Topical therapy for pyoderma

Abstract

The article is of an overview nature. It provides various classifications of pyoderma and infections of the skin and soft tissues, epidemiological data on pyoderma in our country and abroad, discusses in detail local and systemic risk factors for the development of the disease, environmental risk factors. Much attention is paid to comparative studies on the efficacy and safety of mupirocin (Supirocin) in comparison with systemic antibiotics and topical antibacterial agents, indicating the benefits of mupirocin.

Full Text

Пиодермии, или гнойничковые заболевания кожи (pyodermiae от греч. pyon — гной, derma — кожа) — инфекционные поражения кожи, чаще всего вызванные внедрением пиококков (стафило- и стрептококков) [1].

Впервые термин «пиодермиты» ввел в 1891 г. H. Leloir. В дальнейшем стали применять термин «пиодермии», а в настоящее время за рубежом выделяют инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ), к которым относят пиодермии, а также инфекции подкожной клетчатки и нижележащих тканей [2].

По данным Lorette и соавт., в развитых странах наиболее частой причиной пиодермий является S. aureus (56,8%), существенно реже выявляются Enterobacteriacea (23,6%), Streptococcus (6,2%), Pseudomonas (2,7%), на другие возбудители приходится 10,8% [3]. Esposito и соавт. в обзорной статье также сообщают, что S. aureus — наиболее частая причина ИКМТ, при этом отмечается рост процента метициллин-резистентных золотистых стафилококков (MRSA) [4]. В развитых cтранах ИКМТ составляют 1/3 всех инфекционных заболеваний [5], а инфекции кожи являются наиболее частой причиной обращения к врачу [2]. По сообщениям отечественных авторов, пиодермии занимают 1-е место среди всех дерматозов, составляя от 17 до 60% [2]. Esposito и соавт. также приводят данные, что ИКМТ — самая часто встречающаяся инфекция как среди амбулаторных, так и среди стационарных больных. На долю госпитализаций ИКМТ в США приходится 10% от всех инфекций, при этом отмечается 14,2 млн амбулаторных посещений в год [4]. Вместе с тем следует отметить, что точных данных о заболеваемости пиодермиями нет, поскольку некоторые нозологические формы (остиофолликулиты, фолликулиты, импетиго) протекают легко, достаточно быстро и не требуют обращения к врачу.

В отечественной дерматологии традиционно выделяют стафило- и стрептодермии. Однако в зарубежной литературе встречаются иные подходы. Так, согласно классификации общества инфекционистов США, различают поверхностные и глубокие ИКМТ, острые и хронические, с некрозом или без некроза [6]. В классификации FDA выделяют инфекции без некроза (импетиго, фурункулы и карбункулы), а также инфекции с некрозом (пиомиозит, некротизирующийся фасциит, клостридиальный мионекроз, гангрена Фурнье) и осложненные инфекции кожи и мягких тканей (рожа, целлюлит, хирургические инфекции, абсцессы кожи) [7].

Развитие инфекционного заболевания связано с вирулентностью возбудителя, путями передачи инфекции и состоянием макроорганизма.

Вирулентность S. aureus и S. pyogenes зависит от следующих факторов: адгезия, антифагоцитарная активность, внеклеточные ферменты, токсины, активатор плазминогена [2].

Золотистый стафилококк и стрептококки гр. А передаются в основном при контакте с больными пиодермиями, реже — воздушно-капельным путем при носительстве.

На восприимчивость организма влияют как локальные, так и системные факторы риска. К локальным факторам относятся грибковая инфекция, инфицированные раны, воспалительные дерматозы (дерматит, атопический дерматит, псориаз), лимфостаз, нарушение гигиены, постоянная травматизация (шеи, головы), инфекция мочевыводящих путей, перианальная инфекция, сосудистые язвы [8].

Среди системных факторов риска ведущую роль играют алкоголизм, курение, хроническая почечная недостаточность, цирроз, пожилой возраст, сахарный диабет, ВИЧ-инфекция, ятрогенная иммуносупрессия, нейропатия, ожирение, периферическая сосудистая недостаточность, опухоли.

Кроме того, выделяют факторы риска окружающей среды: раны от укусов собак, кошек, крыс, пауков, рептилий; инвазивные медицинские процедуры (липосакция, эндоскопия, катетеризация); тесный контакт с больными ИКМТ, пирсинг. Следует отметить, что адгезия S. aureus возможна только на поврежденных кератиноцитах в присутствии компонента клеточной стенки — фибронектина [8].

Пиодермии разделяют на первичные, развившиеся на фоне неизмененной кожи, и вторичные, проявившиеся на поврежденной коже или осложнившие течение дерматоза. По данным Lorette и соавт., доля первичной инфекции составляет 61,3% (наиболее часто встречаются фолликулиты, импетиго, фурункулы), доля вторичной инфекции — 38,7% [3].

В настоящее время в основе лечения пиодермий остается эмпирическая терапия антистафилококковыми препаратами [4].

