Modern concepts of etiopathogenesis and approaches to the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis

Full Text

Актуальность проблемы

Вульвовагинальный кандидоз является широко распространенной инфекцией, вызываемой грибами рода Candida, главным образом — Candida albicans. Среди вагинальных инфекций кандидозное поражение вульвы и влагалища занимает второе по распространенности место после бактериального вагиноза. Заболевание регистрируется у 75–80% женщин репродуктивного возраста, а 9–20% из них свидетельствуют о наличии трех и более эпизодов заболевания в течение года, что определяется как рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (РВВК) [1–4]. Большинство женщин сообщают о средней продолжительности РВВК в течение 1–2 лет, но у некоторых длительность заболевания составляет 4–5 лет и более [3].

По данным эпидемиологических исследований, рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз регистрируется у миллионов женщин по всему миру независимо от возраста и социального статуса и оказывает неблагоприятное влияние на качество их жизни, психическое здоровье и сексуальную активность. В дополнение к дискомфорту, связанному с симптомами заболевания, женщины с РВВК сообщают о высоком уровне стресса, снижении самооценки и уверенности в себе, страдают от депрессии и тревоги в отношении социальных взаимодействий [2, 5–10].

В работе DW Denning и соавт. (2018) были проанализированы эпидемиологические исследования, проведенные за тридцатилетний период в пяти западноевропейских странах и США. Авторы установили, что в глобальном масштабе РВВК ежегодно поражает около 138 млн женщин, его общемировая распространенность оценивается в 3871 случай на 100 000 женщин с наиболее высоким риском возникновения в возрасте от 25 до 35 лет. В настоящее время в странах с высоким уровнем дохода экономическое бремя потери производительности в результате данного заболевания может достигать 14,39 млрд долларов в год. По прогнозам экспертов, распространенность заболевания к 2030 г. увеличится до 158 млн случаев, что окажет еще более существенное влияние на экономические аспекты [2]. В исследовании F Blostein и соавт. (2017) на основании результатов интернет-опроса 7345 женщин в семи странах мира, проведенного Ipsos Health (https://www.ipsos.com/en), была оценена распространенность рецидивирующих форм вульвовагинального кандидоза. Согласно полученным данным, РВВК регистрируется к 50-летнему возрасту в среднем у 39% женщин (вариабельность частоты в зависимости от страны составляла от 23 до 49%). В целом, как указывают авторы, оценка частоты выявляемости и распространенности РВВК является сложной задачей: большая часть случаев заболевания диагностируется женщинами самостоятельно и лечится эмпирически, чему способствует доступность безрецептурных эффективных антимикотических лекарственных препаратов, однако актуальность проблемы распространения РВВК и разработки эффективных методов терапии заболевания является бесспорной [11].

Современные представления об этиопатогенезе рецидивирующего вульвовагинального кандидоза

Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз является многофакторным заболеванием, в этиопатогенезе которого имеют значение дисбиоз вагинальной микрофлоры, влияние различных экзогенных и эндогенных факторов риска, иммунные и генетические нарушения, а также видовая структура возбудителя и его чувствительность к антимикотическим препаратам.

