Efficacy and safety profile of 2-year netakimab treatment in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis in terms of the randomized double-blind placebo-controlled BCD-085-7/PLANETA clinical trial

Full Text

Обоснование

Псориаз — хроническое иммуноопосредованное рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, часто сопровождающееся метаболическими нарушениями, поражениями опорно-двигательного аппарата и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы [1, 2]. Нетакимаб, оригинальное моноклональное антитело к ИЛ-17, является инновационным препаратом для лечения псориаза. Выводы об устойчивости ответа на терапию возможны только при оценке эффективности и безопасности препарата при его длительном применении.

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности терапии нетакимабом на протяжении 2 лет у пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом.

Методы

Дизайн исследования

BCD-085-7/PLANETA — продолжающееся международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование 3-й фазы препарата нетакимаб (BCD-085) у больных среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом (ClinicalTrials.gov; NCT03390101), проводимое в соответствии с Хельсинкской декларацией и по принципам надлежащей клинической практики.

Пациентов, отвечающих критериям включения/невключения, стратифицировали по весу (до 100 кг / 100 кг и выше), предшествующему применению моноклональных антител для лечения псориаза (получавшие/не получавшие), величине PASI (до 20 баллов / 20 и более баллов), наличию псориатического артрита (отсутствует/имеется) и рандомизировали в соотношении 2:2:1 в одну из 3 групп исследования: в первой группе пациенты получали препарат нетакимаб 1 раз в 2 недели после периода индукции (еженедельное введение на протяжении 3 недель), во второй — 1 раз в 4 недели, также после индукции, в третьей группе — плацебо. Блочная рандомизация проводилась с использованием электронной централизованной системы на основе программы-генератора случайных чисел. Двойной слепой период продолжался с 0-й по 12-ю неделю клинического исследования, после 12-й недели все участники принимали нетакимаб 1 раз в 4 недели. В статье анализируется двухлетний период активной терапии пациентов.

Критерии соответствия

В исследование включали пациентов обоего пола старше 18 лет с диагнозом среднетяжелого или тяжелого бляшечного псориаза (площадь поверхности тела, пораженной псориазом (BSA) ≥ 10%, оценка распространенности и тяжести псориаза по индексу PASI ≥ 10 баллов, общая оценка тяжести псориаза врачом по шкале sPGA ≥ 3 баллов), установленным не ранее полугода до даты подписания информированного согласия. Участники являлись кандидатами для проведения фототерапии и/или системной терапии. Пациенты, ранее получавшие системную терапию, в т.ч. ингибиторы ФНО-альфа и/или УФ-облучение, при ее неэффективности могли быть включены в исследование.

В исследование не включали пациентов с другими формами псориаза (псориатическая эритродермия, пустулезный псориаз, каплевидный псориаз и т.д.) или имеющих иные патологические изменения кожи (например, экзема), затрудняющие оценку результатов лечения. Пациентов, ранее применявших моноклональные антитела против ИЛ-17 или его рецептора или получавших более 1 препарата моноклональных антител / их фрагментов, не включали в исследование. В других случаях терапия моноклональными антителами отменялась минимум за 12 недель, системная терапия и фототерапия — за 4 недели, препараты местного применения — за 2 недели до подписания информированного согласия. Пациентам было предоставлено достаточно времени на принятие решения, были даны ответы на их вопросы, и получено добровольное согласие на участие в исследовании.

На скрининге пациентам проводили рентгенографию органов грудной клетки и лабораторный тест на туберкулез (диаскинтест, или квантифероновый тест, или T-spot). При получении сомнительного результата теста пациентов направляли на консультацию к фтизиатру, и при отсутствии туберкулеза они могли быть включены в исследование.

Условия проведения

Исследование проводится в 24 исследовательских центрах на территории Российской Федерации и Республики Беларусь.

Продолжительность исследования

Набор пациентов осуществлялся с января по май 2018 г. Общая запланированная продолжительность исследования — около 3 лет.