Наружная терапия показана при поверхностных пиодермиях. При этом топические антибактериальные средства имеют преимущество перед системными, так как непосредственно на пораженных участках кожи создают высокие концентрации. Согласно основному положению антимикробной терапии, при прочих равных условиях следует выбирать антибактериальный препарат, обладающий наиболее узким спектром активности, так как неоправданное применение антибиотиков широкого спектра сопровождается высоким риском селекции антибиотикорезистентных штаммов патогенов и сапрофитной микрофлоры (теория сопутствующего ущерба), а также более высоким риском развития других нежелательных реакций [9]. Идеальный антибиотик для местного применения должен обладать следующими свойствами [10]:

• избирательно воздействовать на один или несколько возбудителей того же класса, что приводит к минимизации развития перекрестной устойчивости к другим микроорганизмам;
• не вызывать аллергических реакций или потенциальной перекрестной аллергии с другими лекарственными средствами того же класса или отдельными их компонентами, такими как консерванты;
• быть безопасным, эффективным и хорошо всасываться через кожу, создавая достаточно высокие концентрации для оказания бактерицидного эффекта;
• иметь различные лекарственные формы для повышения эффективности терапии в зависимости от характера воспаления, а также удовлетворения предпочтений и потребностей пациентов, что будет оказывать влияние на улучшение приверженности к лечению.

Среди многочисленных антибактериальных лекарственных средств для наружного применения одним из наиболее востребованных является мупироцин в форме 2% мази; мупироцин также является препаратом выбора при лечении импетиго у детей от 2 месяцев [11].

Mупироцин — антибиотик, первоначально выделенный из культуры Pseudomonas fluorescens, представляет собой производное бутеноилнонановой кислоты, смесь псевдомониевых (монокарбохиновых) кислот с преобладанием псевдомониевой кислоты А (90%), а также кислот B, C и D. Механизм действия мупироцина отличен от всех остальных известных противомикробных веществ. Терминальная часть молекулы мониевой кислоты имеет структурное сходство с аминокислотой изолейцином. Антибиотик связывается с ферментом изолейцил-тРНК-синтетазой и блокирует синтез тРНК комплекса изолейцил-тРНК. Мупироцин активно тормозит синтез белка и РНК, в то время как влияние на ДНК и образование клеточной стенки выражено в гораздо меньшей мере. В низких концентрациях действие препарата бактериостатическое, при высоких концентрациях, соответствующих рекомендованному режиму применения 2% мази мупироцина, развивается бактерицидный эффект [12]. Мупироцин практически не всасывается с поверхности здоровой кожи (≤ 0,24%), однако всасывание увеличивается при наличии повреждений, при этом мупироцин создает высокие и стабильные концентрации в поверхностных слоях кожи. Важной особенностью мупироцина является низкая in vitro активность против представителей нормальной микрофлоры кожи (Micrococcus spp., Corynebacterium spp. и Propionibacterium spp.), которые осуществляют защитные функции кожи. Эффективность мупироцина повышается в кислой среде [12–14].

Мупироцин высокоактивен в отношении грамположительной микрофлоры (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus agalactiae, Staphylococcus sanguis), включая метициллин-резистентный S. aureus, который является одной из основных причин смерти у госпитализированных пациентов, получающих системную антибактериальную терапию [15]. Ограниченный спектр в отношении основных возбудителей поверхностных, неосложненных инфекций кожи является большим преимуществом мупироцина. Некоторые часто применяемые топические антибиотики (хлорамфеникол, гентамицин и др.) обладают достаточно широким спектром антибактериальной активности в отношении не только грамположительных микроорганизмов, но также и грамотрицательных, что при лечении неосложненных поверхностных пиодермий приводит к риску селекции антибиотикорезистентных штаммов.

Отсутствие лекарственных форм для системного введения и структурного сродства с другими антибиотиками значительно уменьшает риск развития устойчивоcти к мупироцину, резистентность к S. aureus не превышает 1,5–2%, активность препарата в отношении S. pyogenes также остается высокой [16].

Высокая клиническая эффективность и безопасность мупироцина при первичных инфекциях кожи были подтверждены во многих российских и международных исследованиях.

В исследовании Ю.А. Бельковой и соавт. с участием 150 взрослых пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей местная терапия 2% мазью мупироцина была значимо более эффективна по сравнению с местной терапией 0,75% мазью хлорамфеникола и позволила значительно сократить сроки выздоровления. Клиническая эффективность хлорамфеникола и мупироцина при оценке на 7–9-й день составила 80 и 97% соответственно, средние сроки наступления выздоровления — 7 ± 2,2 дня в группе хлорамфеникола и 4,4 ± 1,87 дня в группе мупироцина [16]. В лечении инфицированной экземы мупироцин превосходил перорально назначаемый цефалексин по клинической эффективности и безопасности. Двойное слепое рандомизированное исследование по сравнению эффективности мупироцина и системного цефалексина при инфицированной экземе показало, что бактериологическое излечение наступило у 50% в группе больных, получавших мупироцин, и у 28% в группе пациентов, принимавших цефалексин (p = 0,05). При этом наблюдались отсутствие побочных эффектов в первой группе и высокая частота диареи и тошноты — во второй [17].

