Revisiting the question of pemphigus classification

Full Text

Пемфигус (пузырчатка) представляет собой группу аутоиммунных буллезных дерматозов, характеризующихся вялыми пузырями на слизистых оболочках и/или коже, которые могут приводить к летальному исходу [1]. Патофизиология пузырчатки в настоящее время рассматривается как процесс образования патогенных аутоантител (обычно класса IgG, реже IgA), направленных против различных белков десмосом кератиноцитов — десмоглеинов, десмоколлинов, плакинов, а соединение аутоантител с компонентами десмосом нарушает внутриэпидермальную адгезию, приводя к акантолизу и образованию пузырей на коже и/или слизистых оболочках, при этом активность заболевания тесно коррелирует с уровнем аутоантител в сыворотке крови [2, 3].

Современные представления о пемфигусе начали формироваться в 1953 г. с опубликования книги W. Lever “Pemphigus” [4]. Автор впервые дифференцировал на основании клинико-гистологических критериев буллезный пемфигоид и вульгарный пемфигус. В дальнейшем W. Lever на основании гистологических данных выделил две формы пузырчатки в зависимости от уровня акантолиза — листовидную и ее вариант — себорейную, а также вульгарную и ее вариант — вегетирующую.

В 1975 г. S. Jablonska и соавт. впервые описали герпетиформную пузырчатку. Герпетиформная пузырчатка — редкий вариант пемфигуса, характеризующийся сочетанием клинической картины герпетиформного дерматита и иммунопатологических признаков листовидной или вульгарной пузырчатки [5].

В 1982 г. D. Wallach и соавт. выделили IgA пемфигус как самостоятельное заболевание [6]. IgA пемфигус представляет собой группу аутоиммунных интраэпидермальных буллезных дерматозов, характеризующихся везикулопустулезными высыпаниями, нейтрофильной инфильтрацией, акантолизом и циркулирующими аутоантителами против поверхности клеток эпидермиса [7]. В настоящее время выделяют два типа IgA пемфигуса: субкорнеальный пустулезный дерматоз (СПД) и интраэпидермальный нейтрофильный дерматоз (ИНД) [7].

B 1990 г. G. Anhalt и соавт. впервые ввели термин «паранеопластическая пузырчатка» [8]. Паранеопластическая пузырчатка относится к группе аутоиммунных буллезных дерматозов и характеризуется поражением слизистых оболочек, полиморфными высыпаниями на коже и наличием опухоли внутренних органов [8, 9].

Все перечисленные выше дерматозы в настоящее время относятся к пузырчатке, несмотря на то что различаются по патогенезу и клинической картине. Это объясняет наличие разнообразных классификаций, наиболее известные из которых за последние 10 лет мы приводим ниже.

В 2010 г. в многотомном руководстве “Rook’s Textbook of Dermatology” F. Wojnarowska и V. A. Venning предложили следующую классификацию пузырчатки [10]:

Вульгарная пузырчатка

Вариант: вегетирующая пузырчатка

Листовидная пузырчатка

Вариант: герпетиформная пузырчатка

Вариант: эритематозная пузырчатка

Индуцированная пузырчатка

Внутриклеточный IgA-дерматоз

Паранеопластическая пузырчатка

В 2012 г. в монографии А. В. Самцова и И. Э. Белоусовой герпетиформная пузырчатка выделена как самостоятельная форма, а лекарственно-индуцированная пузырчатка отсутствует [11]:

1. Вульгарная пузырчатка

1.1. Вегетирующая пузырчатка (локализованная форма)

2. Листовидная пузырчатка

2.1. Эритематозная пузырчатка (локализованная форма)

2.2. Бразильская пузырчатка (Fogo selvagem) (эндемичная форма)

3. Герпетиформная пузырчатка
4. IgA-пузырчатка
5. Паранеопластическая пузырчатка

В 2015 г. в классификации, опубликованной в Европейском руководстве, выделили два типа IgA-пузырчатки [12]:

