Полный текст

Систематизация двух десятилетий мирового опыта применения мази такролимуса по незарегистрированным показаниям (off-label). Часть II.

1.    Введение

В первой части данного обзора были приведены общие сведения по мази такролимуса, включая историю разработки, фармакологические характеристики и особенности клинического применения, а также затронута проблема off-label применения препаратов. Была проанализирована доказательная база по применению мази такролимуса для лечения витилиго и фиброзирующих заболеваний соединительной ткани.

2.    Применение мази такролимуса по незарегистрированным показаниям (off-label)

2.1 Применение мази такролимуса при розацеа и периоральном дерматите

Розацеа – хронический воспалительный дерматоз, характеризующийся поражением кожи лица в виде эритемы и папулопустулезных элементов, фим и поражения глаз. С точки зрения патогенеза, ведущую роль играет активация врождённого иммунитета (в частности, за счёт активации TLR2) патоген-ассоциированными молекулярными образами, связанными с клещом Demodex folliculorum и колонизирующими его бактериями Bacillus oleronius; это приводит к локальному усилению выработки кателицидина, металлопротеиназ, хемокинов и спектра провоспалительных цитокинов, в т.ч. ИЛ6. Последний усиливает дифференцировку Th17 и продукцию ими ИЛ17, который, в свою очередь, активирует нейтрофильный ответ, а нейтрофильные гранулоциты и продуцируемые ими свободные радикалы являются важным звеном патогенеза папуло-пустулёзного подтипа розацеа [1, 2]. Это делает патогенетически обоснованным лечение, направленное на супрессию Th17. Родственные патогенетические черты с розацеа имеет периоральный дерматит, проявляющийся характерным воспалением и высыпаниями в периоральной области.

Оба заболевания могут являться побочным эффектом наружной глюкокортикостероидной терапии – т.н. стероид-индуцированная розацеа и периоральный дерматит.

Хотя качественных рандомизированных клинических исследований по применению мази такролимуса для лечения розацеа не проводилось, в литературе есть ряд публикаций, описывающих серии подобных клинических случаев.

Например, Bhat YJ и соавт. [3] опубликовали описание серии из 200 случаев тяжелой стероидной розацеа, где проводилось лечение мазью такролимуса 0.03% в комбинации с антибиотиками или в монотерапии. У большинства пациентов был отмечен хороший ответ на комбинированную терапию примерно через 2-3 месяца лечения, при этом у пациентов с легкой формой заболевания устранение симптомов при использовании только такролимуса наблюдалось в течение 4-6 недель.

Bamford JT и соавт. исследовали эффективность мази такролимуса 0.1% в открытом исследовании с участием 24 пациентов (эритематозно-телеангиэктатический или папуло-пустулезный подтип) в течение 12 недель. Эритема значительно улучшилась (p <0,05), в то время как количество папуло-пустулезных поражений не уменьшилось [4].

В серии случаев, описанной Garg G и соавт. и включавшей пациентов с эритематозно-телеангиэктатической розацеа (n = 8) и стероидной розацеа (n = 2), у большинства пациентов (60 %) лечение мазью такролимуса 0.1 % дважды в день привело к полному разрешению заболевания через 6 недель [5].

Goldman D описал 3 клинических случая стероидной розацеа, когда эритема, зуд и боль полностью разрешились у всех 3 пациентов через 7-10 дней терапии мазью такролимуса 0.075% (не зарегистрирована) дважды в день [6].

Ollech A и соавт. [7] провели ретроспективное исследование по применению ТИК для лечения периорального дерматита у детей. Проанализированы данные 72 пациентов, из которых 53 получали мазь такролимуса 0.03%, 7 – 0.1% и 12 – крем пимекролимуса 1%. 48 (67%) получали монотерапию ТИК, 12 (16.7%) – комбинацию ТИК и наружной терапии метронидазолом, 9 (12.5%) – ТИК и системный антибиотик и 3 (4.2%) – все три препарата. Полный ответ был достигнут у 68.8% пациентов, получавших только ТИК, у 75% пациентов, получавших ТИК и метронидазол, и у 77.8% пациентов, получавших ТИК и системный антибиотик. Медианное время лечения такролимусом составило 30 дней, время до достижения частичного или полного ответа на лечение – 14 дней.
В то же время, в литературе имеются описание клинических случаев розацеа-формного дерматита, как побочного эффекта терапии ТИК; некоторые авторы связывают это с усилением размножения клещей Demodex folliculorum вследствие индуцированной локальной иммуносупрессии [8].

В качестве иллюстрации – клинический случай терапии мазью такролимуса 0.1% розацеа у пациентки 30 лет (рис.1).

Рисунок 1. Терапия мазью такролимуса (Протопик^®) 0.1% 2 раза в сутки 3 недели у женщины 30 лет с розацеа. Случай предоставлен и используется с разрешения врача-дерматовенеролога Морозовой О.П., г. Пенза. Figure 1. Combined therapy with tacrolimus ointment (Protopic^®) 0.1% 2 times a day for 3 weeks in a 30-year-old woman with rosacea. The case is provided and used with the permission of dermatovenerologist Morozova O.P., Penza.

2.2 Применение мази такролимуса при себорейном дерматите

Себорейный дерматит – хроническое рецидивирующее заболевание кожи, проявляющееся воспалением и десквамацией кожи в областях скопления сальных желез. Центральную роль в патогенезе отводят липофильным дрожжевым грибам Malassezia, которые за счёт механизмов врождённого иммунитета (в частности, TLR2, NOD-подобных рецепторов и лектинов типа C) индуцируют воспалительный ответ и дифференцировку дендритных клеток с формированием последними инфламмасом. В дальнейшем происходит активация Th2 и Th17-ответа с усилением продукции соответствующих цитокинов [9, 10]. Учитывая описанные выше механизмы действия такролимуса, при себорейном дерматите достигается двунаправленный эффект – противовоспалительное и супрессивное в отношении Т-клеточного иммунного ответа действие, и противогрибковый эффект в отношении грибов Malassezia.
По применению мази такролимуса при себорейном дерматите имеются данные нескольких качественных рандомизированных исследований.