Несмотря на то что в норме микробиом влагалища населен в основном бактериальными сообществами, в большинстве своем представленными родом Lactobacillus (L. iners и L. crispatus), грибы рода Candida нередко наблюдаются у здоровых женщин, являясь вагинальными комменсалами, мигрирующими из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, и эта колонизация может оставаться сбалансированной и бессимптомной в течение многих лет [12, 13]. Лактобациллярная микрофлора способствует здоровому микробиому влагалища как путем подкисления окружающей среды за счет анаэробного метаболизма гликогена до D-молочной кислоты, так и в результате выработки перекиси водорода, чья антимикробная активность, вероятно, подавляет активность и инвазию Candida [14, 15]. При качественном или количественном изменении в сообществе лактобацилл, например, при состояниях, характеризующихся гиперэстрогенией (вследствие заместительной гормональной терапии, беременности, гормонпродуцирующих опухолей и др.), баланс микробиома может нарушаться, приводя к повышенной адгезии Candida к эпителию слизистой оболочки и аномальной колонизации дрожжеподобных грибов. Гормональный дисбаланс, обусловленный гиперэстрогенией, кроме прямого стимулирующего действия эстрогенов на рост грибов, способствует увеличению содержания гликогена в эпителиоцитах, сдвигу рН вагинальной среды, повышению авидности эпителия к грибам, что способствует их лучшей адгезии, и угнетению механизмов иммунной защиты. Вследствие глубокого проникновения гриба в клетки многослойного эпителия и образования фагосом, в которых морфологически неизмененные Candida могут длительное время существовать и даже размножаться, возможно рецидивирующее течение заболевания [16–18].

Долгие годы считалось, что РВВК является особым вариантом течения хронической формы инфекционного процесса на фоне присутствия экзогенных и эндогенных триггеров. Было доказано, что широкий спектр таких предрасполагающих факторов, как сахарный диабет 2-го типа, состояние иммуносупрессии, длительный и нерациональный прием антимикробных препаратов, заболевания желудочно-кишечного тракта, использование контрацептивов и внутриматочных спиралей, а также поведенческие особенности (вагинальные спринцевания, ношение синтетического белья и др.) способствуют возникновению РВВК [19–21]. Однако до настоящего времени вопрос о причинах формирования заболевания окончательно не решен, так как рецидивирующие формы вульвовагинального кандидоза встречаются и у женщин, не имеющих известных факторов риска [22]. В связи с тем, что около 20–30% пациенток с РВВК являются здоровыми женщинами без предрасполагающих к обострению инфекционного процесса факторов, учеными было высказано предположение, что ключевую роль в патогенезе идиопатического РВВК могут играть межиндивидуальные различия, такие как генетическая предрасположенность, врожденные нарушения иммунной реактивности и этническая принадлежность [19, 23].

Ряд исследователей ведущее значение в развитии рецидивирующих форм вульвовагинального кандидоза придают именно локальным иммунным нарушениям, обусловленным врожденными качествами эпителиоцитов влагалища, и генетическим факторам предрасположенности к развитию РВВК [22–24]. В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании факторов риска, особенно генетических, определяющих восприимчивость к РВВК, а также в оценке значения нормальных защитных иммунных механизмов влагалища и их отклонений при заболевании [3]. Долгое время РВВК считался результатом неадекватной защиты организма от колонизации Candida, как в случае первичных иммунодефицитов, связанных с персистирующими грибковыми инфекциями. Однако исследования последних десятилетий привели к появлению новой гипотезы, которая указывает на чрезмерную локальную реакцию иммунной системы слизистых оболочек, а не на дефектную реакцию хозяина на колонизацию Candida. Было высказано предположение, что строго регулируемое иммунными механизмами взаимодействие гриба — «хозяина» — микробиоты может играть защитную роль против рецидивирующих кандидозных инфекций [20].

