Оценка эффективности комбинированной терапии рецидивирующих аногенитальных (венерических) бородавок: результаты наблюдательного сравнительного клинического исследования

Полный текст

Обоснование

Аногенитальные (венерические) бородавки, вызываемые вирусом папилломы человека (ВПЧ), являются одной из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем. Заболеваемость аногенитальными бородавками мужчин и женщин (включая новые случаи и рецидивы заболевания) варьирует от 160 до 289 случаев на 100 тысяч населения, со средним значением 194,5 случаев на 100 тысяч населения, а средний ежегодный уровень выявляемости новых манифестаций заболевания составляет 137 случаев на 100 тысяч населения среди мужчин и 120,5 случаев на 100 тысяч населения среди женщин [1]. До проведения вакцинации против ВПЧ в мире ежегодно выявлялось около 355 тысяч новых случаев аногенитальных бородавок [2, 3]. Наиболее высокие показатели заболеваемости регистрируются у лиц в возрасте 20-25 лет, например, в Германии у женщин и мужчин данной возрастной категории их уровень составляет 462 и 345 на 100 тысяч населения, в Великобритании – 710 и 720 случаев на 100 тысяч населения соответственно, при этом большинство исследователей указывает на  выраженную тенденцию к резкому увеличению заболеваемости за последние годы [4-7].

Вследствие патогенетических особенностей папилломавирусной инфекции заболевание нередко характеризуется рецидивирующим течением. В процессе эволюции ВПЧ приобрел феномен «ускользания» от иммунологической защиты за счет иммуносупреcсивных свойств вирусных белков, которые обусловливают угнетение Th1-звена клеточного иммунитета и сдвиг баланса в сторону Th2-иммунной реакции [8]. Кроме того, в цикле развития вируса отсутствует фаза виремии, поэтому антитела к ВПЧ либо не продуцируются, либо определяются в очень низкой концентрации, которая не способна обеспечить длительную и надежную защиту от развития заболевания. ВПЧ является слабым антигеном и слабым индукторам эндогенного интерферона (хотя достаточно чувствителен к экзогенным интерферонам), вследствие чего часто при папилломавирусной инфекции наблюдается снижение клеточного иммунитета, а также дефицит местного и общего интерферона [9].

Основным методом терапии аногенитальных бородавок является их деструкция. Однако методы деструкции или хирургического иссечения, приводя к удалению клинических проявлений заболевания, полностью не устраняют риск развития рецидива, поскольку не приводят к элиминации ВПЧ, вызвавшего их развитие. Кроме того, развитие рецидива нередко обусловлено латентной инфекцией в прилегающих участках кожи. Согласно данным исследования Barton S, et al., у 28% пациентов после проведения деструкции рецидив отмечался в течение 1 месяца, у 62% – в течение 3 месяцев, при этом 85% пациентов, получавшие терапию подофиллотоксином, отметили рецидив аногенитальных бородавок в течение ближайших 3 месяцев [10].

Согласно действующим клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов при рецидивировании клинических проявлений заболевания рекомендуется повторная деструкция аногенитальных бородавок на фоне применения интерферонов и иных противовирусных препаратов. В комбинированной терапии рекомендуется применять препараты, содержащие интерферон-aльфа-2b, интерферон гамма человеческий рекомбинантный, инозин пранобекс или полисахариды побегов Solanum tuberosum [11].

Панавир (полисахариды побегов Solanum tuberosum) – оригинальный российский противовирусный препарат растительного происхождения широкого спектра антивирусного действия. Препарат действует практически на всех этапах жизненного цикла ВПЧ, начиная от этапа адгезии, подавляет пенетрацию, препятствует раскрытию вирусного капсида, влияет на транскрипцию ДНК вируса [12]. В исследованиях отечественных ученых была установлена эффективность применения системных лекарственных форм Панавира (раствора для внутривенного применения, ректальных суппозиториев) в терапии заболеваний, ассоциированных с ВПЧ [13, 14].

