Modern possibilities of a supporting therapy and correction of post-inflammatory skin changes in patients with acne

Full Text

Обоснование

Акне являются хроническим мультифакториальным дерматозом, значимую роль в механизмах формирования которого играют гиперандрогения, нарушения секреции сальных желез, фолликулярный гиперкератоз, а также изменения микробиома кожи, обусловленные избыточной колонизацией Cutibacterium acnes [1]. По разным оценкам, распространенность вульгарных угрей варьирует от 20 до 95% среди населения разных стран, при этом больше заболеванию подвержены лица в возрасте 15–19 лет [2]. Данная патология оказывает выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов, которое обусловлено не только длительным течением и преимущественной локализацией высыпаний на лице, но и, прежде всего, существующим риском развития стойких поствоспалительных изменений кожи [3].

По данным ряда авторов, формирование постакне наблюдается у 87–95% пациентов [3]. Вероятность возникновения данных изменений увеличивается при наличии генетической предрасположенности, тяжелом и длительном течении заболевания, позднем начале и неадекватной терапии, а также дополнительной травматизации элементов сыпи самим пациентом [3, 4].

Клинические проявления постакне обусловлены симптомокомплексом вторичных высыпаний, основными из которых являются стойкая поствоспалительная эритема, гиперпигментация и рубцы. Стойкая эритема возникает в результате расширения сосудов микроциркуляторного русла, связанного с заживлением раны и истончением эпидермиса. Продолжительное существование эритематозных очагов нередко ассоциировано с высоким риском формирования гиперпигментации [5]. В результате длительно протекающего воспаления образуется избыточное количество простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов, которые вместе с провоспалительными цитокинами и активными формами кислорода оказывают стимулирующее влияние на меланоциты, что ведет к чрезмерному накоплению меланина и его неравномерному распределению в эпидермисе [6]. Пигментация в большинстве случаев сохраняется в течение года, но может существовать и более 5 лет [7]. К наиболее значимым патологическим изменениям кожи, определяющим эстетический дефект после акне, относятся рубцы. Механизм их образования обусловлен дисбалансом между процессами формирования коллагена и разрушения дермального матрикса. В условиях нарушенной микроциркуляции и гипоксии происходит изменение уровня матриксных металлопротеиназ (MMP), отвечающих за структуру внеклеточных компонентов, и их тканевых ингибиторов (TIMP), при этом увеличивается количество и активность фибробластов [8]. Согласно накопленным данным выраженность рубцов не всегда напрямую коррелирует со степенью тяжести заболевания, что может быть связано с генетической предрасположенностью [3, 5]. Известно, что у пациентов, не склонных к рубцеванию, на ранних этапах воспаления в очаге формируется выраженный неспецифический иммунный ответ, характеризующийся увеличением экспрессии толл-подобных рецепторов (TLR-2), IL-2, TIMP-2, MMP-9 и IL-10, тогда как у больных с рубцовыми постакне этого не наблюдается [5, 9].

В настоящее время для терапии постакне существует широкий выбор различных методик, которые включают как достаточно агрессивные технологии в виде хирургического иссечения, лазерной шлифовки и пилингов, так и более щадящие — ультразвуковую и КВЧ-терапию, IPL, инъекции филлеров и ферментативных препаратов [10, 11]. При этом основная часть данных способов лечения направлена на коррекцию уже сформировавшихся высыпаний, а не на предупреждение их развития. Стандартные схемы терапии вульгарных угрей не предусматривают назначение отдельных средств для профилактики постакне, в том числе вследствие ограниченности соответствующих исследований [1, 11].

Согласно имеющимся данным изотретиноин при тяжелых формах акне высокоэффективен и позволяет снизить риск появления рубцов [12, 13], однако в последующем на этапах поддерживающей терапии выбор топических средств для коррекции и профилактики постакне ограничен. В связи с этим представляет интерес гель «Постакнетин» (Ядран), основными действующими компонентами которого являются мукополисахарид полисульфат, пионин, экстракт луковиц лука репчатого, аллантоин и ниацинамид.

Мукополисахарид полисульфат (glycosaminoglycans) — полусинтетический гликозаминогликан, используется в медицине более 50 лет в качестве противовоспалительного и антитромботического средства. Его местное применение сопровождается снижением маркеров воспаления, что способствует регенерации тканей [14]. В недавнем исследовании терапевтического эффекта крема, содержащего мукополисахарид полисульфат, было зарегистрировано уменьшение выраженности рубцов в послеоперационном периоде [15]. Также было показано, что мукополисахарид полисульфат увеличивает гидратацию кожи за счет стимуляции синтеза эндогенного гиалуроната [16], что особенно актуально для профилактики ксероза у пациентов, получающих терапию синтетическими ретиноидами.