Молекулярно-генетическими исследованиями, проведенными с 2003 по 2012 г., был выявлен целый ряд полиморфных и патологических генных локусов, функционирование которых приводит к недостаточности звеньев активации иммунной системы. Комплекс этих генетических нарушений в целом соответствует термину «предрасположенность к грибковым инфекциям». Известно, что при возникновении кандидозного инфекционного процесса молекулярные паттерны Candida распознаются Toll-подобными рецепторами (TLR) на клетках врожденного иммунитета, вызывая внутриклеточные сигналы от эпителиальных клеток влагалища. Эти сигналы стимулируют провоспалительный цитокиновый ответ, который привлекает иммунные клетки, такие как фагоциты и Т-клетки, для уничтожения возбудителя. Ученым удалось установить у женщин с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом 9 генетических мутаций, включая полиморфизмы в TLR2 и маннозосвязывающем лектине 2 (MBL2), которые могут повышать восприимчивость к кандидозной инфекции. У женщин с РВВК также может наблюдаться генетически обусловленная гипервоспалительная реакция на колонизацию и инвазию Candida. В ряде исследований было показано, что носительство однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в кодоне 54-го экзона 1-го гена MBL2 не только чаще встречается у пациенток с рецидивирующими формами заболевания, чем у здоровых женщин, но и коррелирует с определенными этническими группами [25–29]. Также было установлено, что каждому патологическому или полиморфному гену соответствует определенный иммунологический фенотип. Например, полиморфизму гена dectin-1 соответствует фенотип со сниженным уровнем IL1β и Th17 — это состояние способствует кандидозной колонизации слизистых оболочек [30], а полиморфизму гена IL4 — фенотип со сниженным уровнем этого интерлейкина, а также активности NO-синтазы и MBL2 — это состояние, как и вообще патология лектинов, может способствовать рецидивирующему течению вагинального кандидоза [31].

Немаловажным фактором риска возникновения рецидивирующих форм вульвовагинального кандидоза является видовая неоднородность грибов рода Candida. В последние годы все больше исследователей обращают внимание на изменение этиологического спектра урогенитального кандидоза, а именно — на снижение в его структуре удельной доли Candida albicans. Известно, что non-albicans виды Candida с большей вероятностью способствуют развитию рецидивирующих форм инфекции [32, 33], в том числе из-за их устойчивости к препаратам азолового ряда [21]. В эпидемиологических исследованиях, проведенных в 2001–2008 гг. в США, Европе и Австралии, C. albicans в качестве основного вида при вульвовагинальном кандидозе была определена у 75–90% обследованных лиц, в 10–20% случаев заболевание было обусловлено C. glabrata, реже выявлялись — C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei и C. africana [34–38]. При этом в Тунисе, Нигерии, странах Ближнего Востока и Азии в этот же период времени C. glabrata выделялась у 30–50% обследованных [33, 39]. В более позднем зарубежном исследовании C. albicans выявлялась лишь у 71% женщин с вульвовагинальным кандидозом, C. glabrata — у 15%, C. dubliniensis — у 6%, C. parapsilosis — у 3% обследованных, у остальных пациенток идентифицировали C. tropicalis, C. lusitaniae и C. guillermondii [40]. В российской популяции мы также наблюдаем изменение видовой структуры возбудителя: при анализе 1927 изолятов грибов рода Candida, выделенных в 2010–2020 гг., были установлены снижение удельной доли C. albicans в общей структуре грибов рода Candida (с 90,2% в 2010 г. до 66,7% в 2020 г.) и выраженная тенденция к увеличению частоты выявляемости non-albicans штаммов Candida: C. glabrata — с 6,5 до 16,7%, C. krusei — с 2,2 до 7,4%, C. parapsilosis — с 0 до 4,6%, C. tropicalis — с 1,1 до 2,8%, C. kefyr — с 0 до 1,8% [41].