Цель исследования: изучить эффективность местного применения препарата на основе полисахаридов побегов Solanum tuberosum (Панавир гель, 0,002%) в комбинированной терапии рецидивирующих клинических проявлений папилломавирусной инфекции.

Методы

Дизайн исследования

В открытое сравнительное клиническое исследование были включены 60 пациентов с рецидивирующими аногенитальными бородавками: 1 группе пациентов – основной группе  (n=30) проводилась комбинированная терапия (радиоволновая деструкция и Панавир гель, 0,002% наружно 2 раза в сутки в течение 5 дней до и 10 дней после деструкции), 2 группе пациентов – группе контроля (n=30) – только радиоволновая деструкция.

Перед началом исследования пациентам были разъяснены цели, методы, возможные риски и все иные аспекты исследования и получено добровольное подписанное и датированное информированное согласие.

Диагноз аногенитальных бородавок устанавливался на основании характерных клинических проявлений при физикальном обследовании пациентов и подтверждался выявлением ДНК ВПЧ методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) («АмплиСенс ВПЧ ВКР генотип FRT» (ФБУН  ЦНИИЭ Роспотребнадзора)). Приближенное значение площади поражения новообразований и /или площади раны после деструкции новообразований на коже и слизистых оболочках измерялось с помощью палетки (прозрачная пластиковая линейка, разбитая на квадратные сантиметры). Вычисление площади выполнялось с использованием формулы S ≈ a+b:2 (Петерсон Л.Г., 2010) по следующему алгоритму:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Выраженность субъективных симптомов (зуда и боли) в процессе наблюдения оценивалась пациентом по 10-бальной визуально-аналоговой шкале (VAS): от 0-отсутствие зуда/боли до 10-очень сильный зуд/боль):

отсутствие										очень сильное
	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10

Пациенты находились под наблюдением в течение 90 дней после окончания терапии, оценку субъективных и объективных симптомов заболевания проводили через 10, 30 и 90 дней после завершения терапии. Дополнительно через 90 дней методом ПЦР-РВ оценивали динамику количественных показателей ВПЧ.

Критерии соответствия

В исследование включались пациенты в возрасте 18-60 лет с аногенитальными бородавками, имеющие в анамнезе 2 и более рецидивов заболевания в течение предшествующего года.

Критериями невключения в исследование являлись: выявление методом ПЦР возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, за исключением ВПЧ; индивидуальная непереносимость и повышенная чувствительность к компонентам геля Панавир; наличие злокачественных новообразований, соматической патологии, приводящей к иммуносупрессии; ВИЧ-инфекция; беременность и период лактации.

Из исследования исключались пациенты: применявшие в процессе терапии любые антимикробные, антисептические препараты местного действия, в процессе исследования –противовирусные и иммуномодулирующие лекарственные средства.

Условия проведения

Клиническое обследование пациентов и лабораторные исследования проводились на базе ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (г. Москва).

Продолжительность исследования

Исследование  проводилось  в  один  этап с февраля 2023 года по июнь 2023 года,  запланированная  продолжительность  исследования составила в среднем 90-105 дней (период терапии – 15 дней в 1 группе и 1 день – во 2 группе, период наблюдения – 90 дней). В ходе исследования смещения запланированных временных интервалов не происходило.

Описание медицинского вмешательства

Пациентам основной группы проводилась радиоволновая деструкция аногенитальных бородавок в комбинации с наружной терапией препаратом Панавир гель, 0,002% (2 раза в сутки в течение 5 дней до и 10 дней после деструкции), пациентам группы сравнения проводилась только радиоволновая деструкция аногенитальных бородавок.