Пионин (quaternium-73) за счет повреждения клеточной мембраны и клеточной стенки оказывает антимикробное действие на C. acnes, а также обладает противогрибковой активностью.

Экстракт лука (allium cepa bulb extract) за счет содержания в своем составе фенольных антиоксидантов и противовоспалительных соединений длительное время применялся для лечения ожогов. Однако относительно недавно была показана его эффективность в лечении гипертрофических рубцов и заживлении ран. В экспериментах на культуре клеток было обнаружено, что экстракт лука и кверцетин снижают пролиферацию фибробластов, индуцируя экспрессию матриксной металлопротеиназы-1 и способствуя ремоделированию молекул внеклеточного матрикса [17].

Аллантоин (allantoin) оказывает кератолитическое и противозудное действие, стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез ими внеклеточного матрикса, а также обладает противовоспалительным эффектом. Последний, по данным гистологических исследований, может быть обусловлен ингибированием хемотаксиса воспалительных клеток в месте раны, что предотвращает высвобождение реактивных частиц, ответственных за окислительный стресс и повреждение тканей [18].

Ниацинамид (niacinamide) представляет собой водорастворимую амидную форму витамина B3, регулирует синтез сфинголипидов, маркеров дифференцировки в эпидермисе и пролиферации дермы, оказывая противовоспалительное и себорегулирующее действие. Также описан положительный эффект от применения ниацинамида в лечении и профилактике гиперпигментации, обусловленный снижением транспорта меланосом в кератиноциты [19].

Таким образом, активные компоненты «Постакнетина» блокируют основные звенья формирования патологических изменений кожи после вульгарных угрей. Форма геля способствует быстрому впитыванию, что позволяет использовать его в комбинации с лекарственными средствами поддерживающей терапии акне и наносить под макияж. Учитывая вышеизложенное, своевременное включение косметического средства «Постакнетин» в комплексную терапию вульгарных угрей может позволить восстановить процесс репарации, предотвратив тем самым развитие стойких поствоспалительных изменений кожи, а также скорректировать уже сформировавшиеся эритему, гиперпигментацию и рубцы.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность и переносимость геля «Постакнетин» в профилактике и коррекции выраженных поствоспалительных изменений кожи у пациентов с тяжелыми формами вульгарных угрей.

Методы

Дизайн исследования

Клиническую эффективность и переносимость геля «Постакнетин» оценивали в открытом проспективном нерандомизированном сравнительном исследовании. Под наблюдением находилось 60 больных (23 мужчины и 37 женщин) с тяжелыми папуло-пустулезными, узловатыми и конглобатными формами акне в возрасте от 18 до 34 лет. Длительность заболевания варьировала от 1 до 9 лет. Сопутствующая патология была отмечена у 11 (18,3%) пациентов: 7 (11,6%) имели ранее диагностированный хронический гастрит, 3 (5,0%) — сахарный диабет, 1 (1,7%) — бронхиальную астму. Больных не включали в исследование при отказе от подписания информированного согласия, наличии беременности и периода грудного вскармливания, наличии противопоказаний к используемым в лечении препаратам.

Все пациенты получали терапию изотретиноином и топические препараты, которые назначали в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями [1]. В зависимости от планируемой поддерживающей терапии больных разделили на основную и контрольную группы по 30 человек. Основную группу составили 19 (63,3%) женщин и 11 (36,7%) мужчин, контрольную — 18 (60,0%) и 12 (40,0%) соответственно. Средний возраст больных основной группы был 23,1 ± 3,8 года и значимо не отличался от пациентов контрольной — 22,7 ± 3,9 (p > 0,05). В основной группе тяжелая папуло-пустулезная форма акне с риском рубцевания диагностирована у 7 (23,3%) пациентов, узловатая — у 18 (60,0%) и конглобатная — у 5 (16,7%). В контрольной группе также преобладающей формой заболевания была узловатая, которую имели 17 (56,7%) пациентов, тяжелые папуло-пустулезные и конглобатные акне отмечены у 9 (30,0%) и 4 (13,3%) больных соответственно.

Пациентам основной группы за 2 месяца до достижения кумулятивной дозы изотретиноина, при условии эпителизации воспалительных элементов акне, назначали гель «Постакнетин» 2–3 раза в сутки на предварительно очищенную кожу. После завершения курса системного лечения терапию данным средством продолжали в течение 4 месяцев, при этом дополнительно в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями [1] в качестве поддерживающей терапии в интермиттирующем режиме (2–3 раза в неделю 1 раз в день после полного высыхания геля «Постакнетин») использовали 0,1% крем адапален. Больные контрольной группы применяли только крем адапален после окончания терапии изотретиноином.