Изменение видовой структуры, безусловно, оказывает влияние на показатели устойчивости грибов рода Candida к антимикотическим препаратам. Исследователи всего мира обращают внимание на возросшую устойчивость инфекционных агентов к традиционно применяемым и новейшим антимикотическим препаратам. Согласно сообщению ВОЗ Antimicrobial resistance: global report on surveillance (2014), клинический эффект противогрибковой терапии различается в зависимости от вида Candida, при этом в ряде стран данные современных исследований демонстрируют заметный сдвиг среди возбудителей кандидозной инфекции в сторону видов Candida, обладающих повышенной устойчивостью к азолам, в частности, флуконазолу — препарату выбора для терапии кандидозной инфекции во многих странах, а также к недавно введенным в клиническую практику противогрибковым препаратам — эхинокандинам. Во всем мире именно азолы чаще всего используются для лечения кандидозных инфекций, но некоторые виды Candida по своей природе менее чувствительны к азолам, а у некоторых резистентность развивается в результате проведения длительной антимикотической терапии. Хотя для лечения многих устойчивых к азолам кандидозных инфекций можно применять препараты других классов, но значительная стоимость, токсичность и отсутствие возможности перорального приема могут создавать препятствия для их использования. Также эксперты высказывают озабоченность в отношении эффективности глобального мониторинга уровня антимикотической резистентности в связи с тем, что стандартная схема программ эпидемиологического надзора заключается в сборе первого изолята при каждом эпизоде инфекции и, как правило, перед началом лечения. В случае кандидозной инфекции практически отсутствует возможность выявлять изоляты, у которых развилась резистентность после воздействия противогрибковых препаратов. По этим причинам устойчивость может быть выше, чем в настоящее время обнаруживается или сообщается [42]. Учитывая доступность безрецептурной противогрибковой терапии, некоторые штаммы Candida, которые ранее были чувствительны к традиционно применяемым препаратам, демонстрируют высокие показатели резистентности, и женщины, инфицированные устойчивыми штаммами, не достигают ремиссии симптомов из-за ограниченного числа вариантов лечения, эффективных против азолрезистентных видов Candida [43–45].

В российском исследовании также было продемонстрировано изменение показателей чувствительности грибов рода Candida за последнее десятилетие. Было установлено, что в период с 2010 по 2020 г. уровень чувствительности C. albicans к флуконазолу снизился со 100 до 73,6%, а к миконазолу — с 98,8 до 79,2%. Также наблюдалось снижение показателей чувствительности к данным препаратам у non-albicans штаммов Candida: C. glabrata — со 100% в 2010 г. до 77,7% в 2020 г., C. parapsilosis — со 100 до 60% и C. tropicalis — со 100 до 66,7% соответственно. Наиболее высокий уровень резистентности Candida был установлен к итраконазолу: за исследуемый период количество нечувствительных изолятов C. albicans возросло с 14,5 до 52,8%, C. krusei — с 0 до 37,5%, C. parapsilosis — с 0 до 60,0%, а средние показатели чувствительности выделенных изолятов C. glabrata и C. krusei находились в пределах от 35,0 до 73,1% [41].

Терапия рецидивирующего вульвовагинального кандидоза согласно отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям

Согласно современной классификации, антимикотические препараты подразделяются на пять классов: азолы, полиены, аллиламины, эхинокандины и другие, например, гризеофульвин и флуцитозин. В терапии РВВК могут применяться как системные (пероральные), так и местнодействующие лекарственные средства, и наиболее часто рекомендуемыми противогрибковыми препаратами для лечения вульвовагинального кандидоза являются азолы (имидазолы — кетоконазол, миконазол, клотримазол, эконазол, сертаконазол; триазолы — флуконазол и итраконазол) и полиеновые антибиотики (нистатин, натамицин). Механизм действия лекарственных средств из группы азолов заключается в ингибировании грибковых ферментов цитохрома P450–Erg11p или цитохрома P51p путем подавления 14a-деметилирования ланостерина в биосинтезе эргостерола, а полиенов — в связывании с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушении ее целостности, потере клеточных макромолекул и ионов и лизисе клетки [46, 47].

В ряде систематических обзоров было показано, что пероральное и интравагинальное (местное) лечение одинаково эффективно у женщин с вульвовагинальным кандидозом, но пациентки в целом предпочитают пероральный прием лекарственных препаратов (флуконазола) как наиболее удобный, в том числе в связи с возможностью однократного применения при острых формах заболевания [48–50]. Также в исследованиях было установлено отсутствие достоверных различий в эффективности не только между системным и местным лечением, но и между разными схемами и продолжительностью терапии, указанными в основных клинических рекомендациях [51]. Вместе с тем авторы обращают внимание на более частую регистрацию побочных эффектов при применении системных антимикотических препаратов [52].

