Эффективность блокаторов IL-17 у больных псориазом: сравнительное нерандомизированное исследование

Полный текст

Обоснование

Интерлейкин-17 (IL-17) играет важную роль в патогенезе псориаза [1-5].

Ингибиторы IL-17, внедренные в клиническую практику, расширили возможности эффективной терапии псориаза, что было продемонстировано в рандомизированных клинических исследованиях [6-11]. В Российской Федерации разрешены к применению три ингибитора IL-17 - секукинумаб, иксекизумаб и нетакимаб [12]. Российский оригинальный ингибитор ИЛ-17А (anti-IL-17А) нетакимаб зарегистрирован в апреле 2019 г для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза. Нетакимаб - оригинальное моноклональное антитело к ИЛ-17, обладающее высокой прочностью связи с мишенью — ИЛ-17, модификациями в структуре молекулы, которые улучшают профиль безопасности препарата, увеличивают время его активного действия и снижают иммуногенность [13].  В исследованиях I–III фаз длительностью от 12 до 110 недель продемонстрирована высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности нетакимаба у пациентов с псориазом [14-18]. Высокая выживаемость терапии продемонстрирована в условиях реальной клинической практики на протяжении 104 недель у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом [19].

Цель исследования: сравнить эффективность терапии псориаза с использованием нетакимаба и секукинумаба.

 

Методы

Дизайн исследования

Проведено сравнительное  нерандомизированное  исследование эффективности нетакимаба и секукинумаба в условиях реальной клинической практики. 

 

• Критерии соответствия

В исследование были включены пациенты обыкновенным псориазом (L40.0 по МКБ-10) среднетяжелой и тяжелой степени тяжести с продолжительностью заболевания к моменту исследования не менее 6 месяцев. Для оценки степени тяжести псориаза  и эффективности терапии использовали стандартизированные клинические индексы: PASI (Psoriasis Area and Severity Index - индекс распространенности и тяжести псориаза), BSA (Body Surface Area - площадь поверхности тела, пораженная псориазом). Тяжелая степень тяжести псориаза соответствовала значениям РАSI ≥ 20; среднетяжелая степень тяжести -10≤PASI<20.

 

Условия проведения

Клиническое обследование больных среднетяжелым и тяжелым псориазом выполнены сотрудниками отделения дерматологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России.

Продолжительность исследования

Все клинические  и  лабораторные  исследования в группе больных, получавших терапию нетакимабом, выполнены  в  период  с  января  2022  по  декабрь  2022  г. Все клинические  лабораторные исследования в группе больных, получавших терапию секукинумабом, выполнены в период с января 2018 по декабрь 2019 года.

Период наблюдения каждого пациента составил 25 недель. Эффективность терапии оценивали на 3, 12, 16 и 25 неделях.

Описание медицинского вмешательства

Согласно действующим клиническим рекомендациям по ведению пациентов с псориазом, всем пациентам проведено обследование на туберкулез, сифилис, ВИЧ и вирусные гепатиты.

Пациенты получали монотерапию нетакимабом согласно инструкции по применению и в соответствии с действующими клиническими рекомендациями «Псориаз»: 120 мг препарата в виде подкожной инъекции 1 раз в неделю на 0, 1 и 2 неделях, затем 1 раз каждые 4 недели.

Монотерапия препаратом секукинумаб назначалась согласно инструкции по применению и в соответствии с действующими клиническими рекомендациями «Псориаз»: 300 мг в виде подкожной инъекции на 0, 1, 2, 3 неделе, далее 1 раз каждые 4 недели.

 

Исходы исследования

Основной исход исследования: Достижение PASI100, PASI90, PASI75 или PASI50 к 3, 12, 16 и 25 неделям.

Дополнительные исходы исследования: относительное изменение значений PASI и BSA исходно и на фоне терапии между группами.