Методы регистрации исходов

Результаты лечения регистрировали в динамике: сразу после завершения приема изотретиноина и далее через 2 и 4 месяца. Для оценки общей клинической эффективности проводили подсчет рубцов, эритематозных и пигментных пятен. Динамику разрешения рубцов регистрировали с использованием международной шкалы G. Goodman и соавт. [20]. Дополнительно проводили мексаметрию (аппарат Skin pigmentation analyzer SPA 99, Германия). Переносимость терапии оценивали с помощью мониторинга нежелательных реакций и расчета дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) до начала поддерживающей терапии и на 4-м месяце наблюдения.

Статистический анализ

Статистическую обработку результатов проводили с применением компьютерных программ Statistica 10.0 (StatSoft inc.), Excel (Microsoft Office 2018) с надстройкой «Пакет анализа». Для анализа результатов проводили расчет средней величины с вычислением средней арифметической и стандартного отклонения. Для определения значимости различий между показателями групп использовали U-критерий Манна — Уитни и критерий ÷² Пирсона. Для сравнения связанных выборок применяли критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при уровне p < 0,05.

Результаты

После окончания лечения изотретиноином стойкая поствоспалительная эритема на месте первичных элементов сыпи была отмечена у 17 (56,7%) пациентов основной группы, что в 1,6 раза меньше, чем в контрольной (p < 0,05), при этом существенных отличий в количестве больных со сформировавшимися рубцами и пигментными пятнами между группами выявлено не было. Поствоспалительная эритема на 2-м месяце поддерживающей терапии регистрировалась в 1,8 раза реже среди пациентов основной группы, чем контрольной (p < 0,05). На 4-м месяце достоверных отличий по данному показателю выявлено не было. Пигментные пятна на 2-м и 4-м месяцах отмечались реже у больных в основной группе в 1,8 и 2,3 раза соответственно (p < 0,05), чем в контрольной (табл. 1).

 

Таблица 1. Результаты клинической оценки элементов постакне в группах на разных этапах наблюдения

Table 1. Results of clinical assessment of post-acne elements in groups at different stages of observation

Элементы постакне	Основная группа (n = 30)			Контрольная группа (n = 30)
	завершение приема ИТ	через 2 мес.	через 4 мес.	завершение приема ИТ	через 2 мес.	через 4 мес.
Стойкая поствоспалительная эритема	17*	11*	5	27	20	7
Поствоспалительная пигментация	19	11*	7*	26	20	16
Рубцы	17			21

Примечание: * — достоверность отличий от контрольной группы (p < 0,05).

Note: * — statistically significant difference when compared with the control group (p < 0.05).

 

Пигментация у пациентов основной группы была менее выраженной на всех этапах наблюдения. Показатели мексаметрии у данных больных были ниже значений пациентов контрольной группы после завершения приема изотретиноина на 21,9%, а на 2-м и 4-м месяцах поддерживающей терапии — на 28,8 и 36,8% соответственно (p < 0,05). К концу наблюдения уровень пигментации от начальных значений в основной и контрольной группах уменьшился на 41,1 и 27,2% соответственно (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика показателей мексаметрии в группах на разных этапах наблюдения

 

Количество больных с рубцами на всех этапах наблюдения в группах не изменилось, однако имелись значимые отличия в степени их выраженности. Согласно качественной оценке по шкале G. Goodman и соавт., на всех этапах наблюдения рубцы II уровня встречались достоверно чаще у пациентов контрольной группы, чем основной. При этом значимых отличий в количестве больных с рубцами I, III и IV уровней на всех этапах наблюдения выявлено не было (p < 0,05) (табл. 2).

 

Таблица 2. Результаты качественной оценки рубцов в группах на разных этапах наблюдения (шкала G. Goodman и соавт.)

Table 2. Results of a qualitative assessment of scars in groups at different stages of observation (scale by G. Goodman et al.)

Степень рубцовых изменений	Основная группа (n = 17)			Контрольная группа (n = 21)
	завершение приема ИТ	через 2 мес.	через 4 мес.	завершение приема ИТ	через 2 мес.	через 4 мес.
I уровень	14	17	17	18	21	21
II уровень	6*	5*	3*	15	14	11
III уровень	3	1	1	5	3	2
IV уровень	2	2	1	3	3	2

Примечание: * — достоверность отличий от контрольной группы (p < 0,05).

Note: * — statistically significant difference when compared with the control group (p < 0.05).