Простое слепое рандомизированное сравнительное исследование было проведено Papp KA и соавт. [11] для оценки эффективности 0.1% мази такролимуса (n = 16) и 1% мази гидрокортизона (n = 14) дважды в день при себорейном дерматите. Первичным показателем эффективности была выраженность себореи на лице в конце лечения (на 84-й день). Эффективность лечения в группах сравнения не различалась (p = 0.86), однако для достижения эффекта потребовалось значительно меньше дней лечения такролимусом (число пропущенных дней лечения на первом и втором визитах составило 15.6 против 7.6 (p < 0.05), и 13.5 против 7.7 (p = 0.08), соответственно; при этом основной причиной пропусков нанесения препарата в группе такролимуса было отсутствие признаков кожного процесса).

Kim TW и соавт. [12] провели в Корее многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности 0.1% мази такролимуса для поддерживающей терапии себорейного дерматита. 75 пациентов, у которых была достигнута стабилизация кожного процесса на лице после 2 недель лечения мазью такролимуса, были рандомизированы в три группы, получавшие лечение 0.1% мазью такролимуса один или два раза в неделю, либо плацебо два раза в неделю в течение 10 недель (поддерживающая терапия). В обеих группах, получавших такролимус, было отмечено значительно улучшение по критериям эритемы, шелушения и зуда, которое поддерживалось в течение 10 недель (p < 0.001 для обеих групп по сравнению с исходным); в группе плацебо значимого улучшения отмечено не было (p > 0.05). Средний показатель рецидивирования в группе плацебо также был значительно выше, чем в группах, получавших такролимус (p < 0.005); при этом частота рецидивирования в группе, получавшей такролимус 1 раз в неделю, была значительно выше, чем при использовании препарата 2 раза в неделю (p < 0.005). Авторы сделали вывод об эффективности схемы поддерживающей терапии себорейного дерматита мазью такролимуса 0.1% дважды в неделю.

Joly P и соавт. [13] провели во Франции сравнительное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности 0.1% мази такролимуса и 1% крема циклопироксоламина для поддерживающей терапии себорейного дерматита. После стартовой терапии ТГКС в течение недели, пациенты были рандомизированы в группы, получавшие такролимус (n = 57) или циклопироксоламин (n = 57) 2 раза в неделю в течение 24 недель. Рецидивы были отмечены у 12 пациентов, получавших такролимус (медианное время до рецидива – 91.5 дня) и у 23, получавших циклопироксоламин (медианное время до рецидива – 27 дней). Полная ремиссия была значительно более продолжительной в группе, получавшей такролимус (p = 0.018).

В качестве иллюстрации – клинический случай терапии мазью такролимуса 0.1% себорейного дерматита у пациента 35 лет (рис.2).

Рисунок 2. Терапия мазью такролимуса (Протопик^®) 0.1% 1 раз в сутки у мужчины 35 лет с себорейным дерматитом. Курс лечения был назначен на год, однако разрешение кожного процесса было отмечено уже через 5 дней. Случай предоставлен и используется с разрешения врача-дерматовенеролога Енокян К.Р., г. Санкт-Петербург. Figure 2. Combined therapy with tacrolimus ointment (Protopic^®) 0.1% once a day in a 35-year-old man with seborrheic dermatitis. The course of treatment was prescribed for a year, but resolution of the skin process was noted after 5 days. The case is provided and used with the permission of dermatovenereologist Yenokyan K.R., St. Petersburg.

2.3 Применение мази такролимуса при папулосквамозных дерматозах

В литературе имеются сведения о применении мази такролимуса при псориазе и красном плоском лишае (КПЛ). Ключевая роль Т-клеточного звена в патогенезе псориаза известна и экспериментально подтверждена ещё с начала 80х годов XX века. Презентирование аутоантигена (предполагается роль комплекса кателицидина с собственной ДНК, а также меланоцитарного антигена ADAMTSL5 и KRT17) дендритными клетками и продукция ими ИЛ23 приводит к активации Th17 и продукции ИЛ17; в дальнейшем ИЛ17 и 22 становятся ведущими цитокинами патогенеза данного дерматоза [14, 15]. Патогенез КПЛ менее изучен, однако характерная лимфоцитарная инфильтрация CD8+ и CD45RO+ клетками даёт основания предполагать их ведущую патогенетическую роль [16]. Таким образом, применение супрессантов Т-клеточного звена представляется патогенетически обоснованным для данных дерматозов.

Результаты первых экспериментов с применением мази такролимуса при псориазе показались разочаровывающими: после того, как в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [17] была подтверждена эффективность системного (перорального) применения такролимуса для лечения псориаза, в 1998 году было проведено пилотное рандомизированное исследование эффективности мази такролимуса 0.3% (препарат в данной концентрации не был зарегистрирован) при вульгарном бляшечном псориазе в сравнении с плацебо и мазью кальципотриола [18]. По итогам данного исследования, эффективность мази такролимуса не отличалась от плацебо и значительно уступала кальципотриолу.

Однако в дальнейшем было выяснено, что низкая эффективность при вульгарном бляшечном псориазе связана с затрудненной пенетрацией в толщу гиперкератотической бляшки крупной (>800 Да) молекулы такролимуса; в частности, в исследовании, где мазь такролимуса применяли совместно с кератолитиком (6% гель салициловой кислоты) эффективность лечения в группе, получавшей кератолитик и мазь такролимуса, оказалась значительно выше, чем при использовании кератолитика и плацебо (p < 0.05) [19]. Впоследствии подтверждением этой гипотезы стала демонстрация гораздо большей эффективности лечения мазью такролимуса псориаза при локализациях, где не наблюдается выраженного гиперкератоза – инверсный псориаз, псориаз лица и гениталий.

