления (рис. 3). Все ногтевые пластины кистей и стоп изменены в структуре, с подногтевым гиперкератозом и явлениями паронихии. До начала терапии индекс PASI — 23,4 балла, ДИКЖ — 27 баллов.

 

Рис. 3. До старта терапии

Fig. 3. Before starting therapy

 

Результаты обследований на амбулаторном этапе: проведено обследование, необходимое перед назначением генно-инженерной биологической терапии. Анализ на ВИЧ-инфекцию — отрицательный. Анализ на гепатит В, С — отрицательный. Диаскинтест — отрицательный. ИФА суммарный на сифилис — отрицательный. Рентгенография органов грудной клетки — очаговых и инфильтративных теней не обнаружено. В клиническом анализе крови и общем анализе мочи отклонений от референсных значений нет. В биохимическом анализе крови повышение концентрации общего билирубина до 32 мкмоль/л за счет его непрямой фракции. С-реактивный белок — 19 г/л.

Консультация гастроэнтеролога: «синдром Жильбера».

В стационаре ККВД поставлен клинический диагноз «псориаз обыкновенный распространенный, прогрессирующая стадия, смешанный тип. Псориатический артрит, НLA-В27-ассоциированный полиартрит высокой активности, ФК 2».

Сопутствующий диагноз — «синдром Жильбера».

С учетом непрерывно прогрессирующего типа течения псориаза, неэффективности базовой терапии, молодого трудоспособного возраста пациента, согласно клиническим рекомендациям [1] и инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, принято решение о назначении ингибитора ИЛ-17 — препарата секукинумаб (Козэнтикс) по схеме 300 мг в виде подкожных инъекций в качестве начальной дозы на 0-, 1-, 2-, 3-й неделе с последующим ежемесячным введением в качестве поддерживающей дозы начиная с 4-й недели. Каждую дозу 300 мг вводили в виде двух отдельных подкожных инъекций по 150 мг.

В апреле 2020 г. была проведена инициирующая терапия препаратом секукинумаб (Козэнтикс) в дозе 300 мг подкожно. На момент написания статьи пациент находился на терапии препаратом секукинумаб.

На фоне проводимого лечения отмечались существенная положительная динамика, полный регресс высыпаний, отсутствие новых элементов на коже весь период лечения.

Через 12 недель от начала терапии отмечен полный регресс высыпаний: индекс PASI — 4 балла, ДИКЖ — 0 баллов (рис. 4). На коже сохранялась вторичная поствоспалительная гиперпигментация. За весь период терапии препаратом секукинумаб нежелательных явлений не зарегистрировано, увеличение уровня общего билирубина от исходного — не более 20%, С-реактивный белок — 8 г/л. Перерывов в терапии не проводили.

 

Рис. 4. Через 12 недель от старта терапии препаратом секукинумаб

Fig. 4. 12 weeks after starting therapy with secukinumab

 

Клинический случай 3

Пациент Т., 1986 г. р., обратился на амбулаторный прием к дерматологу в поликлинику ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России «Консультативно-диагностический центр» с жалобами на распространенные высыпания на коже туловища, нижних конечностей, волосистой части головы, изменение ногтевых пластин кистей.

Анамнез болезни: болен 10 лет, состоит на диспансерном учете в консультативно-диагностическом отделении ККВД с диагнозом «обыкновенный псориаз». В течение последних лет получал ежегодное стационарное лечение: тиосульфат натрия, гепатопротекторы, наружно топические препараты с кальципотриолом и глюкокортикостероидами, несколько курсов ПУВА-терапии с положительной динамикой. За последние три года состояние ухудшилось — высыпания на коже приобрели стойкий характер, на проводимое лечение ответа не было.

Анамнез жизни: хронических заболеваний не выявлено. Операций не было, травмы в 2006 г. — два перелома носовой перегородки. Туберкулез, гепатиты отрицает. Наследственность отягощена (у деда и отца — тяжелая форма псориаза). Вредные привычки отрицает. Аллергологический анамнез не отягощен.

Общее состояние больного: сознание ясное, самочувствие удовлетворительное. Правильного телосложения, умеренного питания. Рост — 182 см, масса тела — 71 кг, ИМТ — 21,4 кг/м². Температура тела — 36,5 °С. ЧД — 18/мин, ЧСС — 70/мин. АД — 125/85 мм рт. ст.

Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень по краю реберной дуги, не увеличена. Стул, диурез в норме.

Специальный статус: кожные покровы вне высыпаний обычной окраски, сухие. Тургор и эластичность кожи в норме. Ногтевые пластины кистей с краевым онихолизисом.

Высыпания на коже носят распространенный характер, представлены папулами с выраженной инфильтрацией и шелушением. Более выражены на бедрах — представлены симметрично расположенными бляшками с выраженным шелушением на поверхности и инфильтрацией (рис. 5). До начала терапии индекс PASI составлял 18 баллов, ДИКЖ — 22 балла.

 

Рис. 5. До старта терапии

Fig. 5. Before starting therapy

 

Результаты обследований на амбулаторном этапе: HBsAg — отрицательно, HCV — отрицательно; ВИЧ — отрицательно; антитела IgG и IgM к T. pallidum — отрицательно. В клиническом, биохимическом анализах крови, общем анализе мочи отклонений от референсных значений нет. Флюорография — без очаговых и инфильтративных изменений. Диаскинтест — отрицательно. Rg илеосакральных сочленений, кистей и стоп — костной патологии не выявлено.

Был поставлен клинический диагноз «псориаз обыкновенный распространенный, прогрессирующая стадия».

