Historical aspects of etiopathogenesis and treatment of syphilitic infection in Russia (report I)

Full Text

Анализ исторических аспектов лечения больных сифилисом необходим, чтобы вспомнить и не забывать, как отечественные и зарубежные ученые внедряли новые препараты в лечение больных сифилисом, проводили экспериментальные исследования, изучая их эффективность на обезьянах, кроликах, а затем разрабатывали методики терапии. Новое поколение дерматовенерологов должно оценить этот опыт и взять из него лучшее.

С момента появления эпидемии сифилиса в Европе в XV в. инфекция привлекла внимание в связи с тем, что протекала коварно и затрагивала все слои населения. В 1644 г. в России издается специальное уложение о подготовке по лечению сифилиса. В 1750 г. в Петербурге создается лечебно-исправительное заведение для заключения женщин развратного поведения под названием «Калининский дом» с госпиталем при нем.

В 1897 г. врач А. Сабинин писал, что «сифилис у нас в России по силе распространения составляет поистине народное бедствие». В связи с этим в 1897 г. проведен Первый Всероссийский съезд по выработке мер борьбы с этой инфекцией. Было принято решение о подготовке специальных кадров для лечения этой болезни, о госпитализации больных, бесплатном их лечении, регистрации, санитарном просвещении и др. [1]. Реализация решений шла сложно, а наступившая в 1914 г. Первая мировая война повлекла за собой значительный рост заболеваемости сифилисом.

В начале 1917 г. состоялся Пироговский съезд, одним из обсуждаемых вопросов которого было подведение итогов последствий войны и предохранение страны от занесения из армии венерических заболеваний. В период Гражданской войны было не до борьбы с венерическими болезнями. Однако проблема стояла остро, и в 1923 г. в Москве был созван Всероссийский венерологический съезд, назвавший сифилис социально значимым заболеванием, были определены задачи борьбы с инфекцией, стали открывать кожно-венерологические диспансеры [1].

Понимая тяжесть течения сифилитической инфекции у взрослых, передачу сифилиса потомству, необходимо было прежде получить экспериментальную модель инфекции, а затем изучить возможные препараты для лечения. В связи с этим еще до открытия бледной трепонемы начали проводить инфицирование обезьян (шимпанзе).

И. И. Мечников и Е. Ру [2] привили серозное отделяемое твердого шанкра больного сифилисом (нелеченого) в крайнюю плоть клитора шимпанзе. Через 26 дней появился твердый шанкр, а на 56-й день на коже спины, живота, бедер — рассеянные папулы. Установлено сходство клинических проявлений у шимпанзе с первичным и вторичным сифилисом человека.

И. И. Мечников [2] и Д. К. Заболотный [3] определили инкубационный период: у обезьян твердый шанкр
появлялся через 10–45 дней после инфицирования, у кроликов — через 17–25 дней.

Д. К. Заболотный [3] произвел заражение 50 бабуинов материалом, взятым от человека, больного сифилисом, с последующими пассажами от обезьяны к обезьяне. Он наблюдал у ряда животных проявления вторичного сифилиса (папулы, реже розеолы), рассматривая сифилис как генерализованную инфекцию. Описал поражение лимфатических узлов (регионарные адениты, полиадениты) с нахождением в них спирохет. При гистологическом исследовании установил сходство специфических поражений у человека и обезьян. Описал первичный кератит с наличием типичных трепонем.

Открытие Ф. Шаудином и Е. Гоффманом [4] возбудителя сифилиса — бледной трепонемы (T. pallidum) дало новый толчок экспериментальным исследованиям.

А. А. Ценовскому [5] удалось привить низшим обезьянам содержимое гуммозного инфильтрата (вне стадии распада) и инфицировать их. Обезьяны были идеальными животными для экспериментальных исследований, изучения сифилитической инфекции. Ю. А. Финкельштейн [6] доказал, что у кроликов можно получить все стадии сифилиса, которые клинически, гистологически и бактериологически схожи с сифилисом человека.

