Клинико-морфологическая характеристика состояния кожи пациентов с акне в динамике терапии изотретиноином в форме LIDOSE

Полный текст

Акне является одним из наиболее распространенных дерматозов [1], развивается как самостоятельное заболевание или является маркером различных системных, в первую очередь эндокринных, нарушений, что определяет необходимость индивидуального подхода к обследованию и лечению пациентов [2]. Ряд работ характеризует акне как гетерогенную группу состояний с большой вариабельностью клинических проявлений заболевания, различной зависимостью от пола, возраста, особенностями локализации, характера воспаления и этиологии процесса [3]. На сегодняшний день достаточно подробно изучены факторы патогенеза заболевания (андрогенная гиперстимуляция себоцитов, избыточная керати-низация, патогенное воздействие propionobacterium acne, воспалительный процесс), но вопрос о том, что первично в патогенезе заболевания, остается открытым. В последнее время все большее значение придается воспалению в коже как первой стадии развития акне [4]. по влиянию на факторы патогенеза наиболее эффективными средствами являются ретиноиды для топического и системного применения [5]. Вначале системные ретиноиды назначали при тяжелых кистозных формах акне, курсовая доза препаратов составляла 100 мг/кг и более, рекомендовалось начинать лечение в дозах 0,75—1,0 мг/кг в сутки для достижения курсовой дозы. Согласно Европейскому руководству по лечению акне 2011 г. в качестве первой линии терапии рекомендуется назначение системных ретиноидов при тяжелых и средней степени тяжести акне [6]. Расширение показаний для их назначения предполагает применение препаратов системного действия при раннем появлении рубцов, наличие у пациентов психологических проблем, связанных с заболеванием. Расширение терапевтического применения изотретиноина, его безопасность применения у подростков [7], а также целесообразность назначения схемы лечения микродозами в ряде клинических ситуаций [8] привело к увеличению количества пациентов, получающих системную терапию. Наряду с необходимостью контроля биохимических анализов на фоне терапии, контрацепции, предупреждения повреждения кожи уф-лучами перед врачами стоит вопрос о комплаентности пациентов к проводимой терапии в связи с развитием побочных эффектов со стороны кожи. по данным литературы, до 78% пациентов, применяющих изотретиноин, имеют ретиноидный хей-лит, часто встречаются экзематозные изменения на кистях [9]. Данные проявления зависят не только от суточных доз препарата, но и от метеорологических особенностей, времени года, активности проводимых коррекционных мероприятий. часть пациентов отменяют терапию после 1—2 мес. лечения из-за непереносимости побочных эффектов со стороны кожи, даже при отсутствии изменений в биохимических анализах крови и улучшении течения акне. В последние годы в практике дерматологов появился изотретиноин в лекарственной форме LIDOSE (Акнекутан*) [10], которая представляет собой стабильную форму лекарственного препарата, с увеличенным уровнем биодоступности, относительно обычной формы изотретиноина [1]. показана эквивалентность 8 мг изотретиноина в форме LIDOSE по сравнению с 10 мг обычной формы изотретиноина, что приводит к уменьшению суточной и курсовой доз на 20% от рассчитываемой ранее, и высокая терапевтическая активность и безопасность изотретиноина в форме LIDOSE [11]. Оценка эффективности терапии системными рети-ноидами основана в первую очередь на изучении макроскопических изменений, происходящих на поверхности кожи. Ряд авторов проводили патоморфологическое исследование элементов при акне [12], но, учитывая расположение высыпаний в области лица, груди, спины, данный вид обследования малоприемлем для оценки динамики терапии заболевания. С этой целью является возможным контроль состояния кожи с помощью неинвазивного морфофункционального метода исследования in vivo — высокочастотного ультразвукового сканирования. Введение в практику дерматолога