Описание медицинского вмешательства

На протяжении первых 3 недель исследования (период индукции), в зависимости от группы, пациенты получали еженедельные подкожные введения нетакимаба в дозе 120 мг (2 инъекции нетакимаба, 60 мг/мл) или плацебо (2 инъекции по 1 мл каждая). Затем пациенты первой группы (BCD-085 Q2W) получали препарат в дозе 120 мг на 4, 6, 8 и 10-й неделях (каждые 2 недели). Пациенты второй группы (BCD-085 Q4W) получали препарат в той же дозе 1 раз в 4 недели, т.е. на неделях 6 и 10, а на неделях 4 и 8 им вводили плацебо с целью маскирования терапии. Пациентам группы Плацебо вводили соответствующие подкожные инъекции на 4, 6, 8 и 10-й неделях.

После проведения оценки эффективности терапии на 12-й неделе группы переводились на активную терапию (120 мг нетакимаба раз в 4 недели), которую получали открыто. При этом в группе Плацебо пациентам на протяжении первых 3 недель нетакимаб вводили еженедельно, а затем раз в 4 недели. Пациенты, не достигшие PASI 75 на 52-й неделе, досрочно исключались из исследования как не ответившие на терапию. Остальные пациенты продолжили участие в продленном периоде с сохранением той же схемы и дозы терапии.

Исходы исследования

Основной исход исследования:

Основной конечной точкой данного исследования была оценка доли пациентов, достигших PASI 75 на неделе 12. Полученные результаты были детально описаны ранее [3].

Дополнительные исходы исследования:

В рамках данной статьи мы представляем результаты оценки долгосрочной эффективности и безопасности нетакимаба через 2 года терапии.

Анализ в подгруппах

Анализ эффективности за 2 года терапии нетакимабом выполняли для пациентов ITT- и PP-популяций. В популяцию ITT включались данные всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу нетакимаба (N = 212), а в PP — только тех, для которых на каждом визите, заявленном протоколом, были получены соответствующие данные (N = 147). Анализ безопасности представлен для популяции ITT (N = 212).

Методы регистрации исходов

Оценку эффективности проводили на основании доли пациентов, достигших 75, 90 и 100% улучшения индекса PASI; доли пациентов, достигших sPGA 0–1 / sPGA 0 и DLQI 0–1. Качество жизни оценивали по изменению балла DLQI по сравнению с исходными данными. Кроме того, учитывали изменение от исходных значений индекса NAPSI и выраженности зуда по визуальной аналоговой шкале (0–100 мм). Оценка безопасности основывалась на учете нежелательных явлений (НЯ), результатах физикального осмотра, лабораторных и инструментальных исследований. Дополнительно оценивали долю пациентов, у которых обнаруживались связывающие и/или нейтрализующие антилекарственные антитела.

Этическая экспертиза

Исследование выполнено в соответствии со стандартами GCP и принципами Хельсинкской декларации и проводится на основании разрешений Министерств здравоохранения Российской Федерации № 616 от 28.11.2017 и Республики Беларусь № 01-11-14/1368 от 05.02.2018. Также протокол клинического исследования и поправка к нему были одобрены без замечаний Советом по этике Российской Федерации (выписки из протоколов № 158 от 07.11.2012 и № 183 от 18.12.2018) и этическими комитетами всех участвующих центров.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки:

В данном исследовании проводилась проверка трех гипотез: двух гипотез превосходства исследуемого препарата над плацебо (при введении 1 раз в 2 или 4 недели) и гипотезу неменьшей эффективности обоих режимов введения нетакимаба. В качестве критерия эффективности терапии при расчете размера выборки использовали частоту достижения PASI 75 к 12-й неделе исследования в каждой группе.

Все гипотезы проверяли при следующих условиях: ошибка первого рода — 5% (α = 0,05), ошибка второго рода — 20% (β = 0,2), мощность — 80%. Размер выборки рассчитывали на основании метода, описанного Chow Sh.-Ch. с соавт. [4], при использовании данных об эффективности иксекизумаба у пациентов со среднетяжелым или тяжелым бляшечным псориазом [5]. Граница превосходства исследуемого препарата в разных режимах применения над плацебо была принята равной 0. Граница неменьшей эффективности нетакимаба в исследуемых режимах составила –20,38%. С учетом возможного 10% выбывания в исследование необходимо было включить 213 пациентов.