Необходимо было отработать методики и места инфицирования экспериментальных животных. Отечественные и зарубежные исследователи пришли к заключению, что более оправдан способ прививки у кроликов в ткань яичек или кожу мошонки [7, 8]. Имело важное значение понимание излюбленной локализации для размножения возбудителя. Известно, что T. pallidum является анаэробом, в связи с чем кровь не должна быть подходящим местом для ее размножения. Действительно, она содержит 20% кислорода в артериальной крови и до 12% — в венозной. В лимфе (лимфатических узлах) имеется всего около 0,1% кислорода. Можно было предположить, что это идеальная зона пребывания трепонемы [9].

1. Zimmermann [10] заразил группу кроликов внутривенно и путем переливания крови установил, что от 24 ч до 31 дня кровь у кроликов не является заразной. Уже через несколько часов после внутривенного введения спирохеты начинают исчезать из нее. Автор предположил, что после заражения в крови часть спирохет циркулирует короткое время, а затем попадает лимфатическим путем в регионарные лимфатические узлы. Здесь спирохеты размножаются, а затем вновь попадают в кровь и там же в большей части обезвреживаются. В дальнейшем организму не удается их обезвредить, и наступает генерализация инфекции [10].

Важным открытием, полученным в экспериментальных исследованиях, было доказательство заразительности лимфатических узлов. W. Brown и L. Pearse [11] установили, что распространение спирохет происходит по лимфатическим узлам. После заражения подкожно в мошонку кусочком твердого шанкра кроликов через 48 ч они их удалили и заразили других кроликов. Прививали кроликам материал лимфатических узлов от нелеченых больных сифилисом с выраженными клиническими проявлениями. У кроликов возникали твердые шанкры в 20–30% случаев, а бессимптомная инфекция была у остальных. W. Brown, L. Pearse [11] первые доказали наличие латентного сифилиса нервной системы у кроликов при прививке спинномозговой жидкости от больного сифилисом.

П. С. Григорьев [12] получил бессимптомный сифилис при инокуляции трепонемы в переднюю камеру глаза самки кролика. Самка родила трех сифилитических детенышей с кератитами. Автор доказал возможность врожденного сифилиса при бессимптомной инфекции. Он же установил наличие бледных трепонем в стенках аорты зараженного сифилисом кролика.

Бессимптомное течение инфекции заинтересовало исследователей. Было установлено, что если приготовить взвесь спирохет, содержащих 10 особей в поле зрения микроскопа, развести ее в 100 раз и ввести 0,1 мл, то у 1/3 зараженных кроликов инфекция протекает бессимптомно [8]. Установлено количество спирохет, необходимое для заражения.

Ю. А. Финкельштейн [9] описал второй в мировой литературе случай сифилиса центральной нервной системы у кролика.

Весьма интересны экспериментальные исследования, касающиеся иммунитета у больных сифилисом. А. Нейссер [13] в опытах на обезьянах продемонстрировал возможность повторного заражения, показав, что истинного иммунитета при заражении сифилисом не существует. Экспериментальные исследования на кроликах доказали возможность не только реинфекции, но и таких понятий, как суперинфекция, противошанкерный иммунитет, ресуперинфекция [14, 15]. Установлено, что и в эксперименте, и в клинике у зараженных сифилисом возникает инфекционный иммунитет, сохраняющийся при наличии бледной трепонемы и исчезающий при излеченном сифилисе [16, 17].

Проведенные экспериментальные исследования подготовили фундамент для дальнейшего изучения течения сифилитической инфекции, эффективности используемых препаратов, механизма их действия, а также возникающих побочных явлений. Первым препаратом для лечения больных сифилисом была ртуть, которой лечили больных на протяжении более чем 400 лет.