Методы регистрации исходов

Для оценки эффективности терапии использовали стандартизированные клинические индексы: PASI и BSA. Основным  показателем  эффективности являлось  изменение  индекса  PASI  3, 12, 16 и 25 неделям  терапии  на 100% (PASI100), 90%  (PASI90),  75%  (PASI75),  50%  (PASI50)  или  менее  50% (< PASI50) от исходного значения данного клинического индекса.

Этическая экспертиза

• Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол № 06 от 29 июня 2018.), согласно которому оно соответствует стандартам добросовестной клинической практики и доказательной медицины. Все включенные в исследование пациенты дали добровольное информированное согласие.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: объем выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных:

Для оценки статистической значимости различий между группами в долях пациентов, достигших каждого порога PASI, использовался тест Мантеля-Хензеля со стратификацией по визиту. Для сравнения относительного изменения значений PASI и BSA между группами использовалась оценка линейной модели со смешанными эффектами с зависимой переменной для натурального логарифма соответствующего показателя (с заменой нулевых значений на 0,001), фиксированными эффектами для времени от начала терапии (в неделях), группы терапии, а также их пересечения и случайной константой для каждого пациента.

Пороговый уровень значимости (величина ошибки I рода), принятый в данном исследовании – 0,05. Все расчеты выполнены с использованием языка программирования R версии 4.4.1 (R Core Team (2021) R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL).

 

Результаты

Под наблюдением находилось 46 пациентов. Терапию  секукинумабом  получали 26 пациентов,  нетакимабом - 20. Клинико-анамнестические характеристики пациентов по группам представлены в таблице 1.

Предшествующая  терапия с применением генно-инженерных биологических препаратов регистрировалась у  14 (53%)  пациентов в группе секукинумаба   (блокаторы ИЛ-17 – 3 пациентов (из них, 2 получали секукинумаб, 1 - бродалимаб), ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) - 11 пациентов) и у 9 (45%) в группе нетакимаба (блокаторы ИЛ-17 - 6 пациентов (из них, 4 получали секукинумаб, 1 - бродалимаб (в рамках РКИ) и 1 - иксекизумаб), блокаторы ИЛ-23 – 6 пациентов, блокаторы ИЛ 12/23 – 1 пациент, ингибиторы ФНО - 4 пациента). По исходным характеристикам до начала терапии статистически значимые различия между группами не выявлены (таблица 1).

Сопутствующие заболевания в группе секукинумаба наблюдались у 15 (34,6%) пациентов, в группе нетакимаба - у 9 ( 35%) больных (таблица 2).

Средние величины исходных дерматологических индексов у пациентов в группах секукинумаб и нетакимаб составили: PASI 21,39±6,99 и 20,31±6,20, BSA 33,07±20,19 и 25,50±11,57, соответственно. Статистически значимых различий в значениях PASI и BSA в группах пациентов, получавших нетакимаб и секукинумаб, не зарегистрировано (рис 1).

При оценке изменений в значениях индекса PASI  за период 25 недель терапии статистически значимых различий в доле пациентов, достигших PASI100/90/75/50, не выявлено ни для одного из регистрируемых порогов (таблица 3), (рисунки 2-5).

Таким образом, статистически значимым является преимущество нетакимаба по частоте достижения PASI50 за 25 недель терапии: ОШ 3,91 [95% ДИ 1,36-11,23], p = 0,016. По частоте достижения остальных пороговых значений изменения PASI статистически значимых различий между группами терапии нет.

Графики индивидуальной динамики для индексов PASI и BSA представлены на рисунках 6, 7.

Для сравнения относительного изменения PASI и BSA со временем между группами терапии оценивались линейные смешанные модели, по результатам которых было оценено среднее относительное (в %) изменение PASI и BSA за 1 неделю терапии для каждой группы (по сравнению с началом этой недели), а также разница в этом изменении между группами (таблица 4).

С каждой дополнительной неделей терапии среднее значение индекса PASI на фоне терапии секукинумабом снижается на 25,8% (95% ДИ 21,3-30,2, p < 0.001) относительно начала этой недели, при терапии нетакимабом – на 22,0% (95% ДИ 17,7-26,4, p < 0,001).