Методы статистического анализа данных:

Для статистического анализа использовался пакет программ SAS® (SAS Institute Inc., NC, USA), для проверки результатов анализа эффективности дополнительно применялся свободный язык программирования R. Описательная статистика для количественных данных представлена средним значением, стандартным отклонением, медианой, первым (Q1) и третьим (Q3) квартилями. Частотные показатели представлены числом и долей пациентов. Сравнение частот проводилось с помощью точного критерия Фишера и критерия χ² Пирсона с поправкой Йетса.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование было рандомизировано 213 пациентов: 85 — получали нетакимаб 1 раз в 2 недели (группа BCD-085 Q2W); 84 — 1 раз в 4 недели (группа BCD-085 Q4W) и 44 пациента — плацебо. В группе Плацебо количество пациентов, ранее получавших терапию метотрексатом, было в 2,2 и 1,5 раза больше, чем в группах BCD-085 Q2W и BCD-085 Q4W соответственно. Данное различие не могло повлиять на результаты клинического исследования, так как у всех пациентов метотрексат отменялся за 4 недели до включения. В остальном группы были сопоставимы по демографическим признакам и исходным характеристикам заболевания (табл. 1).

 

Таблица 1. Демографические данные и исходные характеристики основного заболевания (N = 213) / Table 1. Baseline demographics and clinical characteristics (N = 213)

Параметры	Группы
	BCD-085 Q2W (n = 85)	BCD-085 Q4W (n = 84)	Плацебо (n = 44)
Возраст, лет*	42,9 ± 11,3	42,7 ± 12,3	42,2 ± 13,4
Мужчины, n (%)	63 (74,1)	58 (69,1)	35 (79,6)
Индекс массы тела (ИМТ), кг/м2*	28,6 ± 5,7	29,0 ± 5,1	27,9 ± 5,6
Длительность заболевания, мес.*	139,2 ± 122,9	122,8 ± 99,6	134,8 ± 123,6
Степень тяжести и распространенности псориаза (PASI), балл*	22,3 ± 11,1	22,1 ± 10,0	24,3 ± 11,2
Площадь пораженной псориазом кожи (BSA), %*	29,6 ± 19,3	29,2 ± 17,7	31,3 ± 21,5
Оценка тяжести псориаза по шкале sPGA, балл*	3,5 ± 0,6	3,6 ± 0,6	3,7 ± 0,7
Оценка выраженности зуда пациентом по ВАШ, мм*	46,3 ± 28,0	47,0 ± 26,4	47,6 ± 28,0
Оценка дерматологического индекса качества жизни пациентом (DLQI), балл*	14,0 ± 7,4	13,5 ± 6,6	14,5 ± 7,8
Оценка состояния ногтевых пластин (NAPSI), балл**	7 [0–29]	14 [2–28]	14 [0–37]
Предшествующая терапия, n (%)
Фототерапия	47 (55,3)	50 (59,5)	30 (68,2)
Глюкокортикоиды	23 (27,1)	32 (38,1)	16 (36,4)
Системная терапия моноклональными антителами и ингибиторами янус-киназ	5 (5,9)	6 (7,1)	1 (2,3)
Другая системная терапия	24 (28,2)	34 (40,5)	22 (50,0)

Примечание. * — M ± SD; ** — Me [Q1; Q3].

 

Основной период исследования (недели 0–54) завершил 201 пациент, 190 пациентов закончили 2 года терапии (рис. 1).

 

Рис. 1. Распределение пациентов в ходе исследования BCD-085-7/PLANETA: a — НЯ/СНЯ, приведшие к досрочному завершению КИ (MedDRA v. 24.0): положительный результат исследования на комплекс Mycobacterium tuberculosis (n = 3), сахарный диабет 2-го типа + сосудистый коллапс (n = 1); b — НЯ/СНЯ, приведшие к досрочному завершению КИ (MedDRA v. 24.0): колит язвенный (n = 1), положительный результат исследования на комплекс Mycobacterium tuberculosis (n = 1), интерстициальная болезнь легких + осложнение процедуры со стороны дыхательной системы (n = 1); c — пациенты, не достигшие PASI 75 / Fig. 1. Subject Disposition in BCD-085-7/PLANETA Study: a — AEs/SAEs leading to discontinuation (MedDRA v. 24.0): Mycobacterium tuberculosis complex test positive (n = 3), type 2 diabetes mellitus + circulatory collapse (n = 1); b — AEs/SAEs leading to discontinuation (MedDRA v. 24.0): сolitis ulcerative (n = 1), Mycobacterium tuberculosis complex test positive (n = 1), interstitial lung disease + respiratory tract procedural complication (n = 1); c — Subjects did not achived PASI 75

 

У 131 пациента (61,5%) отмечалось поражение ногтевых пластин: у 49 пациентов (57,6%) из группы BCD-085 Q2W; у 57 (67,9%) — из группы BCD-085 Q4W и у 27 (61,4%) — получавших плацебо. Также у 15 включенных пациентов (7,0%) был диагностирован псориатический артрит: у 6 (7,1%), 7 (8,3%) и 2 (4,5%) пациентов соответственно.