Так, в открытом исследовании Brune A и соавт. [20] с участием 11 детей в возрасте 6-15 лет с псориазом лица и складок, лечение 0.1% мазью такролимуса было эффективным у всех без исключения пациентов. Bissonnette R и соавт. [21] была продемонстрирована эффективность 0.1% мази такролимуса, применявшейся у 12 мужчин с псориазом гениталий в течение 8 недель – индекс PASI уменьшился с 15.8 исходно до 1.2 на неделе 8 (p < 0.001); переносимость лечения, по оценке авторов, была «очень хорошей».

Liao YH и соавт. [22] провели двойное слепое сравнительное исследование в параллельных группах, в котором 50 пациентов с псориазом лица или генитальной зоны получали лечение 0.03% мазью такролимуса либо мазью кальцитриола (немодифицированный витамин D3). Лечение такролимусом было более эффективным: наблюдалось значительно большее улучшение по шкале TAS (Target Area Score) (67% и 51%; P < 0.05) и значительно больше пациентов, получавших такролимус, достигли полного или почти полного разрешения кожного процесса по общей шкале оценки врачом (PGA): (60% и 33%; P < 0.05). Лечение хорошо переносилось, хотя мазь кальцитриола значительно чаще вызывала гиперемию.

Lebwohl M и соавт. [23] провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование по оценке эффективности мази такролимуса при псориазе лица и складок у взрослых пациентов. В исследование были включены 167 пациентов, которые в течение 8 недель получали дважды в день мазь такролимуса 0.1%, либо плацебо. Уже на 8 день лечения значительно больше пациентов, получавших такролимус, достигли полного или почти полного разрешения кожного процесса в сравнении с плацебо (24.8% и 5.8%, соответственно; p = 0.004). Через 8 недель данный показатель составил 65.2% для такролимуса и 31.5% для плацебо (p < 0.0001); частота побочных эффектов в группах не различалась. Авторы сделали вывод об эффективности мази такролимуса при лечении псориаза данных локализаций.

Позднее Wang C и Lin A. под эгидой Канадской Дерматологической Ассоциации [24] был опубликован обзор литературы по применению ТИК при псориазе; данная работа охватывала 9 двойных слепых и 13 открытых исследований по такролимусу, а также 4 двойных слепых и 1 открытое исследование по пимекролимусу. На основании проанализированных данных, был сделан вывод, что мазь такролимуса и, в меньшей степени, крем пимекролимуса, являются эффективной и безопасной терапевтической опцией лечения псориаза, в особенности таких локализаций, как лицо, складки и гениталии.

Заслуживает внимания опыт применения мази такролимуса при других клинических формах и локализациях псориаза.

Так, De Simone C и соавт. [25] провели рандомизированное контролируемое открытое исследование применения мази такролимуса 0.1% для лечения псориаза ногтевых пластин пальцев рук. Был включен 21 пациент, препарат наносился на ногтевые пластины одной кисти дважды в день в течение 12 недель; вторая кисть была контрольной и не подвергалась никакому лечению. На 12-й неделе отмечалось статистически значимое (p < 0.001) улучшение ногтевых пластин, подвергнутых лечению – изменение по шкале NAPSI составило 13 против 3 для нелеченых ногтевых пластин.

Apalla Z и соавт. [26] опубликовали описание двух клинических случаев псориатического хейлита, успешно пролеченных мазью такролимуса 0.1% в течение месяца.
В 2024-м году вышла работа Bubna AK [27], в которой сравнивалась эффективность 0.05% крема третиноина и 0.1% мази такролимуса в сочетании с ионтофорезом (n = 60). Лечение проводилось еженедельно первые 4 недели, а также на неделе 6 и 8. В обеих группах было достигнуто значительное (P < 0.001) улучшение: уменьшение тяжести (в баллах по шкале ESIF) составило с 8.7 до 3.2 и с 8.2 до 3.3 в группах 1 и 2, соответственно. Различия между двумя группами были статистически не значимы.

Можно резюмировать, что мазь такролимуса является эффективной терапевтической опцией при псориазе локализаций, в которых отсутствует выраженный гиперкератоз – лицо, гениталии, инверсный псориаз. Препарат входит в объединённые клинические рекомендации Американской Академии Дерматологии и Национального фонда лечения псориаза [28] с акцентом на указанные локализации.

Основной клинической формой красного плоского лишая, по которой накоплен большой массив данных клинических исследований по применению мази такролимуса, является красный плоский лишай ротовой полости. Любопытно, что одно из первых описаний применения такролимуса по данному показанию касается препарата ex tempore – исследователи применяли полоскание для рта, приготовленное путём растворения порошка, полученного из капсул такролимуса для приёма внутрь (препарат Програф®), в дистиллированной воде (0.1 мг на 100 мл) и применяли 4 раза в день в течение 6 месяцев у 8 пациентов [29]. Ответ на лечение был достигнут у 7 из 8 человек.

На сегодня данные многочисленных исследований мази такролимуса при КПЛ ротовой полости сведены в несколько метаанализов.

В частности, Sun SL и соавт. [30] провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований применения топических ингибиторов кальциневрина для лечения КПЛ ротовой полости. В анализ было включено 21 исследование (965 пациентов) – 12 по такролимусу, 3 по пимекролимусу и 6 – по циклоспорину (подобные лекарственные формы циклоспорина не зарегистрированы в РФ). На основании анализа все три ТИК продемонстрировали эффективность, статистически не отличающуюся от ТГКС, частота местных побочных эффектов при использовании такролимуса и циклоспорина была выше, чем при стероидной терапии. Авторы заключили, что мазь такролимуса 0.1% должна быть первым выбором при КПЛ ротовой полости, устойчивом к стандартным схемам терапии.