Аналогичные показатели для индкса BSA при терапии секукинумабом снижаются на 27,4% (95% ДИ 22,4-32,4, p < 0.001) относительно начала этой недели, при терапии нетакимабом – на 22,2% (95% ДИ 17,3-27,0, p < 0,001)..

Нежелательные явления

В ходе проведения исследования не было отмечено развития нежелательных явлений ни в одной из наблюдаемых групп пациентов.

 

Обсуждение

К 25 неделе терапии достижение показателей PASI100, PASI90, PASI75 и PASI50 в группах терапии секукинумабом и нетакимабом составили: 30,8%, 65,4%, 84,6%, 92,3% и 35%, 55%, 85% и 100% случаев, соответственно. При этом, средние показатели значения PASI снизились в группе секукинумаба с 21,39±6,99 до 1,46±2,25 к 25 неделе терапии, в группе нетакимаба с 20,31±6,20 до 1,42±1,87. Дополнительно была отмечена статистически значимая частота достижения PASI50 за 25 недель терапии в группе нетакимаба: ОШ 3,91 [95% ДИ 1,36-11,23], p = 0,016.

В данном исследовании сравнивалась эффективность терапии псориаза с помощью нетакимаба и секукинумаба по данным реальной клинической практики, полученным в рамках одного центра. В анализ было включено 46 больных, из них 26 получали терапию секукинумабом и 20 – терапию нетакимабом.

По клинико-анамнестическим характеристикам на начало терапии статистически значимых различий между двумя группами не выявлено, одинаковой была и медиана длительности наблюдения пациентов. Однако, в группе секукинумаба 11 пациентов завершили участие в исследовании до 25 недели по причинам, не связанным с неэффективностью терапии, и 1 больной – в связи с неэффективностью. В группе нетакимаба 1 пациент продолжал участие в исследовании на момент анализа данных, имея период наблюдения менее 25 недель, 2 больных досрочно завершили участие в связи с неэффективностью.

В современной литературе эффективности нетакимаба в реальной клинической практике у больных псориазом посвящен ряд работ[19-21]. Так, в работе Бакулева А.Л. и соавторов (2023) опубликованы результаты многоцентрового неинтервенционного наблюдательного исследования ORION, включавшего в себя 260 больных псориазом средней и тяжелой степени тяжести [19]. Период наблюдения составил 2 года (104 недели). К 104 неделе терапии достижение PASI50 регистрировалось у 211 (97,24%) больных, из них 106 (48,85%) больных достигли PASI100. Кроме того, у 198 (91,24%) пациентов отмечалось достижение PASI75, а у 156 (71,89%) - PASI90. Авторы отмечают, что на фоне терапии нетакимабом, доля пациентов, достигших PASI50, увеличилась с 193 (78,14%) случаев на 4 визите до 211 (97,24%) случаев к визиту 11. Дополнительно оценивался средний показатель выживаемости терапии, который в условиях реальной клинической практики  составил 724,87 ± 2,23 дня. Следует отметить, что ускользание ответа к 52 неделе терапии отмечалось у 4 (1,68%) больных, к 88 неделе - у 10 (4,41%), к 104 неделе - у 8 (3,69%).

Полученные нами данные превосходят результаты многоцентрового неинтервенционного наблюдательного исследования ORION, где к 24 неделе терапии PASI50 достигли 78,14% больных против 100% в нашем исследовании. Аналогичные показатели для PASI75, PASI90 и PASI100 составили 71,66%, 59,11% и 36,68% для больных исследования ORION против 85%, 55% и 35% в нашем наблюдении.