Основные результаты исследования

PASI 75 к 12-й неделе исследования достигли 77,65 и 83,33% пациентов из групп исследуемого препарата (BCD-085 Q2W и BCD-085 Q4W соответственно) и ни один пациент из группы Плацебо. Было доказано, что оба режима превосходят по эффективности плацебо. При этом применение более редкого режима введения (1 раз в 4 недели) было не менее эффективно, чем введение нетакимаба 1 раз в 2 недели. Полученные результаты были детально описаны ранее [3].

Дополнительные результаты исследования

Анализ сохранения ответа на длительную терапию нетакимабом проводили в популяциях ITT и РР.

В популяции ITT достижение PASI 75/90/100 через год после терапии составило 88,7/74,5/56,6%, ко второму году терапии эти показатели составили 69,3/58,0/40,6%. Так как второй год терапии пришелся на 2020 год, когда была объявлена пандемия COVID-19 и получение данных по эффективности было затруднено, дополнительно проводили анализ достижения данных параметров у пациентов, не пропустивших ни одного визита оценки эффективности (РР-популяция). В популяции PP достижение PASI 75/90/100 через год после терапии составило 100/85,0/66,0%, ко второму году терапии эти показатели составили 93,2/78,2/53,1% (рис. 2а).

 

Рис. 2. Изменение ответа на протяжении двух лет терапии: а — доля пациентов, достигших PASI 75/90/100; б — доля пациентов, достигших sPGA 0/0–1; в — среднее изменение качества жизни на протяжении 2-го года терапии в баллах по DLQI; г — среднее изменение интенсивности зуда на протяжении 2-го года терапии в мм по ВАШ / Fig. 2. Response change through two-year therapy: а — the proportion of patients achieved PASI 75/90/100; b — the proportion of patients achieved sPGA 0/0–1; c — mean change in the quality of life by DLQI scores through 2-year therapy; d — mean change in the pruritus intensity by VAS, mm through 2-year therapy

 

Показателей «чистая» и «почти чистая» кожа по шкале sPGA (0–1 балл) через год после терапии достигли 81,1% в популяции ITT и 92,5% в популяции PP. Ко второму году терапии данный показатель сохранялся у 60,8 и 81,6% пациентов в популяции ITT и РР соответственно. При этом полный регресс высыпаний (sPGA 0) через год терапии отмечали у 57,5 и 66,7%, а через 2 года эффект сохранялся у 41,0 и 53,7% пациентов из популяции ITT и РР соответственно (рис. 2б).

Применение нетакимаба приводило к устойчивому повышению качества жизни пациентов. Среднее изменение балла DLQI по сравнению со скринингом к первому году терапии составляло около 12 баллов, т.е. заболевание или не оказывало влияния на качество жизни пациентов, или это влияние было незначительным. Тот же уровень изменения в абсолютных показателях сохранялся вплоть до второго года терапии. Аналогичные результаты были получены в отношении интенсивности зуда, отмечаемого пациентами на визуально-аналоговой шкале (ВАШ). В среднем изменение интенсивности по ВАШ в сравнении со скринингом составило около –40 мм к концу первого года и оставалось стабильным до конца второго года терапии. С учетом того, что на скрининге у пациентов всех групп интенсивность зуда была около 50 мм по ВАШ, сокращение на 40 мм указывает на снижение интенсивности как минимум с умеренного до слабого (рис. 2в и г).

Следует также отметить, что среднее изменение балла NAPSI на протяжении 2 лет терапии в обеих популяциях составило –20 баллов, что с учетом исходных значений свидетельствует о значительном сокращении зоны поражения ногтевых пластин, вплоть до полного исчезновения признака (рис. 3).