Метаанализ Guo CL и соавт. [31] был специфически посвящён эффективности мази такролимуса при КПЛ ротовой полости и дал аналогичный результат. Было включено 9 рандомизированных контролируемых клинических исследований (n = 476), и было установлено, что эффективность терапии мазью такролимуса не имела статистически значимых отличий от ТГКС (ОР 1.19 (95% ДИ 0.64-2.22)), частота побочных эффектов также не различалась. В анализе в подгруппах для мази такролимуса с концентрацией 0.1% и 0.03% ОР составило 1.87 (95% ДИ 0.60-5.82) и 1.47 (95% ДИ 0.14-16.04), соответственно.

Проведенные позднее метаанализы Su Z и соавт. [32] (9 исследований) и Pinto J и соавт. [33] (11 исследований) привели к аналогичному заключению – эффективность мази такролимуса и ТГКС при КПЛ ротовой полости статистически не различается.

Наконец, da Silva EL и соавт. [34] провели более масштабный систематический обзор и метаанализ, посвящённый эффективности нестероидных иммуномодулирующих средств в целом, включив в него 28 исследований. Как и в предыдущих случаях, значимых различий по эффективности между данной категорией средств и ТГКС выявлено не было. Авторы сделали вывод, что 0.1% такролимус и 1% пимекролимус являются эффективными и безопасными средствами лечения КПЛ ротовой полости, демонстрируя аналогичную ТГКС эффективность по критерию клинического ответа и устранения симптомов, и при этом будучи более эффективными по предотвращению рецидивов заболевания.

В литературе есть описания применения мази такролимуса и при КПЛ других локализаций. Так, в 4 открытых исследованиях с участием от 2 до 22 пациентов отмечена эффективность при вульвовагинальном КПЛ; также мазь такролимуса была эффективна в 9 описанных клинических случаях КПЛ кожи и 5 – КПЛ ногтей, в 1 случае кожного КПЛ лечение было неэффективным [35].

2.4 Применение мази такролимуса при красной волчанке

Красная волчанка– мультифакториальное аутоиммунное воспалительное заболевание соединительной ткани; несмотря на патогенетическую важность B-клеточного звена и аутоантител, сегодня волчанка рассматривается многими авторами, как «приобретённая интерферонопатия» [36]. После того, как в результате триггерного воздействия (например, ультрафиолетового облучения) происходит повреждение кератиноцитов, данные клетки продуцируют провоспалительные цитокины ранней фазы воспаления – ИЛ1β, ИЛ6, ФНО-α, а также интерфероны (ИФН) I и III типа. Под влиянием данных цитокинов происходит активация нейтрофилов, макрофагов и плазмоцитоидных дендритных клеток – последние становятся основными продуцентами ИФН-α. Далее следует презентирование аутоантигена дендритными клетками, что приводит к активации CD4+ Т-лимфоцитов, продуцирующих ИФН-γ и ИЛ-17а, при этом первый индуцирует продукцию хемокинов, включая CXCL10, привлекающий цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты, экспрессирующие CXCR3, в зону дермально-эпидермального интерфейса. Эти Т-лимфоциты атакуют кератиноциты, вызывая их апоптоз и развитие характерного вакуолярного дерматита [36]. Таким образом, терапия, направленная на супрессию Т-клеточного звена, выглядит патогенетически обоснованной.

Одно из первых описаний применения мази такролимуса принадлежит Yoshimasu T и соавт. [37], под наблюдением которых находились 11 пациентов с поражениями кожи лица, вызванными красной волчанкой или дерматомиозитом. Из них у 6 (3 – СКВ, 1 – дискоидная КВ и 2 – дерматомиозит) применение мази такролимуса привело к выраженному регрессу кожного процесса, у 4 (3 – дискоидная КВ, 1 – дерматомиозит) ответа на лечение не было.

Tzung TY и соавт. [38] провели двойное слепое рандомизированное исследование с билатеральным сравнением применения мази такролимуса 0.1% и 0.05% мази клобетазола пропионата для лечения кожной красной волчанки лица. В исследование были включены 20 пациентов, которые в течение 4 недель наносили на одну половину лица мазь такролимуса, а на другую – клобетазола. Терапия была эффективной у всех пациентов, при этом статистически значимых различий между такролимусом и клобетазолом выявлено не было; на 8-й неделе (4 недели без лечения) у всех пациентов было отмечено некоторое ухудшение, не достигшее исходной степени тяжести. При этом у 11 пациентов (61%) в области нанесения клобетазола возникли телеангиоэктазии, чего не наблюдалось ни в одном случае применения такролимуса (P < 0.05).

В схожем по дизайну сравнительном исследовании, проведенном Pothinamthong P и соавт. [39] в Тайланде, приняли участие 21 пациент с кожной красной волчанкой с симметричными билатеральными поражениями, наносившие на одну сторону мазь такролимуса 0.1%, а на другую – мазь клобетазола 0.05% в течение 6 недель. Лечение было эффективным в обеих группах, при этом клобетазол превзошёл такролимус по эффективности (p < 0.05). Типичным побочным эффектом на участках нанесения такролимуса было жжение, а клобетазола – телеангиоэктазии и акнеформные высыпания.

В ещё одном сравнительном исследовании [40] 0.1% мази такролимуса и 0.05% мази галобетазола пропионата (также ТГКС IV (сверхсильного) класса активности) на фоне перорального приема гидроксихлорохина при дискоидной красной волчанке. Участие приняли 40 пациентов, получавших лечение в течение 8 недель. В целом, оба препарата продемонстрировали сравнимую эффективность, однако эффективность галобетазола была значимо выше в очагах с выраженным гиперкератозом и шелушением.

Kuhn A и соавт. [41] провели многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 30 пациентов с различными подтипами кожной красной волчанки. Участники получали мазь такролимуса 0.1% либо плацебо дважды в день в течение 12 недель. Значительное (p < 0.05) по сравнению с плацебо улучшение отмечалось на 28 и 56, но не на 84 день лечения. Быстрее всего на лечение такролимусом отвечал отёк – на 28 день наблюдалось выраженное (p < 0.001) различие с плацебо; наиболее эффективным лечение было при опухолевидной форме красной волчанки (lupus erythematosus tumidus).

