Barrier function of the skin and the role of fat-soluble vitamins in the correction of its disorders

Full Text

Введение

Важнейшая функция кожи — служить барьером между внутренней средой организма и окружающей внешней средой. Она защищает от физических и химических воздействий, патогенных микроорганизмов, ультрафиолетового облучения, но что особенно важно, предотвращает потерю воды и электролитов, без чего невозможно существование живых организмов на суше [1, 2].

Принято деление защитного барьера кожи на физический, химико-биологический и иммунологический. Деление это несколько условно, поскольку все структуры и функции кожи так тесно связаны между собой, что зачастую определить, где заканчивается, например, химическая защита и начинается иммунная, практически невозможно. Многие из защитных факторов, например, натуральный увлажняющий фактор (НУФ), играют роль практически во всех видах защиты кожи [3].

Физический барьер проницаемости кожи представлен в основном роговым слоем, однако и другие слои эпидермиса, и дерма также являются его важными компонентами. Необходимую механическую прочность кожи обеспечивают межклеточные контакты в эпидермисе и структурные белки дермы. Химико-биологический барьер включает липиды, кислоты, натуральный увлажняющий фактор и антимикробные пептиды (АМП) [2–4]. Системы гуморального и клеточного иммунитета создают барьер против инфекции. Отдельно следует выделить защиту от повреждающего действия ультрафиолетового излучения, которая осуществляется меланоцитами, уроканиновой кислотой НУФ и выработкой кальцитриола кератиноцитами [3–6].

Глубокие слои кожи дерма и гиподерма также принимают участие в барьерной функции. Дерма пронизана кровеносными и лимфатическими сосудами, железами. От ее состояния зависит насыщение клеток эпидермиса питательными веществами и кислородом, удаление из кератиноцитов продуктов их жизнедеятельности, выделение токсических продуктов обмена веществ [3, 4, 7]. Понятно, что жизнеспособность эпидермиса напрямую зависит от дермы. И наконец, гиподерма, состоящая из адипоцитов, является энергетическим и водным депо, а также обеспечивает защиту кожи, ее сосудов и нервных волокон от механических факторов [3, 4, 7].

Цель данного обзора — обобщить имеющиеся в литературе данные о барьерной функции кожи, включая ее физический, химический, микробиологический и иммунологический барьеры. Кроме того, мы рассматриваем аспекты воздействия жирорастворимых витаминов, а именно ретинола пальмитата, колекальциферола и токоферола ацетата на клетки эпидермиса и дермы при наружном применении как по отдельности, так и в комбинации.

Физический барьер проницаемости кожи

Основная нагрузка по поддержанию кожного барьера принадлежит эпидермису. Структурно-функциональная его целостность поддерживается за счет постоянного процесса обновления. Во всех слоях эпидермиса за исключением верхней части рогового слоя кератиноциты и корнеоциты связаны между собой десмосомами (плотными межклеточными контактами) и корнеодесмосомами (в роговом слое). Основу цитоскелета кератиноцитов составляют промежуточные филаменты, содержащие цитокератины [2, 3, 8].

Деление клеток происходит в базальном слое эпидермиса. По мере продвижения к поверхности кожи кератиноциты вначале приобретают те или иные органеллы, а затем полностью их теряют, становясь безъядерной чешуйкой — корнеоцитом. В поверхностной зоне рогового слоя корнеодесмосомы разрушаются, и роговые чешуйки легко отторгаются [3, 8, 9].

Корнеоцит состоит из плотных пучков кератиновых волокон, окруженных белково-липидной клеточной оболочкой (роговым конвертом). Кератиновые волокна содержат натуральный увлажняющий фактор, получаемый из филаггрина под воздействием различных протеаз, включая каспазу-14. Корнеоцит имеет форму 14-гранника [10]. Именно эта форма позволяет клеткам эпидермиса плотно прилегать друг к другу, уменьшая межклеточное пространство. Сами корнеоциты, соединенные корнеодесмосомами, образуют многорядный «щит» — основу механической прочности эпидермиса. Физические и биохимические свойства клеток в роговом слое различаются в зависимости от их положения внутри слоя, что связано с процессами деструкции филаггрина [7, 8, 10, 11].

Деструкция филаггрина начинается в средней части рогового слоя. В результате образуются компоненты натурального увлажняющего фактора, которые играют решающую роль в поддержании физиологического pH кожи, антибактериальной защите, способности кожи притягивать и удерживать влагу, защите от инсоляции [2, 3, 8].