Исходы исследования

В ходе исследования оценивались следующие параметры: наличие / отсутствие рецидивов заболевания через 30 и 90 дней после завершения терапии, наличие субъективных и объективных симптомов воспалительного процесса через 5 и 10 дней после проведения деструкции, время эпителизации тканей после проведения деструкции, количество рецидивов через 30 и 90 дней после завершения терапии и динамика количественных показателей ВПЧ через 90 дней после завершения терапии.

Анализ в подгруппах

В исследование включались пациенты в возрасте от 18 до 50 лет с рецидивирующими аногенитальными бородавками, группы формировались без учета гендерных и возрастных характеристик пациентов.

Методы регистрации исходов

На всех временных точках исследования оценивались субъективные и объективные симптомы заболевания. Эффективность проведенной терапии подтверждалась отсутствием субъективных и объективных симптомов воспалительного процесса через 10 дней после проведения деструкции, сокращением времени эпителизации тканей, отсутствием рецидивов через 30 и 90 дней после завершения терапии, в качестве дополнительных критериев эффективности оценивалось отсутствие ДНК ВПЧ или снижение количественных показателей ВПЧ при лабораторных исследованиях через 90 дней после завершения терапии. 

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол заседания №1 от 27.01.2023).

Статистический анализ

Статистический анализ полученных результатов проводили на персональном компьютере с Microsoft Windows 10 в программе STATISTICA-8 и Microsoft Eсxel 365. Качественные показатели сравнивались между группами на основе критерия χ2 Пирсона (статистически значимыми считались значения χ2>3,841) или точного критерия Фишера (статистически значимыми считались значения р<0,05). Анализ изменения распределений показателей в ходе терапии проводился с помощью непараметрических аналогов – критерия Фридмана и критерия знаковых рангов Уилкоксона, а межгрупповые сравнения изменений – с помощью критерия Уилкоксона - Манна - Уитни.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В основную группу исследования были включены 18 (60,0%) пациенток женского и 12 (40,0%) пациентов мужского пола в возрасте от 19 до 40 лет, в группу сравнения – 19 (63,3%) пациенток женского и 11 (36,7%) пациентов мужского пола в возрасте от 18 до 42 лет. Различия между группами по распределению пациентов по половому признаку и по возрасту пациентов являлись статистически незначимыми (p=0,070).

На момент обращения все пациенты, включенные в исследование, предъявляли жалобы на патологические высыпания в аногенитальной области. Кроме того, пациенты отмечали следующие субъективные проявления: зуд (12 (40,0%) пациентов 1 группы и 10 (33,3%) пациентов 2 группы) и болезненность в области высыпаний (15 (50,0%) пациентов 1 группы и 14 (46,7%) пациентов 2 группы), болезненность при половых контактах (18 (60,0%) пациентов 1 группы и 19 (63,7%) пациентов 2 группы). При объективном осмотре у всех пациентов (100%) были диагностированы аногенитальные бородавки. У женщин регистрировались высыпания следующей локализации: на слизистой оболочке вульвы – у 12 (66,7%) пациенток 1 группы и у 10 (52,6%) – 2 группы, на коже больших половых губ – у 8 (44,4%) и 4 (21,0%) пациенток, на коже лобка – у 4 (22,2%) и 5 (26,3%) пациенток, в перианальной области – у 5 (27,7%) и 6 (31,6%) пациенток соответственно.  У мужчин аногенитальные бородавки локализовались в области крайней плоти – у 7 (58,3%) пациентов 1 группы и 8 (72,7%) пациентов 2 группы, в области головки полового члена – у 5 (41,7%) и 4 (36,4%) пациентов, в перианальной области – у 5 (41,7%) и 6 (54,5%) пациентов и на теле полового члена – у 3 (25%) и 4 (36,4%) пациентов соответственно.

Общая площадь патологических высыпаний на коже и слизистых оболочках составляла менее 2 см² у 9 (30,0%) пациентов 1 группы и 7 (23,3%) пациентов 2 группы, от 2 до 4 см² – у 16 (53,3%) и 17 (56,7%) пациентов,  более 4 см² – у 5 (16,7%) и 6 (20,0%) пациентов соответственно.