Согласно большинству клинических рекомендаций, основным принципом терапии РВВК является двухэтапность, когда первоначально с целью подавления симптомов заболевания применяются высокие дозы пероральных или местнодействующих антимикотических препаратов (в течение 1–2 недель), а затем следует длительное регулярное (еженедельное или ежемесячное) лечение для поддержания клинической ремиссии. Долгосрочная терапия направлена на предотвращение повышенного риска повторной колонизации и перехода заболевания в симптоматическое состояние. Однако несмотря на то, что такая терапия позволяет уменьшить частоту рецидивов по сравнению с плацебо или отсутствием лечения, она редко приводит к полному излечению, а скорее направлена на подавление симптомов и эффективна именно для контроля течения заболевания [51, 53, 54].

Таблица 1. Терапия рецидивирующего вульвовагинального кандидоза согласно российским и зарубежным клиническим рекомендациям

Table 1. Therapy of recurrent vulvovaginal candidiasis according to Russian and foreign clinical guidelines

Американское общество инфекционных заболеваний, Центр США по контролю и профилактике заболеваний, Американский колледж акушеров и гинекологов, а также группа экспертов, возглавляемая JD Sobel, опубликовали рекомендации по лечению РВВК, в которых представлены схемы терапии, в том числе в зависимости от видов грибов рода Candida, вызвавших заболевание (табл. 1) [3, 10, 53, 55].

По мнению экспертов Центра США по контролю и профилактике заболеваний, большинство эпизодов РВВК, вызванных C. albicans, хорошо поддаются системной или местной терапии азолами. Однако для достижения клинического и микологического эффекта требуется более длительная начальная терапия, чем при острых формах заболевания (например, 7–14 дней применения местнодействующей терапии или пероральный прием флуконазола в дозе 100 мг, 150 мг или 200 мг трехкратно (в 1-й, 4-й и 7-й дни лечения)). До перехода на поддерживающую терапию авторы рекомендуют достичь микологической ремиссии, после чего применять флуконазол (в дозе 100 мг, 150 мг или 200 мг) еженедельно в течение 6 месяцев. При невозможности проведения пероральной терапии рекомендуется рассмотреть возможность периодического местного лечения [10].

В Европейских клинических рекомендациях для терапии РВВК также предусматривается начальный интенсивный режим приема флуконазола в дозе 150–200 мг ежедневно в течение 3 дней для достижения микологической ремиссии. Поддерживающая терапия также рекомендуется с применением флуконазола в дозе 100 мг, 150 мг или 200 мг еженедельно в течение 6 месяцев или в дозе 200 мг еженедельно в течение 2 месяцев, затем по 200 мг раз в две недели в течение 4 месяцев и по 200 мг ежемесячно в течение 6 месяцев в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и эффективности проводимой терапии [56–58]. В качестве альтернативного режима терапии авторами рекомендаций предлагается применение местнодействующих антимикотических препаратов.

Обращает на себя внимание, что в рекомендации CDC и Европейских рекомендациях в качестве препарата выбора для терапии РВВК включен только флуконазол. Однако результаты исследования Matheson и соавт. (2017), целью которого являлось сравнение содержания действующих руководств, касающихся РВВК и размещенных в базах MEDLINE, SCOPUS и Кокрейновской библиотеке, свидетельствуют о том, что предложенный большинством рекомендаций режим лечения (флуконазол еженедельно в течение шести месяцев) эффективен лишь у 42,9% пациентов [59]. Кроме того, длительное применение флуконазола сопряжено с риском появления устойчивых штаммов [45, 60]. В связи с этим группа экспертов, возглавляемая Sobel JD., включила в рекомендуемые схемы лечения РВВК поддерживающую терапию вагинальными суппозиториями или капсулами с борной кислотой и нистатином, вагинальный крем или суппозитории с амфотерицином В и флуцитозином, а также разработала отдельные рекомендации для лечения рецидивирующих форм заболевания, вызванных Candida non-albicans [3].