Роговой конверт корнеоцита формирует внешнюю оболочку клетки, а также тесно смыкается и связан с межклеточным липидным матриксом, являясь «трафаретом», по которому формируются межклеточные липидные слои [1, 3, 7]. Липидный матрикс рогового слоя состоит из церамидов, холестерина и жирных кислот и представляет собой уникальную ламеллярную структуру, способствующую снижению трансэпидермальной потери влаги кожей и препятствующую проникновению в кожу чужеродных веществ [1, 8].

Совместное функционирование всех вышеперечисленных структур определяет физический барьер проницаемости кожи [3].

Химико-биологический барьер кожи

Дополнительным химическим барьером кожи служит водно-липидная мантия. Водно-липидная мантия придает коже гладкость, эластичность и препятствует ее пересушиванию; способствует поддержанию постоянной температуры тела; поддерживает постоянный слабокислый рН (4,5–5,5); подавляет размножение бактерий, грибов и вирусов благодаря свободным жирным кислотам, АМП и некоторым другим веществам; является одним из путей выведения некоторых продуктов обмена, лекарственных и токсических веществ [2, 7, 11].

Различные эндогенные механизмы объясняют общее снижение рН рогового слоя, в том числе гидролиз фосфолипидов в свободные жирные кислоты фосфолипазами, подкисление среды H+ за счет регулирующей гомеостаз деятельности интегрального мембранного белка плазматической мембраны Nа+/Н+-обменника (антипортер типа 1), катаболизм филаггрина в свободные аминокислоты, включая трансуроканиновую кислоту и кислое содержимое меланосом и лизосом [7, 12].

Секрет сальных желез, содержащий триглицериды, восковые эфиры и сквален, доставляется через волосяной канал на поверхность рогового слоя и способствует удерживанию влаги и поддержанию низкого рН. Бактерии и дрожжеподобные грибы из микробиома эпидермиса гидролизуют триглицериды до свободных жирных кислот, способствуя закислению кожи [11, 12].

Потовые железы не только участвуют в терморегуляции и выделительной функции, их секрет также способен увеличивать и поддерживать гидратацию кожи. Мочевина и молочная кислота, присутствующие в поте, способствуют удержанию влаги в роговом слое и входят в состав НУФ. Эккринный пот содержит большое количество минералов, белков, протеолитических ферментов, АМП и различных провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и IL-31, которые могут действовать как сигналы опасности, активируя кератиноциты [12, 13]. Ингибитор протеазы Kazal типа 5 (SPINK5), способствующий поддержанию эпидермального гомеостаза, и ингибитор протеазы цистеина А, который служит первой линией защиты от аллергенов с активностью цистеиновой протеазы, также секретируются с потом. Поскольку пот доставляется на поверхность кожи по протокам, он не имеет прямого контакта с кератиноцитами здоровой кожи. Однако в коже с дефектом кожного барьера его просачивание в эпидермис и дерму вызывает не только хроническое воспаление и связанное с ним ощущение зуда, но и сухость кожи [14, 15].

Микробиологический барьер кожи

Микробиота здорового кожного покрова обычно непатогенная и либо комменсальная, либо мутуалистическая (приносит пользу). Одной из основных функций нормальной микробиоты является предотвращение развития патогенных микроорганизмов, в основе которого лежит принцип микробного антагонизма. Бактерии микробиоты вырабатывают антимикробные пептиды и другие вещества с антимикробными свойствами, изменяют рН, а также физически противодействуют колонизации патогенами [5, 12].

В состав кожного микробиома входят бактерии, грибы и вирусы, и он достаточно стабилен. В отличие от микробиома кишечника, в микробиоте кожи преобладают актинобактерии с обилием грамположительных бактерий, таких как виды Staphylococcus, Propionibacterium и Corynebacterium [16]. Состав микробных сообществ зависит от участка кожи с изменениями относительной численности бактериальных видов, связанных с влажной, сухой и богатой кожным салом микросредой. В сальных участках преобладают липофильные виды Propionibacterium, тогда как бактерии, которые процветают во влажной среде, такие как Staphylococcus и Corynebacterium, преимущественно распространены во влажных местах, включая сгибы локтей и стопы [12].

Бактериальная комменсальная колонизация кожи человека имеет важное значение для поддержания врожденных и адаптивных иммунных функций кожи [17, 18]. Staphylococcus epidermidis, относящийся к естественному кожному микробиому, ингибирует колонизацию кожи патогенным Staphylococcus aureus и индуцирует экспрессию AMP. Кроме того, он может усиливать функцию эпидермального барьера за счет повышения экспрессии белков плотных контактов кератиноцитами [12].