Пузырчатка вульгарная

Пузырчатка вегетирующая

Neumann-тип, характеризующийся периорифициальными папилломами

Hallopeau-тип, характеризующийся пустулами преимущественно в крупных складках

Пузырчатка листовидная

Пузырчатка эритематозная

Пузырчатка листовидная эндемичная

Пузырчатка паранеопластическая / паранеопластический аутоиммунный синдром

IgA-пузырчатка

Субкорнеальный пустулезный дерматоз

Интраэпидермальный нейтрофильный дерматоз

В 2016 г. была предложена наиболее развернутая классификация пузырчатки, в которой впервые выделили слизистый и слизисто-кожный типы вульгарной пузырчатки [13]:

Пузырчатка вульгарная

Слизистый тип

Слизисто-кожный тип

Пузырчатка вегетирующая

Neumann-тип

Hallopeau-тип

Пузырчатка листовидная

Пузырчатка эндемичная

Локализованная форма

Генерализованная форма

Пузырчатка эритематозная

Пузырчатка паранеопластическая / паранеопластический аутоиммунный синдром

IgA-пузырчатка

Субкорнеальный пустулезный дерматоз

Интраэпидермальный нейтрофильный дерматоз

Пузырчатка лекарcтвенно-индуцированная

Пузырчатка паранеопластическая

В 2016 г. Н. В. Махнева, Н. П. Теплюк, Л. В. Белецкая в монографии «Аутоиммунная пузырчатка (от истоков развития до наших дней)» определили герпетиформную пузырчатку как вариант вульгарной пузырчатки [14]:

1. Вульгарная пузырчатка

1.1. Вегетирующая пузырчатка

1.2. Герпетиформная пузырчатка

2. Листовидная пузырчатка

2.1. Эндемичная Бразильская пузырчатка (Fogo selvagem)

2.2. Эритематозная пузырчатка (Senear — Usher)

3. Паранеопластическая пузырчатка
4. Лекарственно-индуцированная пузырчатка
5. IgA-зависимая пузырчатка

5.1. Субкорнеальный пустулез

5.2. Внутриэпидермальный нейтрофильный дерматоз

Члены рабочей группы сознательно не рассматривали и не проводили анализа форм пузырчатки, указанных в Международной классификации болезней (МКБ), так как последняя является не клинической, а международной статистической классификацией. В России МКБ принята как единый нормативный документ для учета заболеваемости, причин обращений населения в медицинские учреждения всех ведомств, причин смерти. МКБ является нормативным документом, обеспечивающим единство методических подходов и международную сопоставимость материалов — это опубликовано в преамбуле к действующей на территории России МКБ 10. Все это определяет ее значение и область использования. К сожалению, МКБ не отражает всего многообразия и возможных соотношений клинических ситуаций и диагнозов у пациента, именно поэтому во всем мире используются и будут применяться в клинической практике клинические классификации болезней и состояний, а их статистический учет будет проводиться с учетом принципов МКБ. Для облегчения работы врачей-дерматовенерологов мы приводим в таблице коды МКБ 10 и МКБ 11 (будет введена в действие в ближайшие годы), по которым проводится учет различных форм пузырчатки.

 

Таблица. Коды различных форм пузырчатки в МКБ 10 и МКБ 11

Table. Codes for the different species of Pemphigus in ICD 10 and ICD 11

	МКБ 10	МКБ 11
ПУЗЫРЧАТКА	L10.0	EB40
1. Вульгарная пузырчатка	L10.0	EB40.0
1.1. Вегетирующая пузырчатка (локализованная форма)	L10.1	EB40.0
2. Листовидная пузырчатка 2.1. Эндемичная пузырчатка (Fogo selvagem) 2.2. Эритематозная пузырчатка (Senear — Usher)	L10.2	EB40.1
	L10.3	EB40.1
	L10.4	EB40.1
3. Герпетиформная пузырчатка	L10.8	EB44
4. Паранеопластическая пузырчатка	L10.8	EB40.2
5. IgA-пузырчатка 5.1. Субкорнеальный пустулез 5.2. Внутриэпидермальный нейтрофильный дерматоз	L13.8	EB40.Y

 

Анализ классификаций пузырчатки свидетельствует о том, что принципиальных различий между ними нет. Вместе с тем обращает на себя внимание различная терминология некоторых форм пузырчатки, наличие или отсутствие тех или иных подтипов в классификациях. Это послужило основанием для обсуждения данной проблемы с целью создания единой отечественной классификации пузырчатки.