ультразвукового исследования кожи позволяет визуализировать глубокие элементы и формирующиеся рубцовые изменения при акне [13]. Таким образом, актуальной задачей является внедрение неинвазивных методов динамического наблюдения пациентов с тяжелыми и средней степени тяжести ак-не при терапии системными ретиноидами [14]. Цель исследования: оценить клинико-морфологические изменения кожи у пациентов с тяжелыми и средней степени тяжести акне в динамике системной терапии изотретиноином в форме LIDOSE. Материал и методы под наблюдением находились 40 пациентов в возрасте от 14 до 42 лет (средний возраст 26 ± 2 года) с акне тяжелой и средней степени тяжести. Длительность заболевания составляла от 3 мес. до 21 года. Из анамнеза известно, что 28 (70%) человек получали различную терапию, из них 1 пациент самостоятельно принимал изотретиноин (по 20 мг в течение 1 мес.), антибиотики короткими курсами — 4 человека, топические ретиноиды — 7 пациентов, оральные контрацептивы — 2, бензоилпероксид — 3, аутогемотерапию — 2, азелаиновую кислоту — 3, зинерит — 4 человека. Все пациенты отмечали отсутствие эффекта или временное улучшение после применения данных * В Бельгии препарат зарегистрирован под торговым названием Isosupra Lidose и производится компанией “Laboratoires SMB S.A.” 122 к № 5, 2012 средств. Кроме этого 2 больных проходили курсы терапии акне гомеопатическими средствами. Также пациенты указывали на применение взбалтываемых смесей, бодяги, препаратов цинка, витаминов, пивных дрожжей, вобэнзима, сорбентов, косметических масок с глиной. На момент начала терапии топические и системные препараты для лечения акне не применялись в течение 1 мес. и более у всех больных. у всех пациентов высыпания располагались на коже лица, у 31 (85%) человека носили распространенный характер с поражением кожи спины, груди, у 3 (7,5%) — кожи плеч и бедер, у 3 (7,5%) — кожи волосистой части головы и шеи. первичные морфологические элементы были представлены папулами — у 22 (55%) человек, пустулами — у 18 (45%), открытыми и закрытыми ко-медонами — у 8 (20%). у 15 (37,5%) пациентов были выявлены глубокие кистозные элементы. у 18 (45%) пациентов на коже выявлялись рубцы после заживления элементов акне легкой и средней степени, развившиеся на месте предшествующих воспалительных высыпаний, у 13 (32,5%) человек — пигментные пятна. Всем пациентам проводили биохимический анализ крови до начала лечения, в динамике терапии и после окончания курса. показатели биохимического анализа крови до начала лечения у всех пациентов были в пределах нормы (табл. 1). Для детального изучения морфологических структур эпидермиса и дермы проводили ультразвуковое исследование кожи сканером DUB@SkinScanner (tpm GmbH, Taberna pro Medicum, Германия) с датчиком 75 МГц, глубиной сканирования 4 мм и разрешающей способностью 21 мкм. Исследование проводили на коже трех локализаций (лоб, подбородок, щеки) на участках наиболее выраженного воспаления и максимального количества высыпаний. Для лечения акне пациенты получали изотретино-ин в форме LIDOSE (Акнекутан). препарат назначали в дозировке 0,4—0,8 мг/кг в сутки в зависимости от выраженности побочных эффектов со стороны кожи. Одновременно с лечением ретиноидами пациенты принимали препараты, корригирующие побочные эффекты изотретиноина со стороны кожи, связанные с развитием ретиноидного дерматита и хейлита. Для губ назначали препараты, содержащие декспантенол в форме крема (д-пантенол), при активной инсоляции средства с SpF 25 (Ладиваль, гигиеническая помада). Рекомендованная частота нанесения составляла 6—8 раз в сутки. На кожу лица с учетом резко континентального климата в регионе западной Сибири в зимний период рекомендовали крем Нутритик 5%, в летний период крем Толеран-ультра, во время пребывания на солнце средства с SpF 50 (Антгелиос). На тыл кистей при развитии ретиноидного дерматита назначали препарат на основе 0,05% АСД-фракции (Айсида крем-гель для сухой кожи) 4—6 раз в день при обострениях и 1—2 раза