Ртуть. Препараты ртути использовали в лечении больных сифилисом в виде втирания 33 или 50%-й мази из пергаментных пакетиков. Проводили внутримышечные (в/м) инъекции: салициловая ртуть 54% в виде взвеси порошка в персиковом масле. Соли ртути предварительно подогревали, взбалтывали и вводили двухмоментным способом: создавалось депо ртути, которая постепенно всасывалась, обеспечивая максимально переносимую организмом концентрацию. Растворимые препараты ртути вводили внутривенно (в/в): цианистая ртуть 1%, что создавало высокие, но кратковременные концентрации в крови [18].

Среди побочных явлений отмечали интоксикации. Ртуть обнаруживали практически во всех органах и тканях. Элиминация ртути шла через почки, кал, слюну, желчь, слезы, пот. Но во внутренних органах ее находили спустя несколько месяцев и даже до десяти лет. Из побочных явлений отмечены ртутные стоматиты, гингивиты, обнажались стенки зубов, выпадали зубы, десны кровоточили. По краю языка и щек на фоне отечной слизистой возникали отпечатки зубов, болезненные язвы, изъязвления, гнойный налет. Из общих симптомов при лечении ртутью отмечали ртутную дрожь, острое воспаление нервов, слабость, похудение, бледность кожи, ртутный грипп [19].

Было показано, что если в разведенную в 5–40 мг на 1 л сулему поместить трепонемы, то в первых трех разведениях имеет место их рост. Это опровергало прямое специфическое ее действие на возбудителя: механизм действия ртути опосредован через организм [20].

Вторым препаратом в лечении сифилиса были соединения йода. Препараты применяли сочетанно, главным образом при поздних формах сифилиса. Йодистые препараты хорошо действовали на проявления третичного сифилиса кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой. Научные данные не подтвердили прямого действия йода на T. pallidum. Установлено, что йод оказывал рассасывающее действие на инфильтраты, откладываясь в пораженных тканях. Йод также назначали после завершения курса терапии ртутью, чтобы вывести указанные металлы из организма [21].

Третьим препаратом в лечении сифилиса стал мышьяк. Первое соединение мышьяка — атоксил — было открыто A. Bessemans в 1863 г., а применил его в практике Блюменталь [21] в 1902 г. В дальнейшем P. Ehrlich [22] испытал действие мышьяка в эксперименте, заражая животных T. pallidum. Однако при низких дозах возникали рецидивы инфекции, а при высоких — выраженный токсический эффект, заканчивающийся в ряде случаев гибелью животных. Кроме того, атоксил не убивал возбудителя in vitro, и P. Ehrlich [22] не стал его изучать.

В дальнейшем P. Ehrlich [23] установил химическую структуру атоксила и совместно со своим сотрудником S. Hata (1910) поставил задачу разработать препарат, у которого лечебная доза в 10–20 раз была меньше токсической, и создал ряд мышьяковистых препаратов.

Первый из них (препарат «606») получил название «сальварсан» и был передан в психиатрическую больницу для лечения прогрессивного паралича. Было много дискуссий об эффективности сальварсана, его побочных действиях (даже со смертельным исходом), токсичности, нестойкости, плохой растворимости, что заставило P. Ehrlich [23] продолжать свои изыскания. Он остановился на опыте «914», названном «неосальварсан», содержащем меньше мышьяка (21–22%) по сравнению с сальварсаном (31%) и менее токсичном. Неосальварсан был признан в мире как эффективный и отличающийся простотой введения (в/в или в/м). Побочных эффектов при назначении неосальварсана было гораздо меньше в сравнении с сальварсаном.

В СССР химиками завода им. Карпова был разработан отечественный препарат — новарсенол, идентичный по физико-химическим и терапевтическим свойствам неосальварсану и соответствующий требованиям гигиенического комитета Лиги Наций. В дальнейшем разработан осарсол — отечественный препарат, содержащий 27,2% мышьяка. Выпускался в виде порошка и таблеток по 0,25 мг. В 1935 г. в СССР разработан миарсенол для внутримышечного введения (содержание мышьяка от 18 до 19,5%), впервые изготовленный электрохимическим путем, гарантирующим абсолютное отсутствие в препарате побочных ядовитых примесей, содержащих серу [24].