Лечение РВВК, вызванного non-albicans видами Candida, может быть достаточно сложным. Неудачи терапии с применением стандартных схем являются распространенным явлением, поскольку некоторые штаммы non-albicans Candida по своей природе являются устойчивыми к препаратам класса азолов, а многие приобрели гены резистентности или обладают низкой чувствительностью к обычно используемым антимикотическим препаратам [19, 61]. В этих случаях учеными предлагается проведение терапии вагинальными свечами с борной кислотой или нистатином, а также использование флуцитозина для местного применения [3, 55], но при назначении для терапии вульвовагинального кандидоза комбинированных препаратов, содержащих нистатин в дозе 100 000 ЕД, следует помнить о необходимости соблюдения достаточной длительности применения (не менее 14 дней) для достижения клинического и микологического эффекта [62].

Согласно отечественным клиническим рекомендациям «Урогенитальный кандидоз» (2016), в терапии РВВК применяются как системные (флуконазол), так и местнодействующие интравагинальные (клотримазол, натамицин) формы антимикотических лекарственных препаратов. Российские эксперты также рекомендуют проводить лечение хронических рецидивирующих форм заболевания в два этапа. Целью первого этапа является купирование рецидива заболевания по схемам лечения острых форм кандидоза, а после достижения клинического и микологического эффекта проводится поддерживающая терапия (второй этап) с назначением антимикотического препарата (клотримазола, флуконазола, натамицина) 1 раз в неделю в течение 6 месяцев. При развитии менее 4 рецидивов заболевания в течение года после отмены поддерживающей терапии лечение проводится по схемам первого этапа; если рецидивы развиваются более 4 раз в год, следует возобновить курс поддерживающей терапии [63]. Однако несмотря на включение в отечественные рекомендации препаратов различных фармакологических групп спектр терапевтических возможностей для РВВК представляется недостаточно широким. В настоящее время накоплен большой опыт по изучению эффективности и безопасности в терапии рецидивирующих форм заболевания более современных антимикотических препаратов, что делает возможным их включение в рекомендуемые схемы терапии. Кроме того, в связи с трудностями в отношении терапии РВВК, вызванного non-albicans видами Candida, возможно описание режимов лечения в зависимости от выделенного вида возбудителя.

Одним из антимикотических препаратов, доказавших свою эффективность в терапии вульвовагинального кандидоза, в том числе в отношении предупреждения развития рецидивов заболевания, является сертаконазол. Сертаконазол относится к классу имидазолов и, являясь производным имидазола и бензотиофена, обладает противогрибковой активностью широкого спектра действия в отношении дерматофитов родов Trichophyton, Epidermophyton и Microsporum, дрожжей родов Candida и Cryptococcus, а также ряда грамположительных бактерий. Как и другие азолы, сертаконазол ингибирует синтез эргостерола — важного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению роста и репликации мицелия. Дополнительно препарат связывается с нестероловыми липидами в клеточной стенке гриба, что приводит к повышению проницаемости и последующему лизису мицелия, а также путем ингибирования диморфной трансформации блокирует переход бластоспор в псевдомицелий. Таким образом, в терапевтических дозах сертаконазол наряду с фунгистатическим эффектом обладает выраженным фунгицидным действием и проявляет активность в отношении грибов рода Candida, включая штаммы с низкой чувствительностью и перекрестной резистентностью к другим производным имидазола [64, 65]. Важно, что сертаконазол демонстрирует высокую активность и в отношении изолятов Candida non-albicans, которые, как известно, демонстрируют пониженную чувствительность к препаратам азолового ряда [66].