Рандомизированное открытое сравнительное исследование эффективности и безопасности при лечении импетиго мупироцином по сравнению с эритромицином, назначаемым внутрь, показало, что через 4 дня после начала лечения клиническое улучшение было достигнуто у 24 из 30 больных, получавших мупироцин, и у 14 из 32 (p < 0,01) принимавших эритромицин. Бактериологическое излечение было достигнуто у 29 из 30 пациентов первой группы и у 27 из 32 — второй. Побочных эффектов при применении мупироцина зарегистрировано не было, в то время как у детей, получавших эритромицин, отмечалась легкая диарея. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что наружное применение мупироцина эффективно и безопасно у пациентов с импетиго и превосходит по этим показателям эритромицин, назначаемый per os [18].

В сравнительном исследовании эффективности 2% мази мупироцина и 3% тетрациклиновой мази приняли участие 60 пациентов с первичными пиодермиями, разделенные на равные группы. Результаты исследования показали, что терапия пиодермий 2% мазью мупироцина более эффективна, чем 3% мазью тетрациклина. В первой группе наступило клиническое излечение у 100% больных, во второй — у 80%. Использование 2% мази мупироцина позволяет существенно уменьшить сроки лечения больных с пиодермиями по сравнению с применением 3% мази тетрациклина (8,1 ± 1,8 и 12,2 ± 3,2 суток соответственно, р < 0,01) [19].

В исследовании J. Bass и соавт. дети с импетиго были разделены на 3 группы: 7 пациентов наносили 2% мазь мупироцина 3 раза в день, 7 пациентов получали цефалексин в дозе 50 мг/кг/день в три приема и 9 пациентов — бацитрацин мазь 3 раза в день. Лечение проводилось в течение 10 дней. Результаты исследования показали сопоставимую высокую эффективность наружной терапии 2% мазью мупироцина с пероральным антибиотиком (90%), в то время как наружная терапия бацитрацином была наименее эффективна (33,3%) [20].

Многочисленные исследования сравнительной эффективности мупироцина и фузидиевой кислоты при лечении поверхностных инфекций кожи не выявили статистически достоверных преимуществ одного препарата над другим, хотя в ряде исследований наблюдалась несколько большая эффективность мупироцина наряду с его лучшей переносимостью [21–23].

В последние десятилетия отмечается рост резистентности ко многим антибактериальным препаратам, что обусловлено их нерациональным и бесконтрольным применением [2]. Н. Мурашкин и соавт. при обследовании 63 пациентов, больных атопическим дерматитом, в возрасте от 3 до 18 лет в 58,2% случаев обнаружили патогенные штаммы метициллинрезистентного золотистого стафилококка. При этом выявлена высокая частота встречаемости полирезистентных штаммов к целому ряду антибиотиков, за исключением мупироцина, ванкомицина, клиндамицина и ципрофлоксацина (в общей группе MRSA распространенность устойчивых штаммов к этим антибиотикам колебалась от 2% у мупироцина до 18% у ципрофлоксацина). Авторы предложили эффективную комбинированную наружную терапию с использованием средств на основе мупироцина (мазь Супироцин, мазь Супироцин Б), позволившую добиться стойкой клинической ремиссии в 100% случаев [24].

Высокая безопасность мупироцина позволяет использовать его у детей с 2 месяцев, кроме того, у препарата нет ограничений по применению у пожилых пациентов, у беременных возможно назначение при оценке соотношения пользы для матери и риска для плода. Нефротоксическое действие, описанное в инструкции, у больных с обширными открытыми поражениями кожи или ожогами у пациентов с нарушенной функцией почек обусловлено всасыванием полиэтиленгликоля, нежели мупироцина. В редких случаях возможно возникновение реакции повышенной чувствительности или выраженной реакции раздражения. В таком случае требуется прекратить лечение, по возможности удалить препарат с обрабатываемой поверхности и назначить альтернативную терапию.

Mупироцин обладает выраженным бактерицидным действием в отношении всех возбудителей пиодермий, в том числе MRSA-штаммов, при этом характеризуется отсутствием перекрестной резистентности с другими антибиотиками и низкой активностью против представителей нормальной флоры человека. Супироцин мазь не применяется интраназально для лечения носительства S. aureus.

Приведенный обзор литературы свидетельствует о высокой эффективности и безопасности мупироцина в лечении поверхностных инфекций кожи, в том числе вызванных MRSA-штаммами, что позволяет рассматривать его в качестве стандарта местной терапии пиодермий. Мупироцин включен в Федеральные клинические рекомендации РОДВК с высоким уровнем убедительности и достоверности доказательств А1+.