Различия между группами по локализации аногенитальных бородавок (p=0,696) и их площади (p=0,911) являлись статистически незначимыми.

При исследовании методом ПЦР ДНК ВПЧ была выявлена у всех пациентов, включенных в исследование. Количественные показатели содержания ВПЧ от 4,0 до 5,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тысяч клеток регистрировались у 18 (60,0%) пациентов 1 группы и 17 (56,7%) пациентов 2 группы, от 3,0 до 4,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тысяч клеток – у 12 (40,0%) и 13 (43,3%) пациентов соответственно.

Основные результаты исследования

Пациенты 1 группы до проведения деструкции аногенитальных бородавок в течение 5 дней применяли на область высыпаний Панавир гель, 0,002% 2 раза в сутки. На фоне применения препарата 17 (56,7%) пациентов отметили уменьшение выраженности зуда и болезненности в области поражения, изменений в площади высыпаний зарегистрировано не было.

Через 5 и 10 дней после проведения деструкции у пациентов, включенных в исследование, оценивались наличие субъективных и объективных симптомов в области поражения, а также сроки эпителизации тканей после проведения деструкции (таблица 1).

Выраженность зуда и боли через 3 дня после проведения деструкции была статистически достоверно выше у пациентов 2 группы (6,4 и 6,6 баллов), чем у пациентов 1 группы (2,4 и 2,4 баллов) (p=0,015). Полное отсутствие симптомов зуда и боли в зоне деструкции к 5 дню наблюдения регистрировалось у 27 (90,0%) пациентов 1 группы, что значимо отличалось от показателей пациентов 2 группы (12 (40,0%)) (χ2 = 22,500). Через 10 дней после проведения деструкции об отсутствии субъективных симптомов свидетельствовали все пациенты 1 группы (100%) и 26 (86,7%) пациентов 2 группы (χ2 = 4,285).

Воспалительная эритема в области деструкции сохранялась к 5 дню наблюдения лишь у 5 (16,7%) пациентов 1 группы, что значимо отличалось от пациентов 2 группы (16 (53,3%)) (χ2 = 8,864). К 10 дню наблюдения воспалительная эритема отсутствовала у всех пациентов 1 группы, но сохранялась у 7 (23,3%) пациентов 2 группы (χ2 = 7,924). Отек кожи и слизистых оболочек в день деструкции присутствовал у всех пациентов, к 5 дню наблюдения наблюдался у 3 (10,0%) пациентов 1 группы и у 12 (40,0%) пациентов 2 группы (χ2 = 7,200), к 10 дню – только у 3 (10,0%) 2 группы (χ2 = 7,924). Инфильтрация в зоне деструкции присутствовала к 5 дню у 3 (10,0%) пациентов 1 группы и у 10 (33,3%) пациентов 2 группы (χ2 = 4,811), к 10 дню – только у пациентов 2 группы (4 (13,3%)) (χ2 =  4,285).

Эпителизация раневой поверхности к 5 дню наблюдения регистрировалась у 18 (60,0%), к 10 дню наблюдения – у 100% пациентов 1 группы. Во 2 группе эпителизация наблюдалась в более поздние сроки: на 5 день наблюдения – только у 10 (33,3%) пациентов, на 10 день наблюдения – у 26 (86,7%) пациентов (χ2 =  4,285).

 

Таблица 1.

Динамика субъективных, объективных симптомов и сроков эпителизации у пациентов 1 и 2 групп

                                                                                                                             Table 1.