Одним из преимуществ сертаконазола является наличие двух лекарственных форм — 2% крема для местного применения и вагинальных суппозиториев, что дает возможность проведения терапии при сочетанном кандидозном поражении вульвы и влагалища. Терапевтическая эффективность крема и/или суппозиториев сертаконазола была оценена при проведении сравнительных рандомизированных, двойных слепых или открытых исследований продолжительностью до 1 года, включавших от 37 до 327 пациентов [67–70]. Во всех исследованиях результаты лечения подвергались клинической оценке признаков и симптомов заболевания, а большинство из них включали и оценку эффективности терапии с помощью микроскопического анализа или культурального теста.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 369 пациенток частота клинического выздоровления при применении сертаконазола в дозе 300 мг существенно не отличалась от таковой при применении эконозола в дозе 150 мг. Авторами не было установлено различий как по показателям клинического выздоровления (исчезновение симптомов заболевания), так и по профилю микологического выздоровления (отрицательные результаты культурального теста) через 1 неделю после первого применения (62,1 и 67,7% соответственно) и через 1 неделю после второго применения у женщин, получавших лечение дважды (72,3 и 80,6% соответственно). При этом частота рецидивов заболевания через 1 месяц после окончания лечения была значительно выше в группе эконазола (32,7 против 19,8%, р=0,035) [68]. А в исследовании PH Wang и соавт. (2006) с применением большей однократной дозы сертаконазола (500 мг) был установлен лучший профиль эффективности по сравнению с трехкратной дозой эконазола (150 мг): через 1 неделю после проведенной терапии отсутствие клинических и лабораторных симптомов вульвовагинального кандидоза регистрировалось у 100 и 72,2% пациенток (р=0,013), через 2 недели — у 100 и 77,8% пациенток соответственно (р=0,030) [70].

Также проводилось сравнительное исследование сертаконазола с одним из наиболее современных препаратов группы азолов — фентиконазолом. Долгосрочное (1 год) проспективное исследование показало сопоставимые показатели эффективности и безопасности препаратов: при применении фентиконазола клиническое разрешение было достигнуто у 84,56% женщин, в течение 1 года рецидивы отмечались у 15,44% женщин, а побочные эффекты регистрировались у 1,47% женщин, при применении сертаконазола эти показатели составили 83,77, 16,23 и 1,57% соответственно [69].

При выраженных клинических симптомах вульвовагинального кандидоза с поражением слизистой оболочки вульвы и кожи больших половых губ обоснованно дополнительно к интравагинальной терапии сертаконазолом назначение наружного лечения с применением 2% крема лекарственного средства. В результате исследования C Quereux и соавт. (2000) показатели клинического излечения были численно выше у пациенток, получавших комбинацию из однократного ежедневного применения 2% крема сертаконазола в течение 7 дней совместно с интравагинальной терапией сертаконазолом в дозе 300 мг, чем у пациенток, получавших препарат только интравагинально: через 14 дней после проведенной терапии частота излеченности при комбинированном лечении составляла 100% по сравнению с 80% при терапии суппозиториями [71].

В целом результаты проведенных клинических исследований позволили установить оптимальную переносимость сертаконазола и, как правило, отсутствие побочных эффектов. Основными нежелательными явлениями при терапии препаратом являлись незначительный локальный зуд и жжение, однако в сравнительном исследовании с эконазолом, упомянутом ранее, данные симптомы возникали при использовании последнего несколько чаще (8,7 и 13,4% соответственно) [68]. Параметры безопасности и переносимости различных форм сертаконазола были более тщательно изучены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 12 здоровых женщин-добровольцев. Такие показатели, как артериальное давление, общие показатели жизнедеятельности, биохимические и гематологические параметры, а также результаты микроскопического исследования вагинального отделяемого и кольпоскопии, находились в пределах физиологически нормальных значений у всех женщин, различий по исследуемым параметрам между терапией с применением 2% крема, вагинальной таблетки и плацебо выявлено не было [71].