Жесткая регуляция состава микробиома обеспечивается рН эпидермиса и иммунной системой кожи.

Иммунологический барьер кожи

Корнеоциты рогового слоя не имеют рецепторного аппарата и клеточных органелл, поэтому не реагируют ни на сигналы внешней среды, ни на сигналы, поступающие от нижележащих клеток. Данное полезное свойство защищает клетки эпидермиса и дермы от излишней активации даже при слабой инвазии рогового слоя микроорганизмами при условии, что инвазия или токсические агенты не достигают кератиноцитов [3, 19].

Кератиноциты экспрессируют толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs), которые предназначены для распознавания паттернов патогенов и повреждения клеток. В результате возникающих внутриклеточных сигналов происходят выработка провоспалительных цитокинов и инициация иммунного ответа. Было показано, что кератиноциты конститутивно экспрессируют TLR-1, -2, -3, -5, -6, -10 и обладают способностью в ответ на сигналы с этих рецепторов продуцировать соответствующие тому или иному типу рецептора провоспалительные цитокины и хемокины [8, 11, 20, 21]. В здоровой коже кератиноциты слабо экспрессируют противовоспалительный цитокин трансформирующий фактор роста бета, что защищает иммунологический надзор от избыточной активации и аутоиммунных реакций [22].

Кератиноциты экспрессируют множество АМП, включая псориазин, антилейкопротеазу и β-дефензины. β-дефензин 1 конститутивно экспрессируется кератиноцитами человека, а β-дефензины -2 и -4 продуцируются при воспалительной реакции. Кератиноциты могут экспрессировать антимикробный пептид кателицидин при стимуляции и могут хранить кателицидин в цитоплазматических гранулах до тех пор, пока он не потребуется для защиты кожи. Кератиноциты также конститутивно экспрессируют РНКазу-7, это очень мощная противомикробная рибонуклеаза, и при воспалительном или бактериальном воздействии наблюдается дальнейшее повышение ее экспрессии [5, 8, 21, 22].

Дермальные фибробласты — это структурные клетки дермы. Их основная функция — секретировать компоненты внеклеточного матрикса. Фибробласты экспрессируют более полный спектр TLR, чем кератиноциты, что демонстрирует их важную роль в обнаружении патогенов, и могут как способствовать развитию воспаления, выделяя провоспалительные цитокины и хемокины, так и уменьшать его [5].

Таким образом, кератиноциты и фибробласты можно отнести к клеткам врожденной иммунной защиты кожи.

Внутри эпидермиса есть популяция мононуклеарных фагоцитов, называемых клетками Лангерганса (КЛ). Они могут вступать в рецепторное взаимодействие с антигенами окружающей среды и поглощать их путем расширения и втягивания своих отростков между кератиноцитами в амебоподобном движении [5, 23]. В зависимости от вида антигена его обработка в КЛ происходит в протеасомах или лизосомах. В результате процессинга пептиды становятся доступными для узнавания на главном комплексе гистосовместимости. КЛ представляют антиген резидентным Т-клеткам памяти, специфичным для ранее встречавшихся антигенов в эпидермисе, что инициирует местный адаптивный иммунный ответ. КЛ также обладают способностью мигрировать в лимфатический узел и участвовать в представлении антигенов, с которыми ранее не сталкивался хозяин, наивным Т-клеткам, тем самым инициируя дифференцировку Т-лимфоцитов и последующие иммунные ответы [2, 5, 22, 24].

Внутри дермы существует более разнообразная популяция мононуклеарных фагоцитов, включая дермальные дендритные клетки (ДК) и дермальные макрофаги. Присутствующие в коже резидентные Т-клетки памяти поддерживают иммунный надзор и имеют решающее значение для инициирования устойчивых иммунных ответов во время инфекции. Резидентные T-клетки памяти являются более мощными эффекторными клетками по сравнению с циркулирующими Т-клетками [5, 22, 25]. Из Т-лимфоцитов, присутствующих в коже, соотношение Т-хелперов и Т-цитотоксических составляет примерно 3:1 в эпидермисе человека и 6:1 в дерме. Кроме того, в дерме присутствуют тучные клетки, врожденные лимфоидные клетки и Т-регуляторные клетки (клетки-супрессоры), которые часто расположены рядом с волосяным фолликулом, поддерживая его иммунологическую привилегию [5, 25].