Wang X и соавт. [42] провели рандомизированное контролируемое исследование по лечению дискоидной красной волчанки губ. Пациенты получали лечение 0.03% мазью такролимуса (n = 22) и 0.1% кремом триамцинолона ацетонида (n = 19); препараты наносились 3 раза в день на первой неделе лечения, 2 – на второй и 1 – на третьей. Лечение было эффективным в обеих группах, при этом показатели полного ответа на лечение и рецидивирования через 3 месяца статистически не различались (p > 0.05). Авторы сделали вывод о равной эффективности мази такролимуса и крема триамцинолона ацетонида при лечении кожной красной волчанки губ.

На основании представленных данных можно констатировать, что мазь такролимуса не уступает ТГКС высокого класса активности при лечении кожной красной волчанки, и может рассматриваться в качестве терапевтической альтернативы. 

2.5 Применение мази такролимуса при экзематозных дерматозах (помимо атопического дерматита)

Сегодня имеет место некоторая терминологическая путаница, связанная с понятием «экзема» - если в РФ это самостоятельная нозологическая единица, то в зарубежной литературе его нередко трактуют, как любое кожное воспаление, сопровождающееся гистологическими признаками спонгиоза, в связи с чем к категории экзем относят и атопический, и аллергический контактный, и себорейный дерматит. В связи с этим, в данном разделе будут приведены сведения о применении мази такролимуса как при экземе в традиционном понимании, так и при аллергическом контактом дерматите (АКД).

В основе патогенеза АКД лежит реакция гиперчувствительности замедленного типа (IV тип по Джеллу-Кумбсу), опосредованная воспалительным ответом гаптен-специфических Т-лимфоцитов; что интересно, разные типы гаптенов вызывают различающийся паттерн иммунного ответа – так, никелевый АКД связан преимущественно с активацией Th1 и Th17, тогда как АКД на резину и отдушки – Th2 [43]. Патогенез различных клинических форм экземы считается более комплексным и включает сложные нейро-иммуно-эндокринные взаимодействия, однако ведущая роль Т-клеточного звена иммунного ответа сомнений не вызывает [44]. Таким образом, применение лекарственных средств, вызывающих супрессию Т-клеточного ответа, является патогенетически обоснованным.

Belsito D и соавт. [45] провели многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности 0.1% мази такролимуса у пациентов с индуцированным никелевым АКД. Было включено 98 пациентов, которые в течение 8 недель на 4-8 часов в день апплицировали на кожу предплечий никелевые патчи, и дважды наносили мазь такролимуса на одно предплечье, а мазь-плацебо – на противоположное. Через 8 недель полное или почти полное разрешение кожного процесса было достигнуто в 45% случаев использования мази такролимуса и только в 1% случаев – плацебо (P<0.001), также наблюдалось превосходство такролимуса по эффективности устранения симптомов АКД и зуда (P<0.001), причём статистически значимые различия наблюдались уже через 8 дней лечения.

Ранее схожие результаты были получены в рамках рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования, проведенного Alomar A и соавт. [46]. В исследование были включены 28 пациентов с индуцированным никелевым АКД, у которых мазь такролимуса 0.1%, мазь мометазона фуроата 0.1% и вазелин наносились под окклюзию на 48 часов. На участках, на которых наносились такролимус и мометазон, была отмечена выраженная положительная динамика на 4 и 7 день (P<0.001 по сравнению с вазелином для обоих), при этом, несмотря на тенденцию к большей эффективности такролимуса, различия между ТГКС и ТИК не достигли статистической значимости (P=0.084).

Аналогичные результаты, подтверждающие превосходящую плацебо эффективность 0.1% мази такролимуса в лечении никелевого АКД, получены и в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с билатеральным сравнением (n=20), проведенном Saripalli YV и соавт. [47].

Позднее Han JS и соавт. [48] провели открытое проспективное исследование применения 0.1% мази такролимуса для лечения АКД с участием 82 пациентов, применявших её дважды в день в течение 4 недель. Основными сенсибилизаторами были сульфат никеля (56.1%), перуанский бальзам (14.6%), смесь отдушек (12.1%), толуанский бальзам (9.8%) и хлорид кобальта (15.9%). Полный ответ на лечение был достигнут у 14 (17.1%) пациентов, выраженный – у 37 (45.1%), слабый – у 24 (29.3%) и не было ответа у 7 (8.5%).
В целом, приведенные данные подтверждают эффективность мази такролимуса при АКД и делают её альтернативой ТГКС в случаях, когда применение стероидов по тем или иным причинам нежелательно.

Есть клинические данные и по применению мази такролимуса при различных разновидностях экземы.

Так, Schnopp C и соавт. [49] провели простое слепое рандомизированное исследование применения 0.1% мази такролимуса и 0.1% мази мометазона фуроата у 16 пациентов с дисгидротической экземой ладоней. Препараты наносились на контралатеральные ладони дважды в день в течение 4 недель с последующим 2-недельным периодом наблюдения; допускалось использование эмолентов. Уже через 2 недели лечения наблюдалось снижение тяжести кожного процесса на 50% и более для обоих препаратов (P=0.003 для такролимуса и P=0.022 для мометазона). Интересно, что у пациентов, у которых также наблюдались поражения стоп, при использовании мази такролимуса в данной локализации положительной динамики не было, а мометазона – отмечалась слабая положительная динамика, не достигшая статистической значимости (P=0.068); это может быть связано с более выраженным гиперкератозом, характерным для данной локализации и затрудняющим пенетрацию действующего вещества. Авторы сделали вывод, что мази такролимуса и мометазона фуроата обладают равной эффективностью при лечении дисгидротической экземы ладоней; мазь такролимуса может использоваться в чередующемся режиме с ТГКС при необходимости длительной терапии.