В исследовании Хотко А.А. и соавторов (2020) представлены результаты терапии нетакимабом 21 пациента с псориазом средней и тяжелой степени тяжести [20]. Из них, 12 больных ранее получали системную терапию (3 больных – апремиласт, 4 – метотрексат, 5 – секукинумаб), которая была отменена в связи с развитием нежелательных эффектов или ускользанием эффекта. Период наблюдения за пациентами составил 1 год (52 недели). Среди пациентов, ранее получавших терапию секукинумабом, индекс PASI снизился на 81,9%: с 19,4 ± 1,5 до 4,5 ± 1,1. Для пациентов, получавших терапию апремиластом или метотрексатом, а также для 9 больных, ранее не получавших системную терапию, регистрировалось снижение значений индекса PASI на 86,3%, 89,9% и 94,4% от исходных значений, соответственно.

В 2020 году был опубликован мета-анализ, включавший в себя 43 исследования, где были представлены данные эффективности секукинумаба у больных псориазом в реальной клинической практике [21]. К 3, 6 и 12 месяцу терапии достижение показателей PASI90 и PASI100 составили 50%, 53%, 60% и 36%, 46%, 51%, соответственно. Выживаемость терапии составила 90% через 3 и 6 месяцев и 80% - через 12 месяцев. Дополнительно было отмечено, что 8% пациентов прекратили лечение из-за недостаточной эффективности спустя 12 месяцев терапии.

В работе Олисовой О.Ю. и Никурадзе В.О. (2020) оценивалась эффективность секукинумаба в реальной клинической практике у 20 больных псориазом тяжелой степени тяжести [22]. Период наблюдения составил 12 недель.  Результаты показали снижение среднего показателя индекса PASI с 33,65 ± 7,30 до 3,1 ± 0,9. При этом достижение PASI75 отмечалось у 30% больных, PASI 90 – 40%, PASI 100 – 30%.

По данным сетевого мета-анализа [23], включающего в себя 23 исследований, в которых приняло участие 9326 пациентов, нетакимаб продемонстрировал высокую эффективность терапии, в сравнении с другими таргетными препаратами: достижение к 12 неделе терапии PASI75, PASI90 и PASI100 в 83,%, 75,2% и 67,7% случаев, соответственно. Аналогичные показатели для терапии секукинумабом составили 77,7%, 80,5% и 67,0%, соответственно. Эти данные несколько выше полученных нами результатов. В нашем исследовании к 12 неделе терапии PASI75, PASI90 и PASI100 в группах нетакимаба и секукинумаба достигли 65%, 45%, 15% и 65,4%, 38,5%, 11,5% больных псориазом, соответственно.

Опубликованные в литературе данные подтверждают высокую эффективность и выживаемость терапии нетакимабом у больных псориазом средней и тяжелой степени тяжести, сопоставимые с терапией секукинумабом.

Ограничения исследования

В данном исследовании представлены результаты, ограниченные по времени наблюдения 25 неделями.

Заключение

Показано, что изменений в значениях индекса PASI  за период 25 недель терапии отмечалось статистически значимое преимущество нетакимаба в доле пациентов, достигших PASI50. По частоте достижения остальных пороговых значений изменения PASI статистически значимых различий между группами терапии не отмечалось. Также не было статистических значимых различий в скорости относительного изменения PASI и BSA. Со временем значения PASI и BSA в группах нетакимаба и секукинумаба выравниваются.

Об авторах

Ольга Григорьевна Артамонова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: artamonova_olga@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3778-4745
SPIN-код: 3308-3330
Scopus Author ID: 57202070102
ResearcherId: Y-3036-2018

к.м.н., заведующий отделением детской дерматологии, отделение детской дерматологии

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко 3 строение 6

Арфеня Эдурдовна Карамова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии Минздрава России

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-код: 3604-6491
Scopus Author ID: 56823599100
ResearcherId: N-7125-2017/

к.м.н., доцент

Заведующий отделением дерматологии

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко 3 строение 6

Анастасия Александровна Воронцова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: nastasia08@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3129-0050
SPIN-код: 8334-2890

младший научный сотрудник

Отдел дерматологии

Россия, 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Список литературы

Дополнительные файлы