При назначении миарсенола регресс высыпаний происходил медленнее, чем при в/в введении новарсенола, но было меньше и побочных эффектов. Препарат назначали при непереносимости других мышьяковых соединений, в детской практике, у больных с сердечно-сосудистой, патологией, при заключительных курсах лечения предыдущими препаратами мышьяка.

Четвертым препаратом стал висмут. Висмут, как и ртуть, принадлежит группе тяжелых металлов. Оказалось, что различные препараты висмута при одинаковом количестве содержащегося металла отличались и по терапевтическому, и по токсикологическому действию [25]. Более токсичны были растворимые в воде препараты. Они действовали быстрее, но и элиминировали быстрее, что снижало их эффективность. Нерастворимые препараты висмута в масле медленно элиминировали, хорошо переносились, но их действие на серореакции оказалось слабым.

М.А. Розентул и С. Астрова [26] в качестве проводника обогатили масло лецитином и создали новый препарат — сольбис, который Ученым советом Наркомздрава СССР был разрешен к выпуску (его вводили в/м). Эксперименты на кроликах и в клинике (519 больных сифилисом) показали, что препарат высокоэффективен. В дальнейшем в СССР были изготовлены бийохинол и бисмоверол. Бийохинол содержал 24% висмута, 56% йода и 20% хинина в персиковом или миндальном масле. Препарат постепенно всасывался и медленно выделялся, сохраняя длительное терапевтическое действие и малую токсичность. Являясь анионом, висмут проникал в центральную нервную систему (ЦНС), оказывал положительное влияние при висцеральном сифилисе, быстро улучшал состояние больных, положительно влиял на эритропоэз. Являлся активным антисифилитическим препаратом для взрослых и детей. Преимущество перед бийохинолом в том, что он вводился в/м на курс 50 мл масла, а при назначении бисмоверола — 20 мл, что уменьшало число побочных действий в виде инфильтратов и создавало лучшую элиминацию висмута [26].

Необходимо помнить, что, как указанные ранее три препарата, висмут становится спирохетоцидным только в организме. На месте инъекции, подвергаясь ферментативному действию тканевых соков, висмут распадается, поглощается лейкоцитами и через кровь попадает в различные органы, в которых образуются активные белковые соединения висмута — токсоальбумины (бисмоксилы). Висмут занимал по силе действия на Т. pallidum второе место: сальварсан, висмут, ртуть. Их терапевтическая сила — 10:7:4 соответственно [24].

Осложнения висмутовых препаратов разделяли на местные и общие. Местные — результат технических введений и схожи с лечением ртутью. Среди общих осложнений отмечали эритемы, крапивницу и др., но они возникали редко и протекали легко. Обращали внимание на висмутовую кайму — аспидносерая каемка по краю десен, чаще у нижних резцов, реже на слизистой щек, губ, миндалин и твердого неба. Они не мешали лечению и чаще наблюдались при плохом уходе за полостью рта, гиповитаминозе [24].

При сохранении общих принципов лечения больных сифилисом в описываемый период в США пропагандировали «ускоренные», «укороченные» непрерывные методы лечения.

И зарубежные, и отечественные ученые всегда подчеркивали роль организма, влияющего на результат терапии больных сифилисом. Необходимо учитывать состояние печени, почек, щитовидной железы и других органов и систем, иммунные процессы [27, 28].

Полагали, что при скудной сыпи иммунизирующие вещества или совершенно не вырабатываются, или вырабатываются недостаточно. В этом причина развития аортита, табеса и прогрессивного паралича [11]. В связи с этим полноценное обследование больного сифилисом, выявление сопутствующих заболеваний необходимо.