В рандомизированном проспективном исследовании Katsarou A и соавт. [50] с участием 30 пациентов с экземой кистей рук так же не наблюдалось статистически значимых различий между мазями 0.1% такролимуса и 0.1% мометазона фуроата; при этом оба препарата продемонстрировали клиническую эффективность.

Schliemann S и соавт. [51] оценили эффективность 0.1% мази такролимуса при лечении профессиональной экземы кистей рук в рамках открытого многоцентрового проспективного исследования (n = 29). Пациенты получали лечение дважды в день в течение 4 недель, далее, в течение ещё двух месяцев – по потребности. На финальном визите улучшение на >50% зафиксировано у 19 (70%) пациентов, при этом у 12 (44%) достигнуто полное разрешение кожного процесса; ухудшение отмечено у 2 (7%) пациентов. Как и в предыдущем случае, авторы высказали мнение, что такролимус может рассматриваться в качестве терапевтической опции в чередующихся с ТГКС схемах длительного лечения профессиональной экземы.

Ранее Thelmo MC и соавт. [52] провели открытое пилотное исследование применения 0.1% мази такролимуса для лечения экземы рук и стоп (n = 25). Препарат применялся трижды в день в течение 8 недель, далее наблюдение продолжалось ещё 2 недели. По завершении терапии значительное улучшение было отмечено практически по всем оцениваемым параметрам (p<0.007); через 2 недели без лечения улучшение по критерию общей тяжести сохранялось (p<0.03), тогда как по ряду симптомов произошёл возврат к исходной картине.

На рис.3 представлен клинический случай аллергического дерматита лица, вызванного приемом витаминно-минерального комплекса.

Рисунок 3. Терапия мазью такролимуса (Протопик^®) 0.1% 1 раз в сутки (на ночь) у девушки 17 лет с аллергическим дерматитом лица, вызванным приемом витаминно-минерального комплекса. Через 7 дней терапии отмечен полный регресс высыпаний. Случай предоставлен и используется с разрешения врача-дерматовенеролога Щеплевой Н. П., г. Москва. Figure 3. Therapy with tacrolimus ointment (Protopic^®) 0.1% once a day (at night) in a 17-year-old girl with allergic dermatitis of the face caused by taking a vitamin and mineral complex. After 7 days of therapy, complete regression of rashes was noted. The case is provided and used with the permission of dermatovenereologist Schepleva N.P., Moscow.

2.6 Применение мази такролимуса при поражениях глаз

В инструкции по медицинскому применению мази такролимуса имеется указание: «необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки». В то же время, в литературе имеется значительный объём клинических данных о применении мази такролимуса при различных воспалительных и аутоиммунных поражениях глаз; в типичных случаях лечение проводилось путём закладывания мази за веко.

В простое проспективное исследование Al-Amri AM [53] были включены 11 пациентов с атопическим кератоконъюнктивитом, при этом на момент включения все были стероид-зависимы. Лечение мазью такролимуса 0.1% проводилось 1 раз в день с закладыванием мази за нижнее веко с последующим снижением кратности аппликаций и отменой препарата. Уже через неделю лечения отмечалось выраженное улучшение, а через 6 недель почти у всех пациентов наступило полное разрешение патологического процесса.

Схожие результаты, демонстрирующие эффективность ТИК при лечении атопического блефароконъюнктивита, получены Kiiski V и соавт. [54]. Авторами был проведён анализ медицинских записей за период 2001-2011 гг.; идентифицировано 297 случаев применения мази такролимуса (преимущественно 0.03%) и 33 – 1% крема пимекролимуса. Частота ответа на лечение блефарита составила 78,8% при применении пимекролимуса и 89,9% при применении такролимуса (P = 0,06). В многомерном логистическом регрессионном анализе ответа на лечение с поправкой на смешанные факторы такролимус показался более эффективным, с отношением шансов 2,37 (95% ДИ, 0,90-6,22) для блефарита и 2,34 (95% ДИ, 1,02-5,40) для конъюнктивита по сравнению с пимекролимусом. Общий показатель прекращения лечения составил 56,1% в группе пимекролимуса и 11,0% в группе такролимуса: 33,3% курсов лечения пимекролимусом и 9,1% курсов лечения такролимусом были прекращены из-за побочных эффектов, о которых сообщили пациенты, а отсутствие ответа на лечение привело к прекращению 22,8% начатых курсов лечения в группе пимекролимуса по сравнению с 1,6% в группе такролимуса.
Ранее этот же коллектив из Финляндии продемонстрировал отсутствие потенциала мази такролимуса к повышению внутриглазного давления [55] и положительные цитологические изменение в конъюнктиве у пациентов с атопическим блефароконъюнктивитом: медианный показатель снижения составил 85% (p =0.01) для конъюнктивальных эозинофилов, 50% (p = 0.01) для нейтрофилов и 58% (p = 0.02) для лимфоцитов [56].

Схожие результаты, подтверждающие отсутствие влияния мази такролимуса на внутриглазное давление, были получены коллективом из Швеции [57]. Было проведено двойное слепое исследование с перекрестным дизайном (n = 20), в котором оценивалось применение мази такролимуса 0.1% и ТГКС (клобетазона бутирата 0.05%) для лечения поражений век у пациентов с атопическим блефароконъюнктивитом. С точки зрения эффективности, оба варианта лечения привели к уменьшению симптомов блефарита, с тенденцией к большей эффективности мази такролимуса на пороге статистической значимости (P = 0,05).

В литературе есть описания применения мази такролимуса и при других офтальмологических заболеваниях.
Так, Saha BC и соавт. [58] провели ретроспективное обсервационное исследование по применению мази такролимуса 0.1% и 0.03% для лечения весеннего кератоконъюнктивита у 39 пациентов, не отвечавших на стандартную терапию (глазные капли с ГКС или циклоспорином) в течение 12 недель. В обеих группах была отмечена выраженная положительная динамика (p = 0.001), при этом в отношении папиллярного компонента более выраженный эффект был достигнут при применении мази с концентрацией 0.1%.