Как было указано ранее, многие пациентки при лечении вульвовагинального кандидоза отдают преимущество однократным дозам антимикотических препаратов в связи с удобством их применения. Однако недостаточное по длительности действие препарата может привести к неэффективности терапии и быстрому появлению рецидива заболевания. Сертаконазол легко проникает в эпителиальные клетки слизистой оболочки благодаря высокой липофильности и длительно там сохраняется. В исследовании M.C. De Lunardo и соавт.(1999) было установлено, что препарат определяется в вагинальном секрете после однократного интравагинального введения через 3 суток — у 100% женщин, через 4 суток — у 76,9%, через 7 суток — у 50–70% и через 9 суток — у 25% женщин, благодаря чему оптимальная эффективность терапии достигается при применении однократной дозы сертаконазола [72].

В рандомизированном слепом контролируемом исследовании, проведенном отечественными учеными с участием 120 пациенток, оценивался противорецидивный эффект различных антимикотических препаратов при вульвовагинальном кандидозе, в том числе вызванном Candida non-albicans штаммами. После шестимесячного наблюдения за пациентками авторы установили, что при применении сертаконазола (Залаина) рецидивы наблюдались в 5 раз реже, чем при применении бутоконазола (Гинофорта), и в 10 раз реже, чем при применении натамицина (Пимафуцина), — у 2,5, 12,5 и 25% соответственно [73]. Результаты этого исследования подтверждают данные Dellenbach P et al. (2000), свидетельствующие о высокой противорецидивной активности препарата: через 1 месяц наблюдения количество рецидивов заболевания у пациенток, применявших в качестве терапии сертаконазол, было в 1,6 раза меньше, чем при применении эконазола [68].

Одним из преимуществ препарата является дополнительная антибактериальная активность против грамположительных бактерий при отсутствии негативного воздействия на рост лактобациллярной микрофлоры, что позволяет избежать «эффекта пинг-понга» [74, 75], а также уникальная противовоспалительная активность (за счет ингибирования активности 5-циклооксигеназы, липооксигеназы и повышения универсального эндотелиального релаксирующего фактора) и противозудное действие (за счет подавления высвобождения гистамина активированных тучных клеток) [76]. В работе В.Н. Серова (2014) было установлено купирование симптомов вульвовагинального кандидоза на следующий день после терапии сертаконазолом у 76 пациенток (90,5%) из 84: зуд и жжение прекратились у 72, выделения из половых путей — у 70 пациенток [77].

Заключение

Проблема терапии урогенитального кандидоза не теряет своей актуальности, что обусловлено высокими показателями заболеваемости в популяции, увеличением количества хронических рецидивирующих форм заболевания и ростом уровня антимикотической резистентности грибов рода Candida. Хотя устранение симптомов после проведения поддерживающей терапии в течение 6 месяцев достигается у 85–90% пациенток с РВВК, результаты наблюдений демонстрируют наличие рецидивов после ее прекращения у 30–50% женщин. Изменение этиологического спектра вульвовагинального кандидоза и показателей антимикотической резистентности возбудителей диктуют необходимость актуализации рекомендуемых и альтернативных схем терапии заболевания с учетом региональных показателей чувствительности выделенных изолятов и внедрения в терапевтическую практику современных противогрибковых средств. Высокие показатели эффективности и безопасности сертаконазола и оптимальный противорецидивный эффект препарата позволяют рекомендовать его не только в терапии острых форм вульвовагинального кандидоза, но и при рецидивирующем течении заболевания по схеме двухэтапной терапии: 1-й этап (по схеме лечения острых форм вульвовагинального кандидоза) — 300 мг интравагинально однократно, при необходимости — наружно; 2-й этап (поддерживающая терапия) — 300 мг интравагинально еженедельно в течение 6 месяцев.

Конфликт интересов: автор данной статьи подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Источник финансирования: рукопись подготовлена при финансовой поддержке фармацевтической компании «Эгис».

Conflict of interest: the author declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Source of funding: the article was published with the support of Egis.

About the authors

Margarita R. Rakhmatulina

Author for correspondence.
Email: rahmatulina@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3039-7769
SPIN-code: 6222-8684
Scopus Author ID: 55312504700
ResearcherId: I-5449-2014

MD, Dr. Sci. (Med), Professor

References

Supplementary files