в день после купирования проявлений дерматита. Контрольный осмотр пациентов проводили до лечения, через 1 и 3 мес. от начала лечения и далее каждые 3 мес. до получения пациентом курсовой дозы препарата 100 мг на 1 кг массы тела. Статистическую оценку данных проводили стандартными методами биологической статистики. Результаты через 1 мес. терапии акнекутаном начинал развиваться значительный терапевтический эффект, который проявлялся уменьшением количества воспалительных элементов и уменьшением жирности кожи (рис. 1). Реакции обострения в виде усиления появления свежих высыпаний в первый месяц лечения наблюдали у 8 (20%) человек. I ТАБЛИЦА 1 Показатели биохимического анализа крови в динамике терапии пациентов с акне изотретиноином в форме LIDOSE Показатель До лечения После лечения Аланинаминотрансфераза 14,4 ± 1,4 12,4 ± 1,7 Аспартатаминотрансфераза 18,5 ± 1,6 14,3 ± 1,5 Билирубин 12,4 ± 1,5 19,6 ± 1,6 Мочевина 3,7 ± 0,4 3,9 ± 0,3 Креатинин 68,7 ± 2,8 64,2 ± 3,0 Холестерин 4,6 ± 0,5 4,4 ± 0,3 Триглицериды 1,4 ± 0,3 0,9 ± 0,2 Холестерин липопротеидов высокой плотности 1,2 ± 0,2 1,8 ± 0,3 Холестерин липопротеидов низкой плотности 2,4 ± 0,5 2,6 ± 0,4 ■ Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 123 Рис. 1. Состояние кожи щеки пациента С. 19 лет с акне тяжелой степени до лечения (а) и через 1,5 мес. от начала терапии (б; полученная доза изотретиноина 32 мг/кг) На фоне терапии наблюдали ряд побочных эффектов, связанных со снижением активности сальных желез: сухость и шелушение в области лица, ретино-идный хейлит — у 18 (45%) человек, дерматит тыла кистей и предплечий — у 8 (20%) человек. у одного пациента в первую неделю лечения отмечались головная боль и однократное повышение артериального давления, которые не потребовали отмены препарата и больше не повторялись. ультразвуковое сканирование кожи пациентов с акне до начала лечения показало значительное раз личие толщины и эхогенной плотности кожи в пределах исследуемых областей (лоб, щеки, подбородок) (табл. 2; р < 0,05). На эхограммах кожи до лечения акнекутаном эпидермис выглядел неравномерно утолщенным, неровным за счет наличия множественных папулопустулезных элементов. Структура его была неоднородной (рис. 2). В проекции дермы наблюдали множество ги-поэхогенных участков, возможно, свидетельствующих об интенсивной инфильтрации, связанной с воспалением (рис. 3, 4). Также отчетливо визуализировались I ТАБЛИЦА 2 Динамика ультразвуковой картины состояния кожи на фоне системной терапии изотретиноином в форме LIDOSE (л = 40) Показатель До лечения 1 мес.терапии 3 мес. терапии Толщина эпидермиса, мкм: кожа лба 121 ± 7,2 118 ± 4,1 113 ± 7,3 кожа подбородка 121 ± 4,8 118 ± 3,2 121 ± 4,2 кожа щеки 123 ± 5,9 106 ± 3,4 108 ± 4,9 Толщина дермы, мкм: кожа лба 962 ± 59,4 1950 ± 57,2 1776 ± 60,3 кожа подбородка 1193 ± 45,2 995 ± 35,5 1447 ± 40,2 кожа щеки 796 ± 35,6 997 ± 40,2 1404 ± 39,8 Плотность эпидермиса, усл. ед.: кожа лба 61 ± 7,5 112 ± 5,5 90 ± 8,1 кожа подбородка 109 ± 4,3 104 ± 2,6 85 ± 7,9 кожа щеки 95 ± 8,5 90 ± 8,5 53 ± 8,2 Плотность дермы, усл. ед.: кожа лба 5 ± 0,4 9 ± 0,6 7 ± 0,8 кожа подбородка 8 ± 0,2 6,5 ± 0,3 6,5 ± 0,7 кожа щеки 7,8 ± 0,7 6,5 ± 0,2 6 ± 0,6 б а 124 к № 5, 2012 Рис. 2. Эхограмма кожи щеки пациента С. 19 лет Рис. 3. Состояние кожи щеки пациентки Б. 16 лет с акне тяжелой степени до начала терапии 9 -4 Рис. 4. Эхограмма кожи щеки пациентки Б. 16 лет до начала терапии. Визуализация гипоэхогенных зон в дерме Рис. 5. Состояние кожи щеки пациентки Ф. 24 лет до начала терапии ■ Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 125 Рис. 6. Эхограмма кожи щеки пациентки Ф. 24 лет. Визуализация гипотрофического рубца Рис. 7. Состояние кожи щеки пациентки Б. 16 лет через 3 мес. от начала терапии (полученная доза изотретиноина 52 мг/кг) объемные образования с зоной пониженной эхоген-ности в центре. характерную эхографическую картину имели гипотрофические рубцы, представляющие собой на эхограммах грубые дефекты эпидермального