Придавали большое значение неспецифической терапии, которая оказывала стимулирующее воздействие на организм [12, 20, 21]. У больных в поздний период сифилиса неспецифическое лечение стимулировало более быстрое рассасывание клинических проявлений инфекции. Его назначали и при замедлении или отсутствии негативации серологических реакций [24].

Итак, необходимо помнить, что ни один из препаратов не обладал прямым спирохетоцидным действием. И зарубежные, и отечественные авторы подчеркивали, что лечение больного сифилисом зависит от состояния организма. Это состояние определяет также и побочные эффекты.

В случае недостаточного терапевтического эффекта или его отсутствия комбинировали препараты. Объективными критериями эффективности лечения являлись регресс не только высыпаний при манифестных формах, но и лимфатических узлов, динамика реакции Вассермана и изменения цереброспинальной жидкости.

Каковы же были отдаленные результаты лечения больных сифилисом? По данным М. А. Розентула [29], среди 271 больного, закончивших лечение в московских диспансерах и наблюдавшихся в среднем около 3 лет (независимо от формы сифилиса), у 114 лиц, получивших все курсы терапии полноценно леченных, рецидив инфекции произошел лишь у 1 (0,9%). Из 80 лиц, лечившихся удовлетворительно (удлинялись межкурсовые промежутки), — у 6 (7,5%). Из общего количества 77 больных, плохо пролечившихся (недостаточное число курсов, нарушение их ритма и др.), рецидивы возникли у 39 (50,7%). Таким образом, уже в те далекие времена эффективность лечения была велика — 99,1%!

Заключение

Подводя итоги научных исследований отечественных сифилидологов с момента открытия T. pallidum и до пенициллиновой эры (1940 г.), можно отметить, что весь период проводилась огромная экспериментальная работа (вначале на обезьянах, затем на кроликах), позволившая четко познать пути инфицирования, распространения возбудителя сифилиса, роль лимфатической системы, заразительность лимфатических узлов. Показано, что T. pallidum на первых этапах, попадая в кровь, обезвреживается и лишь в дальнейшем происходит генерализация инфекции.

В эксперименте на кроликах было доказано существование бессимптомной инфекции у 70–80% животных после прививки им материала лимфатических узлов нелеченых кроликов с манифестными проявлениями. Заразительна и спинномозговая жидкость больных сифилисом, вызывающая у животных латентный сифилис нервной системы, а также возможность возникновения врожденного сифилиса при бессимптомной инфекции.

Были установлены отсутствие истинного иммунитета, возможность реинфекции, суперинфекции, ресуперинфекции. Эти понятия вошли в клиническую практику. Создавались схемы лечения препаратами ртути, мышьяка, йода и висмута. Показано отсутствие прямого действия указанных препаратов на T. pallidum. Подчеркивалась роль организма и неспецифической терапии, оказывающей стимулирующее влияние на организм и более быстрый регресс клинических проявлений, обеспечивающая результативность терапии больных сифилисом. О неоценимом опыте отечественных ученых необходимо помнить и использовать его. Йодид калия уже вновь фигурирует в Клинических рекомендациях «Сифилис» (2020) в подготовительном лечении больных поздним висцеральным сифилисом.

About the authors

Vyacheslav V. Chebotarev

Stavropol State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: sgmukvd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7026-9166

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Mira str., 310, Stavropol, 355017, Russia

Mikhail A. Zemtsov

Stavropol regional clinical skin and Venereological dispensary

Author for correspondence.
Email: kkkvd@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-9566-9775

MD, Cand. Sci. (Med.)

Россия, Dostoevsky str., 52, Stavropol, 355021, Russia

Aleksei V. Odinets

Stavropol State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: odinets1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3257-4343
SPIN-code: 7755-0484

MD, Cand. Sci. (Med.)

Россия, Mira str., 310, Stavropol, 355017, Russia

Natalia V. Chebotareva

Peoples' friendship University of Russia

Email: nchvg@mail.ru
SPIN-code: 7480-7557

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Miklukho-Maklaya str., 6, Moscow, 117198, Russia

References

Supplementary files