В этом же году (2023) Ali W и соавт. [59] опубликовали результаты длительного наблюдения за 70 пациентами с весенним кератоконъюнктивитом, получившими лечение 0.03% мазью такролимуса в течение 12 месяцев с последующим наблюдением в течение ещё 12 месяцев. Через три месяца наблюдался выраженный ответ на лечение (уменьшение с 203.17±102.05 баллов исходно до 69.94±70.54 баллов), через год данный показатель был близок к полной ремиссии (11.59±32.25). После прекращения лечения рецидивы отмечены у 5.71% пациентов.

Rivkin AC и соавт. [60] описали два случая успешного лечения конъюнктивальной лимфоидной гиперплазии мазью такролимуса 0.03%, наносившейся за нижнее веко; эффект был достигнут за 6 и за 2 месяца лечения, соответственно.

Sivanandam A и соавт. [61] представили клинический случай полного ответа на лечение 0.03% мазью такролимуса у 15-летней пациентки-атопика с эктропионом и стенозом слёзного канала, индуцированными дупилумабом. Симптомы разрешились через 4 недели лечения с нанесением мази на край века; одновременно было достигнуто купирование проявлений атопического блефароконъюнктивита.

Kymionis GD и соавт. [62] описали два случая успешного лечения рефрактерного фликтенулезного кератоконъюнктивита у детей 5 и 6 лет мазью такролимуса 0.03%.

Авторы из Японии [63] описали наблюдавшийся ответ на лечение 0.1% мазью такролимуса (в комбинированной схеме) у 12-летнего мальчика с рефрактерным интерстициальным кератитом, до этого не отвечавшим на местную терапию циклоспорином.

Коллектив из Испании [64] представил описание 4 клинических случаев успешного лечения псориаза с поражением глаз 0.03% мазью такролимуса.

Можно констатировать, что высокая противовоспалительная и иммуносупрессивная активность такролимуса вкупе с отсутствием характерных для ГКС офтальмологических побочных эффектов (повышение внутриглазного давления с риском развития глаукомы и катаракты) делают мазь такролимуса ценной терапевтической опцией для лечения различных воспалительных, аллергических и аутоиммунных поражений глаз, в том числе ассоциированных с кожными заболеваниями. В ряде стран разработаны и применяются специализированные офтальмологические лекарственные формы такролимуса (мазь глазная, капли глазные), которые, к сожалению, не зарегистрированы в РФ на момент подготовки данного обзора.

2.7 Применение мази такролимуса при алопеции

Гнездная алопеция -нерубцующая форма аутоиммунной алопеции, центральным звеном иммунопатогенеза которой является нарушение иммунной привилегированности волосяного фолликула и появление аутореактивных интрафолликулярных CD8+ и перифолликуллярных CD4+ Т-лимфоцитов, вызывающих его повреждение [65, 66]. Ключевое звено патогенеза фронтальной фиброзирующей алопеции – нарушение эпителиально-мезенхимальной трансформации – связывают с опосредованным Th1-лимфоцитами воспалением [67]. Таким образом, Т-клеточная иммуносупрессия в лечебных целях представляется патогенетически обоснованной.

В то же время, данные по эффективности мази такролимуса при алопеции преимущественно отрицательные. После нескольких экспериментов на животных, показавших хороший ответ, несколько исследований случай-контроль на людях не дали результата. Так, в исследовании Price VH и соавт. [68] лечение мазью такролимуса 0.1% дважды в день в течение 24 недель 11 пациентов с гнездной алопецией со средней длительностью течения заболевания 6 лет не привело к росту терминальных волос. Park SW и соавт. [69] описали неудачный опыт лечения мазью такролимуса 4 пациентов с alopecia universalis. Аналогичные отрицательные результаты были получены Rigopoulos D. и соавт. [70] при применении у 12 пациентов с гнездной алопецией 1% крема пимекролимуса.
Авторы связывают неуспех лечения с недостаточной способностью ТИК к пенетрации в волосяной фолликул и неоптимальной выборкой пациентов (длительное течение заболевания, отсутствие ответа на другие терапевтические опции).

Проведенное позднее Kuldeep C и соавт. [71] сравнительное рандомизированное исследование, в котором 78 пациентов с гнездной алопецией были разделены на 3 группы, получавшие лечение интраочаговыми инъекциями триамцинолона ацетонида, пеной бетаметазона валерата или мазью такролимуса, показало схожие результаты. Интраочаговое применение триамцинолона ацетонида оказалось наиболее эффективным, а лечение мазью такролимуса – наименее.

Перекликаются и результаты, полученные Nassar A и соавт. [72]. Ими было проведено сравнительное рандомизированное исследование, в котором приняли участие 60 пациентов с хронической (> 1 года) локализованной (поражение по шкале SALT < 25%) гнездной алопецией. Пациенты были разделены на 3 группы, первая из которых получала 0.03% мазь такролимуса, вторая – комбинацию кальципотриола и бетаметазона дипропионата в форме мази, а третья – сверхсильный ГКС клобетазола пропионат. Хотя в конце лечения статистически значимая положительная динамика была отмечена во всех трёх группах, в группе, получавшей такролимус, она была наименее выраженной: улучшение по шкале SALT составило 24.16%, 53.57% и 48.57% в группах 1, 2 и 3, соответственно.

Более положительные результаты были получены Rizzetto G и соавт. [73], отметивших положительный эффект у трех пациентов со стероид-резистентной гнездной алопецией, которые получали комплексную терапию 0.1% мазью такролимуса и фракционным лазером.