и дермального слоев (рис. 5, 6). Толщина эпидермиса до лечения на коже лба, подбородка и щек была одинакова, эхоплотность эпидермиса на коже лба была ниже, чем на коже щек и подбородка. Толщина дермы до начала лечения визуально не различалась на рассматриваемых участках кожи, эхоплотность дермы была также ниже на коже лба, чем на коже подбородка и щек. через 3 мес. от начала терапии наблюдали значительное клиническое улучшение (рис. 7). На эхограммах наблюдали отсутствие гипоэхогенных образований в дерме, выравнивание поверхности эпидермиса (рис. 8). при оценке толщины и ультразвуковой плотности эпидермиса и дермы (см. табл. 2) не обнаружено значительных изменений толщины эпидермиса на всех анализируемых участках кожи в этот период, толщина дермы увеличивалась, особенно этот процесс был выражен на коже лба и щек. эхогенная плотность эпидермиса и дермы на коже лба увеличивалась особенно значительно в первый месяц терапии. На коже щек и подбородка к 3-му месяцу лечения наблюдали уменьшение этого показателя. Таким образом, к 3-му месяцу терапии эхогенная плотность эпидермиса и дермы уже не имела выраженных различий на разных частях лица. по окончании курса терапии у всех пациентов наблюдали клиническое выздоровление (рис. 9), биохимические показатели находились в пределах нормы (см. табл. 1). Рис. 8. Эхограмма кожи щеки пациентки Б. 16 лет через 3 мес. от начала терапии (полученная доза изотретиноина 52 мг/кг) 126 к № 5, 2012 б а Рис. 9. Состояние кожи лица пациентки К. 28 лет до начала терапии (а) и после окончания курса терапии (б; полученная доза изотретиноина 100 мг/кг) Выводы 1. у 70% пациентов с тяжелыми и средней степени тяжести акне, которым показано применение системных ретиноидов, в анамнезе были курсы неэффективной топической терапии, 45% этих пациентов имеют рубцы постакне. 2. ультразвуковое сканирование кожи при тяжелых и средней степени тяжести акне позволяет визуализировать воспалительные элементы в дерме и выраженность рубцовых изменений постакне. ультразвуковая плотность эпидермиса (61,1 ± 7,5 усл. ед.) и дермы (5 ± 0,4 усл. ед.) кожи лба значительно меньше показателей кожи подбородка (109 ± 4,3 и 8 ± 0,2 усл. ед. соответственно) и щек (95 ± 8,5 и 7,8 ± 0,7 усл.ед. соответственно; р < 0,05). 3. В динамике терапии системными ретинои-дами помимо нормализации структуры кожи, по данным ультразвукового сканирования, проявляющейся в исчезновении гипоэхогенных образований в дерме и выравнивании поверхности эпидермиса, наблюдали уменьшение вариаций значений эхоплотности эпидермиса и дермы на коже лба, подбородка и щек после 3 мес. терапии, эхоплот-ность эпидермиса составила 90,9 ± 8,1, 85 ± 7,9, 53,8 ± 8,2 усл. ед., дермы — 7 ± 0,8, 6,5 ± 0,7, 6 ± 0,6 усл. ед. соответственно. 4. применение изотретиноина в форме LIDOSE (Акнекутан) в дозе 0,4—0,8 мг на 1 кг массы тела приводило к клиническому выздоровлению после набора курсовой дозы (100 мг/кг) и было ассоциировано с небольшой частотой ретиноидных хейлитов (45%) и дерматитов (20%), а также с отсутствием изменений биохимических показателей крови после курса терапии у всех пациентов

Об авторах

И Г СЕРГЕЕВА

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет

Email: mojmaj@mail.ru
д.м.н, профессор кафедры фундаментальной медицины

Ю М КРИНИЦЫНА

ФГБУ «НИИ Региональной патологии и патоморфологии» СО РАМН

Email: mojmaj@mail.ru
д.м.н., профессор, заведующая лабораторией

В В ОНИПЧЕНКО

ГБУЗ «Новосибирский областной кожно-венерологический диспансер»

главный врач

М А ГВОЗДАРЕВА

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет ; ГБУЗ «Новосибирский областной кожно-венерологический диспансер»

интерн медицинского факультета Новосибирского национального исследовательского государственного университета, врач-физиотерапевт ГБУЗ «Новосибирский областной кожно-венерологический диспансер»

А А ДЯГИЛЕВА

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет

студентка медицинского факультета

Список литературы

Дополнительные файлы