Dynamics of subjective, objective symptoms and timing of epithelialization in patients of groups 1 and 2

показатель	день деструкции		3 день после деструкции		5 день после деструкции		7 день после деструкции		10 день после деструкции
	1 группа (n=30)	2 группа (n=30)	1 группа (n=30)	2 группа (n=30)	1 группа (n=30)	2 группа (n=30)	1 группа (n=30)	2 группа (n=30)	1 группа (n=30)	2 группа (n=30)
боль в области высыпаний	15	14	3	21	3	18	0	16	0	4
критерий χ2 Пирсона	0,066		22,500		16,483		21,818		4,285
зуд в области высыпаний	12	10	2	18	3	18	0	14	0	4
критерий χ2 Пирсона	0,287		19,200		16,483		18,260		4,285
эритема в области высыпаний	30	30	-	-	5	16	-	-	0	7
критерий χ2 Пирсона	-		-		8,864		-		7,924
отек в области высыпаний	30	30			3	12			0	3
критерий χ2 Пирсона	-		-		7,200		-		7,924
инфильтрация в зоне деструкции	30	30	-	-	3	10	-	-	0	4
критерий χ2 Пирсона	-		-		4,811		-		4,285
эпителизация раневой поверхности	0	0	-	-	18	10	-	-	30	26
критерий χ2 Пирсона	-		-		4,285		-		4,285

 

С целью оценки частоты рецидивирования клинических проявлений папилломавирусной инфекции через 30 и 90 дней после проведенной терапии проводился физикальный осмотр пациентов. В течение 30 дней с момента завершения терапии рецидивы аногенитальных бородавок регистрировались у 1 (3,3%) пациентов 1 группы и 2 (6,7%) пациентов 2 группы, с 30 до 90 дня после терапии – дополнительно у 1 (3,3%) и 4 (13,3%) пациентов соответственно. Таким образом, на момент заключительного визита у 2 (6,7%) пациентов 1 группы и у 6 (20,0%) пациентов 2 группы регистрировались рецидивы заболевания (p=0,499).

Дополнительные результаты исследования

Анализ вторичных показателей эффективности также выявил сопоставимую эффективность в исследуемых группах.

В качестве вторичного параметра эффективности изучалась элиминация ВПЧ или снижение их количественных показателей через 90 дней после завершения терапии.  Элиминация ВПЧ при лабораторном исследовании была зарегистрирована у 11 (36,7%) пациентов 1 группы и у 10 (33,3%) пациентов 2 группы (p=0,967), снижение количественных показателей содержания ВПЧ – у 15 (50,0%) и 14 (46,7%) пациентов соответственно (p=0,958).

В исследовании не было пациентов, прекративших участие досрочно. Ни один из пациентов 1 группы не сообщал о перерывах в терапии, приверженность к лечению у пациентов была достаточно высокой, что свидетельствует об удобстве применения геля Панавир, 0,002%  и его оптимальной переносимости.

Нежелательные явления

В настоящем исследовании нежелательных явлений проводимой терапии зарегистрировано не было.

Обсуждение

Патогенетические особенности папилломавирусной инфекции оказывают непосредственное влияние на течение заболевания. В глубоких базальных слоях эпителия, где локализуется ВПЧ, репликация вируса незначительна, а клеточный лизис отсутствует, что делает возбудителя заболевания «невидимым» для иммунной системы. Вирус не вызывает гибели инфицированной клетки, следовательно, отсутствует местное воспаление, высвобождение местных цитокинов, активация антиген-презентирующих клеток и клеточно-опосредованный иммунный ответ [15].

Существует достаточно большое количество методов терапии аногенитальных бородавок, но ни один даже самый современный из них полностью не устраняет риск рецидива, поскольку удаление патологических новообразований не означает элиминацию ВПЧ, вызвавшего их развитие. В случае рецидивирования заболевания более эффективным считается комбинированный подход, когда локальное удаление высыпаний проводится на фоне применения неспецифического противовирусного и иммуномодулирующего лечения.

Согласно действующим клиническим рекомендациям «Аногенитальные (венерические) бородавки при повторном манифестировании клинических проявлений заболевания деструкция аногенитальных бородавок рекомендована на фоне применения препаратов, содержащих интерферон-aльфа-2b, интерферон гамма человеческий рекомбинантный, инозин пранобекс или картофеля побегов суммы полисахаридов.