С учетом типа течения псориаза, неэффективности базовой терапии, отягощенной наследственности и желания пациента было принято решение о назначении ему препарата секукинумаб (Козэнтикс) по схеме 300 мг в виде подкожных инъекции в качестве начальной дозы на 0-, 1-, 2-, 3-й неделе с последующим ежемесячным введением в качестве поддерживающей дозы начиная с 4-й недели по 300 мг 1 раз/мес. На фоне проводимой терапии отмечалась выраженная положительная динамика, на 10-й неделе терапии в области бедер оставалась едва заметная поствоспалительная пигментация (рис. 6). Через 16 недель от начала терапии был отмечен полный регресс высыпаний: индекс PASI — 0 баллов, ДИКЖ — 0 баллов.

 

Рис. 6. Через 10 недель от старта терапии препаратом секукинумаб

Fig. 6. 10 weeks after starting therapy with secukinumab

 

Обсуждение

В связи с достижениями медицинской науки в изучении механизмов развития псориаза и ПА изменились представления о заболевании, которое все чаще рассматривается как системный процесс, эти знания вносят определенные коррективы в понимание механизмов развития болезни, долгосрочного прогноза и подходов к лечению [3].

Сочетание высокой эффективности и приемлемой безопасности ингибиторов ИЛ-17 позволило предположить возможность эффективного их использования в качестве средств первой линии для лечения псориаза и ПА или терапии второй линии при неэффективности или непереносимости ингибиторов фактора некроза опухолей альфа (ФНОα) [15].

На сегодняшний день опубликованы результаты 11 масштабных клинических исследований (4 — II фазы; 7 — III фазы), в которых изучались эффективность, безопасность и влияние на качество жизни ингибитора ИЛ-17 — секукинумаба (Козэнтикс) в дозе 150/300 мг подкожно в целом более чем у 4500 пациентов с различными клиническими формами псориаза (бляшечным, ладонно-подошвенным, псориазом волосистой части головы, псориатической ониходистрофии) и ПА. Наиболее крупными из них были FIXTURE (n = 1306), SCULPTURE (n = 965), ERASURE (n = 738) и CLEAR (n = 669). Во всех исследованиях секукинумаба показано, что при псориазе гладкой кожи снижение среднего показателя PASI на 50% отмечается уже на 3–4-й неделе, а при ПА улучшение наступает через 1 неделю. В исследованиях FIXTURE и CLEAR секукинумаб превосходит другие генно-инженерные биологические препараты (этанерцепт и устекинумаб) по частоте достижения не только PASI 90, но и PASI 75 на 16- и 12-й неделе [18, 19]. По общим данным клинических исследований можно говорить, что при лечении секукинумабом 8 из 10 пациентов достигают PASI 90 к 16-й неделе, что в перспективе делает целесообразным использование для оценки эффективности терапии не PASI 75, а PASI 90 и PASI 100 [19]. Результаты исследования свидетельствуют о том, что секукинумаб в достижении конечных точек, характеризующих состояние скелетно-мышечной системы и кожи, обеспечивает лучший ответ в отношении активных проявлений псориаза и высокую частоту удержания пациентов на эффективной терапии на 52-й неделе.

Собственный клинический опыт применения ингибитора ИЛ-17 у пациентов с тяжелым и торпидным течением псориаза и ПА демонстрирует положительный ответ со стороны кожного и суставного воспалительного процесса у наблюдаемых пациентов. Стоит отметить наличие у наших пациентов отягощяющих факторов в отношении прогрессирования псориаза, таких как наследственный анамнез, вовлечение связочно-суставного аппарата, поражение ногтевых пластин, длительный стаж заболевания, что, несомненно, в будущем окажет влияние на тяжесть псориатического процесса, а при наличии имеющейся коморбидной патологии и вовсе может привести к инвалидизации еще достаточно молодых и социально активных пациентов. Несомненно, важным моментом терапии подобных больных является своевременное назначение таргетных средств, влияющих на дальнейший прогноз заболевания.

Заключение

Все три описанных нами случая демонстрируют клинически выраженный результат лечения у пациентов, имеющих резистентный к стандартным схемам терапии псориаз. Отсутствие нежелательных явлений, побочных реакций при лечении препаратом секукинумаб (Козэнтикс) и данные многочисленных клинических исследований показывают его безопасность применения и у пациентов с различным коморбидным фоном.

Кроме того, раннее и своевременно начатое лечение дает возможность не только купировать симптомы кожного процесса, но и оказывать влияние на системное воспаление, что в конечном итоге позволит улучшить качество жизни пациентов и сохранить их активность в социуме, что особенно актуально для трудоспособных молодых пациентов. 

Об авторах

Юлия Сергеевна Ковалева

Алтайский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: julia_jsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4401-3722

д.м.н., доцент

Россия, Барнаул

Игорь Викторович Казанцев

Краевой кожно-венерологический диспансер

Email: priemnaya.kkvd@mail.ru

врач-дерматовенеролог

Россия, Барнаул

Аннетта Ахмедовна Айбазова

Краевой кожно-венерологический диспансер

Email: annetta.aybazova@mail.ru

врач-дерматовенеролог

Россия, Барнаул

Екатерина Олеговна Овчинникова

Краевой кожно-венерологический диспансер

Email: docovchinnikova@mail.ru

врач-дерматовенеролог

Россия, Барнаул

Анастасия Александровна Гарина

Краевой кожно-венерологический диспансер

Email: vika.garina.1988@mail.ru

врач-дерматовенеролог

Россия, Барнаул

Анастасия Павловна Шабалдина

Краевой кожно-венерологический диспансер

Email: nastya_190589@mail.ru

врач-дерматовенеролог

Россия, Барнаул

Список литературы

Дополнительные файлы