Rokni GR и соавт. [74] и Mahmoudi H и соавт. [75] продемонстрировали эффективность комбинированной терапии, включавшей, в том числе, мазь такролимуса и системный изотретиноин или финастерид, при фронтальной фиброзирующей алопеции. При этом терапия комбинацией такролимуса и изотретиноина оказалась более эффективной, чем такролимуса и финастерида, а комбинация изотретиноина с наружной терапией такролимусом и клобетазолом превзошла по эффективности одну только наружную терапию двумя указанными препаратами.

На основании приведенных данных, мазь такролимуса сегодня не может рассматриваться как эффективная терапевтическая опция для алопеции.

2.8 Применение мази такролимуса при прочих кожных заболеваниях

В литературе представлены сведения об использовании мази такролимуса широкого спектра других дерматозов, что ожидаемо, поскольку Т-клеточный иммунный ответ является ключевым патогенетическим звеном для многих из них. Так, в обзоре 2019-го года [76] приводятся рандомизированные клинические исследования по применению мази такролимуса для лечения пузырчатки и фолликулярного кератоза, а также данные с более низким уровнем доказательности (открытые исследования и клинические случаи) по таким кожным заболеваниям, как узловатое пруриго, дерматомиозит, кожные проявления реакции «трансплантат против хозяина», лишай Видаля, линейный лишай, паронихия, кожные проявления болезни Крона, гангренозная пиодермия, амилоидоз, мастоцитоз, болезнь Дарье, эозинофильный пустулезный фолликулит, эрозивный пустулезный дерматоз, кольцевидная гранулема, болезнь Хейли-Хейли, ювенильный подошвенный дерматоз, блестящий лишай, склеромикседема Арндта-Готтрона, лимфоцитома, липоидный некробиоз, болезнь Муха-Габермана, саркоидоз. Из не вошедших в указанный обзор [76] заболеваний, можно отметить грибовидный микоз (ретроспективное исследование 2022-го года, n=13) [77], подрывающий фолликулит (серия из 4 клинических случаев) [78], повышение эффективности лечения гнойного гидраденита у пациентов с недостаточным ответом на адалимумаб (n = 5) [79], язвы нижних конечностей у пациентов с ревматоидным артритом (n = 5) [80], эритема дисхромическая стойкая [81], нодулярная форма чесотки (двойное слепое рандомизированное сравнительное с мазью триамцинолона ацетонида исследование мази такролимуса 0.03%, n = 50); оба препарата дали удовлетворительный ответ на лечение при, в целом, большей эффективности ТГКС [82], и золотистый лишай [83].

2.9 Применение мази такролимуса в ветеринарной дерматологии

Краткого упоминания заслуживает факт, что мазь такролимуса широко применяется для лечения кожных заболеваний не только у людей, но и у домашних животных. Эффективность и безопасность мази такролимуса при лечении атопического дерматита у собак изучались в нескольких рандомизированных клинических исследованиях [84, 85], есть описания её применения при других (например, эритематозная пузырчатка и дискоидная красная волчанка) дерматозах у собак [86], а также клинических случаев кошек [87] и обезьян [88]. Мазь такролимуса включена в клинические рекомендации Международной Рабочей Группы по лечению атопического дерматита у собак [89]. Мелкие домашние животные могут быть более уязвимы для побочных эффектов ТГКС, в силу чего мазь такролимуса является ценной альтернативой для лечения у них хронических воспалительных дерматозов.

3.      Заключение

Вторая часть обзора была посвящена всестороннему анализу и систематизации клинических данных по применению мази такролимуса при различных кожных заболеваниях, выходящих за рамки атопического дерматита и витилиго. В этом разделе особое внимание уделено дерматозам, для которых мазь такролимуса применяется off-label, включая розацеа, периоральный и себорейный дерматит, папулосквамозные дерматозы, красную волчанку, различные формы экземы, алопеции и ряд других дерматологических патологий. Обобщение результатов многочисленных клинических исследований, в том числе рандомизированных контролируемых испытаний и метаанализов, позволило оценить терапевтическую эффективность препарата, а также его профиль безопасности при длительном применении.

Особое значение имеет тот факт, что мазь такролимуса в большинстве случаев демонстрирует устойчивую эффективность в лечении хронических и рецидивирующих дерматозов, часто сопровождающихся выраженным воспалением и нарушением барьерных функций кожи. В отличие от глюкокортикостероидов, препарат не вызывает атрофии кожи, синдрома отмены и других характерных для ТГКС побочных эффектов, что особенно важно при необходимости длительной терапии. Включение мази такролимуса в международные и российские клинические рекомендации по лечению ряда кожных заболеваний подтверждает её признание экспертным сообществом и востребованность в реальной клинической практике.

Среди имеющихся и разрабатываемых средств наружной терапии, мазь такролимуса сохраняет уникальную позицию благодаря обширной доказательной базе, накопленной за годы применения. Это обеспечивает высокий уровень доверия со стороны врачей и пациентов, а также стабильное место препарата в алгоритмах лечения различных дерматозов. В будущем возможно дальнейшее расширение показаний к применению мази такролимуса, а также интеграция новых данных о её эффективности и безопасности в клинические рекомендации.

Таким образом, вторая часть обзора подчёркивает значимость мази такролимуса как универсального средства наружной терапии при широком спектре кожных заболеваний, далеко выходящем за рамки зарегистрированного показания. Систематизация и анализ современных клинических данных позволяют не только обосновать целесообразность её применения off-label, но и определить направления для дальнейших исследований и совершенствования дерматологической помощи.

Источник финансирования

Рукопись подготовлена и опубликована за счет финансирования по месту работы автора.

Участие авторов

Д.Д. Петрунин несёт ответственность за проведение поисково-аналитической работы и подготовку обзора, равно как и за содержание и целостность всей статьи.

Конфликт интересов

Д.Д. Петрунин является сотрудником ООО «ЛЕО Фармасьютикал Продактс».

Об авторах

Дмитрий Дмитриевич Петрунин

Автор, ответственный за переписку.
Email: prof.preobrazhenskii@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6309-7044
SPIN-код: 1315-4785

к.м.н.

Список литературы

Дополнительные файлы