Панавир – оригинальный российский противовирусный препарат растительного происхождения, субстанция которого является биологически активным полисахаридом, полученным из растения Solanum tuberosum и относящимся к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов сложного строения. Основной механизм противовирусной активности Панавира обусловлен его способностью стимулировать секрецию интерферонов, которые являются одним из координирующих факторов врожденного иммунитета [12]. В клинических испытаниях Панавир не оказывал влияния на уровень интерферона в сыворотке крови человека, однако изменял способность лейкоцитов производить IFNα и IFNγ при стимуляции индукторами синтеза интерферона: уровни лейкоцитарного интерферона возрастали в 2,7-3 раза (до концентраций, соответствующих терапевтическим дозам интерферона) [16].

В настоящее время эффективность и безопасность применения Панавира доказана в многочисленных клинических исследованиях и наблюдениях, при это большинство из них было посвящено изучению действия системных форм препарата [13, 14, 17, 18]. В настоящем исследовании мы оценивали эффективность комбинированной терапии рецидивирующих аногенитальных бородавок с использованием препарата Панавир в форме геля 0,002% для наружного применения. Согласно полученным данным, применение препарата достоверно снижало выраженность субъективных (зуд, болезненность) и объективных (эритема, отек, инфильтрация) симптомов в местах поражения и способствовало более быстрой эпителизации тканей после деструкции, сокращая время заживления раневой поверхности (у 60% пациентов до 5 дней). Результаты нашего исследования подтверждают данные С. Роговской и соавт., установивших положительный клинический эффект терапии с использованием наружной формы препарата Панавир [18].

 В процессе наблюдения мы не получили статистически достоверных различий между группами пациентов, которым проводилась деструкция высыпаний и комбинированная терапия, в отношении таких показателей, как элиминация или снижение количественных показателей ВПЧ, а также частота рецидивирования заболевания в дальнейшем. Вместе с тем стоит отметить, что у пациентов, применявших в терапии Панавир, гель 0,002%, наблюдалось меньшее количество рецидивов, чем в группе сравнения как в течение первого месяца наблюдения (3,3% и 6,7% соответственно), так и через 3 месяца после окончания терапии (6,7% и 20,0% соответственно).

Заключение

            Результаты исследования позволяют констатировать эффективность применения препарата Панавир, гель 0,002% для наружного применения в комплексной терапии аногенитальных бородавок в отношении снижения выраженности субъективных и объективных симптомов воспаления в местах поражения и более быстрой эпителизации тканей после деструкции, а также снижения частоты рецидивирования высыпаний.

Об авторах

Маргарита Рафиковна Рахматулина

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: ra.marg@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3039-7769
SPIN-код: 6222-8684
Scopus Author ID: 55312504700
ResearcherId: I-5449-2014

д.м.н., профессор, заместитель директора по организационно-аналитической работе

Россия, Москва

Наталья Викторовна Большенко

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора

Email: sanabol@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7257-5231
SPIN-код: 1671-6476
ResearcherId: AAD-5375-2019

к.м.н.

Россия, Москва

Елена Юрьевна Новоселова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: novoselova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-1907-2592
SPIN-код: 6955-5842

руководитель группы сотрудничества с медицинскими организациями дерматовенерологического профиля

Россия, Москва

Виктория Львовна Пак

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: vika-pak_123@bk.ru

студент

Сергей Витальевич Стовбун

Федеральный исследовательский центр химической физики
им. Н.Н. Семенова РАН

Email: s.stovbun@chph.ras.ru

доктор физико-математических наук, заведующий лабораторией химической физики биосистем

Ольга Юрьевна Арсеенкова

Национальный научно-исследовательский институт общественного здоровья им. Н.А. Семашко

Email: omasik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1440-524X

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 

Список литературы

Дополнительные файлы