 

Средние значения суммарного индекса выраженности рубцов по Международной количественной классификации постакне (G. Goodman и соавт.) после завершения приема изотретиноина в основной группе составили 9,6 ± 8,4 балла, что было меньше на 33,8%, чем в контрольной. К концу наблюдения в обеих группах отмечено снижение уровня индекса, однако более выраженный регресс также был зарегистрирован у пациентов основной группы. Уже на 2-м месяце поддерживающей терапии в этой группе данный показатель был существенно ниже, чем до начала терапии (p < 0,05) и отличался от группы контроля на 47,7%. К 4-му месяцу данная тенденция сохранилась и значения индекса в основной группе были меньше на 52,7%, чем в контрольной (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика средних значений индекса выраженности рубцов по международной количественной классификации постакне (G. Goodman и соавт.) в группах

 

Среди нежелательных реакций, возникших в ходе терапии, зарегистрированы периодические сухость, зуд и жжение после нанесения адапалена. Данные побочные эффекты чаще регистрировались у больных контрольной группы (11 (36,7%) и 4 (16,7%), p < 0,05) и хорошо нивелировались назначением эмолиентов. Показатели ДИКЖ в группах до начала поддерживающей терапии достоверно не отличались, составив 10,8 ± 2,2 и 10,2 ± 1,8 балла в основной и контрольной группах соответственно. К 4-му месяцу наблюдения отмечено значимое снижение его уровня в обеих группах, при этом показатель в основной был на 36,2% меньше, чем в контрольной (3,7 ± 1,1 и 5,8 ± 1,3 балла соответственно). Все пациенты отмечали удобство применения геля «Постакнетин», а при клиническом осмотре отмечалась положительная динамика кожного патологического процесса (рис. 3).

 

Рис. 3. Динамика кожного патологического процесса у пациентов основной группы до начала поддерживающей терапии (а, в) и на 4-м месяце наблюдения (б, г)

 

Обсуждение

Сравнительный анализ результатов лечения показал, что назначение пациентам с тяжелыми формами вульгарных угрей геля «Постакнетин» сразу после эпителизации воспалительных элементов способствует снижению риска формирования грубых поствоспалительных изменений кожи. Уже к концу приема системного препарата у данных пациентов реже развивалась стойкая поствоспалительная эритема, а пигментация и рубцы, по данным мексаметрии и шкалы G. Goodman и соавт., были клинически менее выражены. У пациентов основной группы в сравнении с контрольной на первом этапе наблюдения отмечен более низкий уровень пигментации, меньшее количество слабо выраженных гипер- и атрофических рубцов (II степень по G. Goodman и соавт.) и формирование на этом фоне преимущественно плоских рубцов, значимо не меняющих рельеф кожи. При этом частота развития умеренных и выраженных рубцов в группах не отличалась. Они регистрировались реже, чем более легкие изменения, что, вероятно, обусловлено изначально тяжелым течением акне у данных пациентов.

Последующее динамическое наблюдение выявило более значимый регресс поствоспалительных изменений кожи у пациентов, получавших дополнительно в поддерживающей терапии гель «Постакнетин». В основной группе по сравнению с контрольной пигментные пятна на 2-м и 4-м месяцах встречались реже и, по данным мексаметрии, были менее выражены. У этих больных констатирована также более низкая степень тяжести рубцов и уровень суммарного индекса количественной шкалы G. Goodman и соавт.

По результатам мониторинга побочных эффектов и ДИКЖ отмечена хорошая переносимость обеих схем лечения. Наблюдалось снижение ДИКЖ у всех больных. Выраженных нежелательных реакций в ходе терапии зарегистрировано не было, однако периодические сухость кожи, зуд и жжение после нанесения адапалена у больных основной группы отмечались реже, что может быть связано с дополнительным противовоспалительным действием изучаемого препарата.

Заключение

Назначение геля «Постакнетин» после эпителизации воспалительных элементов при приеме системного изотретиноина препятствует развитию выраженных поствоспалительных изменений кожи у пациентов с тяжелыми формами вульгарных угрей. Последующее его применение в поддерживающей терапии данных больных способствует регрессу клинических проявлений сформировавшихся элементов постакне и не сопровождается значимыми побочными реакциями. Таким образом, использование геля «Постакнетин» в комплексной поддерживающей терапии пациентов с тяжелыми формами вульгарных угрей является эффективным методом профилактики и коррекции стойких поствоспалительных изменений кожи и хорошо переносится пациентами.

About the authors

Marina M. Tlish

Kuban State Medical University

Email: tlish_mm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9323-4604
SPIN-code: 8452-4062

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Sedina str., 4, Krasnodar

Marina E. Shavilova

Kuban State Medical University

Author for correspondence.
Email: marina@netzkom.ru
ORCID iD: 0000-0002-5776-6221
SPIN-code: 3346-6060
Russian Federation, Sedina str., 4, Krasnodar

References

Supplementary files