 

Рис. 3. Среднее изменение состояния ногтевых пластин на протяжении второго года терапии в баллах по NAPSI / Fig. 3. Mean change in nail psoriasis by NAPSI scores through 2-year therapy

 

Нежелательные явления

В течение 2 лет терапии у нетакимаба сохранялся благоприятный профиль безопасности (табл. 2). Чаще всего сообщалось о следующих НЯ: нейтропения, повышение уровня холестерина в крови, инфекция верхних дыхательных путей, гипергликемия, гипербилирубинемия. Большинство НЯ было слабой или средней степени выраженности. Летальные исходы отсутствовали.

 

Таблица 2. Профиль безопасности за 2 года терапии нетакимабом / Table 2. Netakimab Safety Profile through 2 Year Therapy

Показатель	Популяция-ITT (N = 212), n (%)
Доля больных, у которых отмечалось развитие НЯ	119 (56,1)
Доля больных, у которых отмечалось развитие НЯ 3–4-й степени токсичности	32 (15,1)
Доля больных, у которых отмечалось развитие СНЯ	13 (6,1)
Наиболее частые нежелательные явления:
Нейтропения	21 (9,9)
Повышение уровня холестерина в крови	19 (9,0)
Инфекция верхних дыхательных путей	17 (8,0)
Гипергликемия	17 (8,0)
Гипербилирубинемия	17 (8,0)
НЯ особого интереса:
Положительный результат исследования на комплекс Mycobacterium tuberculosis	7 (3,3)
Рожистое воспаление	1 (0,5)
Колит язвенный	1 (0,5)
Интерстициальная болезнь легких	1 (0,5)

 

За 2 года терапии для 7 пациентов сообщалось о положительном результате исследования на комплекс Mycobacterium tuberculosis. Однако ни у одного пациента в последующем диагноз туберкулеза не подтвердился. Зарегистрировано 3 непредвиденные серьезные нежелательные реакции: рожистое воспаление, язвенный колит и интерстициальная болезнь легких.

На протяжении 2 лет терапии у 2 пациентов (1%) однократно сообщалось об образовании связывающих антител (САТ). САТ были транзиентными и не приводили к снижению эффективности. Антител, обладающих нейтрализующей активностью, обнаружено не было.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Результаты проведенного исследования указывают на сохранение эффективности нетакимаба на протяжении 2 лет терапии. Показано поддержание высокого качества жизни больных псориазом. Длительная терапия не приводила к повышению иммуногенности. Профиль безопасности оставался благоприятным.

Обсуждение основного результата исследования

Целью настоящего исследования было не только доказать наличие высокой краткосрочной эффективности нетакимаба, но и показать сохранение этого ответа при длительной терапии. До начала терапии псориатические поражения у пациентов в среднем занимали до трети поверхности тела, средний балл по PASI был выше 22, качество жизни было низким (среднее DLQI = 14,0; 13,5 и 14,5 балла в зависимости от группы) (табл. 1).

Около 90% пациентов, получивших хотя бы одну дозу нетакимаба (89,6%; 190 из 212), продолжали лечение в течение 2 лет. Показано, что большинство пациентов, достигших выраженного клинического ответа (PASI 75), сохраняли его на протяжении 2 лет.

В 2020 г. было объявлено о пандемии COVID-19, в связи с чем были введены карантинные мероприятия. Эти меры во многом оказали неблагоприятное влияние на проведение клинических исследований, а именно на получение данных эффективности и безопасности [6, 7].

Из-за пропущенных визитов у многих пациентов невозможно было провести оценку эффективности к концу второго года терапии, что, возможно, привело к искажению результатов эффективности. Для минимизации влияния пропусков, связанных с карантинными мероприятиями, был проведен субанализ эффективности на данных пациентов, не пропустивших ни одного визита в период пандемии (популяция PP).

На фоне двухлетней терапии нетакимабом полная ремиссия псориаза (PASI 100, sPGA 0) сохранялась у более 50% пациентов, вошедших в популяцию PP, а более 70% — сохранили частичную ремиссию (PASI 90, sPGA 0-1). При этом, вне зависимости от пропусков визитов, в течение 2 лет отмечали сохранение положительного влияния нетакимаба на качество жизни пациентов, сокращение зоны поражения ногтевых пластин и интенсивности зуда.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение нетакимаба остается эффективным на протяжении 2 лет терапии. Схожие результаты долгосрочной эффективности были опубликованы для секукинумаба и иксекизумаба [8, 9].