У экспертов возникли следующие вопросы, на которые после обстоятельного обсуждения были даны ответы.

1. Следует ли рассматривать вегетирующую пузырчатку как ограниченный вариант вульгарной пузырчатки или как самостоятельную форму с учетом различной клинической картины?

В подавляющем большинстве классификаций вегетирующая пузырчатка рассматривается как вариант вульгарной пузырчатки, поскольку различия в клинической картине объясняются интертригинозной локализацией. К тому же в обоих случаях выявляются аутоантитела к десмоглеину-3.

2. Целесообразно ли выделять две формы вегетирующей пузырчатки?

Мы не классифицировали вегетирующую пузырчатку по следующим соображениям. Вегетирующая пузырчатка (пиодермия) Hallopeau, по мнению некоторых авторов, по клинике напоминает вегетирующую пузырчатку Neumann с той лишь разницей, что в данном случае первичный морфологический элемент кожной сыпи представлен пустулой, а не пузырем [15]. Вместе с тем следует отметить, что вегетирующая пузырчатка встречается исключительно редко, количество наблюдений, представленных для сравнения, незначительно. В связи с этим, на наш взгляд, оправдана точка зрения М. Megаhеd, который считает, что различия между этими типами представляют собой лишь исторический интерес. Тем более что сам F. H. Hallopeau изменил свою точку зрения, рассмотрев описанный им тип как пустулезный вариант вегетирующего пемфигуса Neumann [16].

3. Рассматривать ли эритематозную (себорейную) пузырчатку как ограниченный вариант листовидной пузырчатки?

В подавляющем большинстве классификаций эритематозная (себорейная) пузырчатка относится к варианту листовидной пузырчатки. Важно также то, что в обоих случаях выявляются аутоантитела к десмоглеину-1.

4. Эндемичная пузырчатка — вариант листовидной или самостоятельная форма?

Большинство авторов рассматривает ее как эндемичный вариант листовидной пузырчатки в связи с тем, что аутоантигеном, как и при листовидной пузырчатке, является десмоглеин-1.

5. Рассматривать ли как самостоятельную форму лекарственно-индуцированную пузырчатку?

Вопрос о выделении индуцированной формы (индукторами могут быть не только лекарства, но и другие факторы, в частности солнечные лучи) дискутабельный. Мы считаем, что индуцированную форму выделять как отдельный вариант пузырчатки нецелесообразно по следующим причинам.

1. Индуцированная форма клинически и гистологически может проявляться как вульгарная, листовидная и герпетиформная пузырчатки.
2. Нет убедительного ответа на самый важный вопрос — связано ли разрешение дерматоза с отменой препарата.
3. Учитывая, что большинство пациентов заболевают в возрасте от 40 до 60 лет (высока вероятность полипрагмазии), четко определить конкретный препарат бывает сложно, а лечение проводить необходимо максимально рано по общим принципам терапии пузырчатки. Вместе с тем вполне оправдано при сборе анамнеза обращать особое внимание на возможную роль лекарственного препарата в развитии пузырчатки.
4. Следует ли выделять герпетиформную пузырчатку?

В некоторых классификациях герпетиформную пузырчатку рассматривают как вариант вульгарной или листовидной пузырчатки, однако клиническая картина слишком отличается от них, поэтому целесообразно рассматривать ее как самостоятельную форму.

7. Оправдано ли подразделять вульгарную пузырчатку на слизистый (изолированное поражение слизистой) и слизисто-кожный типы в связи с тем, что при слизистом типе выявляются аутоантитела к Dsg-1, а при слизисто-кожном — аутоантитела к Dsg-1, Dsg-3?

Мы считаем это нецелесообразным по следующим причинам: во-первых, исследования 2019 г. показали, что при изолированном поражении слизистой оболочки полости рта при вульгарной пузырчатке могут выявляться аутоантитела к Dsg-3 [17], во-вторых, в подавляющем большинстве случаев развиваются поражения кожи на фоне вовлечения слизистых оболочек, в-третьих, лечение этих форм практически не отличается.