На протяжении второго года терапии было зарегистрировано 3 НЯ, не соответствующие ранее имеющейся информации о безопасности нетакимаба: рожистое воспаление, язвенный колит и интерстициальная болезнь легких. О развитии язвенного колита и рожистого воспаления, однако, сообщалось при применении других моноклональных антител против ИЛ-17 (секукинумаб и иксекизумаб), что связано с ингибированием ИЛ-17 [10–13]. О развитии интерстициальной болезни легких при применении ингибиторов ИЛ-17 ранее не сообщалось. Однако, согласно литературным данным, ее развитие может быть связано с течением основного заболевания (псориаз) [14]. На всем протяжении терапии иммуногенность нетакимаба оставалась низкой. Таким образом, к концу второго года терапии профиль безопасности нетакимаба остается благоприятным.

Ограничения исследования

Пандемия COVID-19 и действия, направленные на ее ограничение, оказали негативное влияние на сбор данных по эффективности в настоящем исследовании и могли привести к некоторому занижению полученных результатов. Необходимо дальнейшее исследование долгосрочной эффективности и безопасности в рамках данного исследования.

Заключение

В настоящем исследовании было показано, что терапия нетакимабом в дозе 120 мг остается эффективной у пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом на протяжении 2 лет и обеспечивает высокое качество жизни. Иммуногенность препарата оставалась низкой, образующиеся антитела не обладали нейтрализующей активностью и не оказывали влияния на эффективность. Профиль безопасности при применении нетакимаба в течение 2 лет остается благоприятным. Полученные результаты могут определять выбор препарата для проведения долгосрочной терапии.

About the authors

Andrey I. Bakulev

Saratov State Medical University

Email: al_ba05@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1450-4942
SPIN-code: 6708-7386

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of department of dermatology, venereology and cosmetology

 

Russian Federation, Bolshaya Kazachia str., 112, 410012, Saratov

Alexey V. Samtsov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: avsamtsov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9458-0872
SPIN-code: 2287-5062

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Akademika Lebedeva str., 6, 194044, Saint Petersburg

Evgeny V. Sokolovskiy

First Pavlov State Medical University of Saint Petersburg

Email: s40@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7610-6061
SPIN-code: 6807-7137

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Lev Tolstoy str., 6–8, 197022, Saint Petersburg

Muza M. Kokhan

Ural Scientific Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology

Email: mkokhan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6353-6644
SPIN-code: 3470-9306

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Shcherbakova str., 8, 620076, Ekaterinburg

Marianna M. Khobeish

First Pavlov State Medical University of Saint Petersburg

Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0001-8670-7223
SPIN-code: 4377-8101

MD, Cand. Sci. (Med.), assistant professor

Russian Federation, Lev Tolstoy str., 6–8, 197022, Saint Petersburg

Vladislav R. Khairutdinov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: haric@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0387-5481
SPIN-code: 4417-9117

MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Akademika Lebedeva str., 6, 194044, Saint Petersburg

Arfenya E. Karamova

State Scientific Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Korolenko str., 3, bldg 6, 107076, Moscow

Olga U. Olisova

Sechenov University

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-code: 2500-7989

MD, Dr. Sci (Med.), Professor

Russian Federation, Trubetskaya str., 8–2, 119991, Moscow

Dmitry V. Ignatiev

Sechenov University

Email: dmitrywork@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-8751-3965
SPIN-code: 6743-7960
Russian Federation, Trubetskaya str., 8–2, 119991, Moscow

Aleksandra N. Nikiforova

JSC BIOCAD

Author for correspondence.
Email: nikiforovaan@biocad.ru
ORCID iD: 0000-0002-3879-7495
SPIN-code: 9327-5500

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Svyazi str., 34A, 198515, St. Petersburg

Antonina V. Artemeva

JSC BIOCAD

Email: artemevaav@biocad.ru
ORCID iD: 0000-0002-5306-3377
Russian Federation, Svyazi str., 34A, 198515, St. Petersburg

Arina V. Zinkina-Orikhan

JSC BIOCAD

Email: zinkina@biocad.ru
ORCID iD: 0000-0002-8499-2232
Russian Federation, Svyazi str., 34A, 198515, St. Petersburg

References

Supplementary files