8. Добавить ли в классификацию раздел «Другие виды пузырчатки», в который внести IgA-пузырчатку в силу того, что патогенез этой формы кардинально отличается от истинной пузырчатки?

Принято решение не усложнять классификацию, выделяя другие виды пузырчатки, поскольку в самом термине заложено отличие IgA-пузырчатки от истинной, кроме того, такой подход мы не встретили ни в одной классификации.

Обсуждение основных отечественных и зарубежных классификаций пузырчатки показало, что в их основе лежит выделение нозологических форм на основании клинико-морфологических критериев, данных прямой РИФ и реакции иммунопреципитации. Различия классификаций касаются в основном отдельных форм (лекарственно-индуцированная пузырчатка), подтипов (вегетирующая пузырчатка Ноймана и Аллопо; разделение IgA-пузырчатки на субкорнеальный и интрадермальный типы) или введения дополнительного раздела (другие виды пузырчатки), что в ряде случаев приводило, по мнению членов комиссии, к усложнению классификаций.

Заключение

В результате обсуждения различных вариантов классификаций пузырчатки рабочая группа Комитета РОДВК по классификациям в дерматовенерологии предлагает использовать в клинической работе врачей-дерматовенерологов; в учебных и научных целях — при обучении в медицинских образовательных учреждениях высшего образования, при обучении по специальности «Дерматовенерология» (код ОКСО 3.31.08.32), при планировании и проведении научных исследований, при публикациях в научных медицинских журналах, при разработке Клинических рекомендаций следующую классификацию пузырчатки:

1. Вульгарная пузырчатка

1.1. Вегетирующая пузырчатка

2. Листовидная пузырчатка

2.1. Эндемичная пузырчатка (Fogo selvagem)

2.2. Эритематозная пузырчатка (Senear — Usher)

3. Герпетиформная пузырчатка
4. Паранеопластическая пузырчатка
5. IgA-пузырчатка

5.1. Субкорнеальный пустулезный дерматоз

5.2. Внутриэпидермальный нейтрофильный дерматоз

 

Участие авторов: концепция и дизайн статьи, поисково-аналитическая работа, написание статьи, прочтение, одобрение рукописи и направление рукописи на публикацию — А.В. Самцов; написание статьи, прочтение, одобрение рукописи и направление рукописи на публикацию — Е.В. Соколовский; анализ литературных данных, прочтение, одобрение рукописи и направление рукописи на публикацию — Н.П. Теплюк; анализ литературных данных, прочтение, одобрение рукописи и направление рукописи на публикацию — И.Э. Белоусова; анализ литературных данных, прочтение, одобрение рукописи и направление рукописи на публикацию — М.М. Кохан; анализ литературных данных, прочтение, одобрение рукописи и направление рукописи на публикацию — Е.В. Матушевская.

Конфликт интересов: авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Источник финансирования: работа выполнена и опубликована за счет финансирования по месту работы авторов.

About the authors

Alexey V. Samtsov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: avsamtsov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9458-0872
SPIN-code: 2287-5062

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Akademika Lebedeva str., 6, 194044, Saint Petersburg

Evgeny V. Sokolovskiy

First Pavlov State Medical University of Saint Petersburg

Email: s40@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7610-6061
SPIN-code: 6807-7137

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Lev Tolstoy str., 6–8, 197022, Saint Petersburg

Natalia P. Teplyuk

Sechenov University

Email: teplyukn@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5800-4800
SPIN-code: 8013-3256

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Trubetskaya str., 8–2, 119991, Moscow

Irena E. Belousova

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: irena.belousova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4374-4435
SPIN-code: 6386-1117

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Akademika Lebedeva str., 6, 194044, Saint Petersburg

Muza M. Kokhan

Ural Scientific Research Institute of Dermatovenerology and Immunopathology

Email: mkokhan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6353-6644
SPIN-code: 3470-9306

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Shcherbakova str., 8, 620076, Ekaterinburg

Elena V. Matushevskaya

Academy of postgraduate education under FSBU FSCC of FMBA of Russia

Email: matushevskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4583-0617
SPIN-code: 7430-2112

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Volokolamskoe hwy, 91, 125371, Moscow

References

Supplementary files