Современные научные исследования выявили также важную роль адипоцитов в барьерном иммунитете как важного источника антимикробных пептидов при инфекционных поражениях глубоких слоев кожи [5].

Таким образом, эффективность эпидермального барьера зависит от результата взаимодействия между механическим и химико-биологическим барьерами, иммунной системой и микробиотой кожи. Иммунологический барьер кожи направлен на создание эффективной защиты от чужеродных патогенов, но при этом имеет все необходимые системы, чтобы остановить избыточные иммунные реакции на них. Микробиом кожи участвует в передаче ксенобиотических сигналов окружающей среды на функциональную иммунную сеть кожи [18].

Нарушение барьерной функции кожи

Когда барьерная функция кожи вследствие тех или иных факторов нарушается, возникает возможность развития многих аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Нарушения барьерной функции кожи могут быть связаны с:

• действием экзогенных факторов — механических, химических и физических, что обычно соответствует диагнозу «простой ирритантный контактный дерматит»; алиментарных, таких как недостаток в пище незаменимых жирных кислот омега-3 и омега-6, которые необходимы для синтеза «защитных» липидов; ятрогенных (глюкокортикостероиды, цитостатики, ингибиторы кальциневрина и косметические процедуры) [20, 23, 26];
• действием эндогенных факторов — приобретенные иммунологические нарушения в организме, приводящие как к резкому снижению реактивности организма, так и к дисрегуляции различных ее звеньев [27]; соматические заболевания (сахарный диабет, гипотиреоз); возрастные периоды (новорожденные и лица старше 60 лет) [3, 28–30];
• генетическими факторами, например, при псориазе, ихтиозах и атопическом дерматите [2, 5, 28, 30].

Основные патогенетические звенья нарушений барьерной функции кожи включают нарушения защитных механизмов:

• физических — разрушение межклеточных контактов; снижение пролиферации клеток эпидермиса и дермы; нарушение терминальной дифференцировки кератиноцитов; уменьшение количества НУФ; изменение состава и структуры компонентов внеклеточного матрикса дермы; проблемы кровоснабжения дермы [2, 3, 5, 28, 30];
• химико-биологических — медленная или недостаточная выработка липидов, дисбаланс в их содержании и соотношении, повышение рН, уменьшение количества НУФ; уменьшение выработки АМП; изменение активности эндогенных протеаз [7, 11];
• защиты от УФ — снижение НУФ; уменьшение содержания 7-дегидрохолестерола в кератиноцитах [2, 3, 6];
• иммунологических — иммуносупрессия; аутоиммунные реакции; нарушения врожденного и адаптивного звеньев иммунного ответа; изменения в микробиоме кожи [12, 27].

Следствием действия данных патогенетических механизмов является нарушение проницаемости кожи, проявляющееся как в трансэпидермальной потере воды (ТЭПВ), так и в восприимчивости кожи к инфекции, воспалению и контактной сенсибилизации [26, 28].

При наружном лечении заболеваний, связанных с нарушением барьерной функции кожи, уже несколько десятилетий используют витамины А, D и Е [2, 3, 31, 32].

Ретинола пальмитат (витамин А)

Местное действие ретинола пальмитата на кожу связано со способностью кератиноцитов и фибробластов преобразовывать его в ретиноевую кислоту, а также с наличием ядерного рецептора — гетеродимера (RAR-RXR), связывающего ретиноевую кислоту. Взаимодействие ретиноевой кислоты с рецептором оказывает воздействие на синтез многочисленных белков в клетке. Связывание лиганда с рецептором RAR приводит к высвобождению корепрессорного комплекса и ассоциации его с белками-коактиваторами, что приводит к транскрипции генов-мишеней и, в конечном счете, к изменению клеточной функции [33–35]. Таргетные гены, активируемые ретиноевой кислотой, включают регуляторы транспорта и метаболизма ретиноидов, в том числе и самой ретиноевой кислоты, например, гены, кодирующие белки, связывающие ретинол; белки, связывающие ретиноевую кислоту; а также белки, кодирующие гормоны (например, гормон роста); белки мембранных рецепторов, различные сигнальные белки; белки, регулирующие состав внеклеточного матрикса [33, 35]. Наиболее выраженный эффект ретинола пальмитата — пролиферация клеток эпидермиса и синтез структур внеклеточного матрикса дермы [33, 36, 37]. В умеренных дозах ретинола пальмитат:

• стабилизирует физический барьер кожи: регулирует процессы регенерации, а именно повышает количество митозов в базальном слое эпидермиса, обновляя клеточную популяцию и утолщая эпидермис; тормозит процессы кератинизации; уменьшает количество клеток, идущих по пути терминальной дифференцировки; формирует компактный роговой слой, снижает апоптоз клеток кожи, связанный с окислительным стрессом; в дерме усиливает синтез коллагена I и III типов, фибронектина и эластина и ингибирует деградацию коллагена, а также увеличивает синтез гликозаминогликанов; оказывает положительное влияние на ангиогенез; снижает апоптоз клеток дермы, связанный с окислительным стрессом [33, 35–37];
• повышает защиту от УФ за счет своего антиоксидантного действия и структуры боковой цепи молекулы, которая, по-видимому, поглощает ультрафиолетовый свет [38, 39];
• обладает иммуностимулирующим эффектом: стимулирует реакции клеточного иммунитета, в частности, увеличивает пролиферацию и активность Т-киллеров, фагоцитоз и секрецию иммуноглобулинов А, G, интерферона, стимулирует активность комплемента, пропердина [40]. За счет двойных связей активные метаболиты витамина А регулируют окислительно-восстановительные процессы, легко окисляясь в составе мембран, изменяют их проницаемость и биосинтез компонентов мембран, оберегая клетки, в частности, лимфоциты, от кислород-зависимых типов апоптоза [40]. Кроме того, ретинола пальмитат обладает противоопухолевой активностью [35, 41].

В исследованиях также отмечено, что присутствие ретиноевой кислоты способствует подавлению дифференцировки Т-хелперов в Th17 в ответ на стимуляцию клеток кожи и сальных желез Propionibacterium acnes [42].

Эффекты воздействия ретинола и его эфиров на клетку обусловлены не только концентрацией препарата, но и реакциями в самой клетке. Прежде всего они зависят от ее ферментативной возможности преобразовать ретинола пальмитат в ретиноевую кислоту и при избытке ретинола пальмитата запасать его в клетке в виде полностью транс-ретиноловых эфиров. Вышеизложенное способствует более мягкому воздействию ретинола пальмитата на кожу и низкой частоте побочных эффектов, в частности, ретиноевого дерматита, при его применении, по сравнению с ретиноевыми кислотами и синтетическими веществами с А-витаминной активностью [29, 35, 43].

В исследованиях обнаружено снижение ТЭПВ при применении ретинола пальмитата в основном за счет усиления компактности рогового слоя [29]. Таким образом, ретинола пальмитат способствует стабилизации барьерной функции кожи.

Колекальциферол (витамин D)

Колекальциферол (витамин D3) наиболее часто используется в современной медицине для коррекции и профилактики дефицита и недостаточности витамина D [44]. Колекальциферол — оптимальная природная форма витамина D, потому что именно он вырабатывается в кератиноцитах из 7-дегидрохолестерола под действием УФ-B фотонов. Следует отметить, что кератиноциты имеют все ферментативные системы, способные преобразовать колекальциферол в его активные метаболиты — кальцидиол и кальцитриол. Рецептор витамина D (VDR) подобно стероидным и другим видам ядерных рецепторов является фактором транскрипции, приводящим к синтезу многочисленных белков в клетке [6, 9, 45–47]. В недавнем исследовании выявлено, что в себоцитах также экспрессируются ключевые ферменты метаболизма витамина D3: витамин D-25-гидроксилаза (25-фаза), 25-гидроксивитамин D-1α-гидроксилаза и 1,25-дигидроксивитамин D-24-гидроксилаза, что является косвенным доказательством, что в этих клетках имеются все биохимические предпосылки для локального синтеза кальцитриола из колекальциферола или кальцидиола. Выявлено, что результатом воздействия кальцитриола на себоциты является подавление липогенеза в данных клетках [48].

Основное действие на кератиноциты активных метаболитов колекальциферола связано с регуляцией их дифференцировки и пролиферации.

При наружном нанесении ожидаемые эффекты витамина D3 могут проявляться:

• усилением физического барьера кожи за счет увеличения экспрессии инволюкрина, лорикрина и филаггрина, что стимулирует формирование рогового слоя эпидермиса при одновременном подавлении его гиперпролиферации. Витамин D приводит к стимуляции пролиферации кератиноцитов in vitro при низких концентрациях и ее ингибированию при более высоких концентрациях [9, 44];
• усилением химико-биологического барьера кожи за счет повышения выработки АМП и снижения избыточных реакций на бактериальные токсины [6, 9, 45, 46];
• повышением защиты от УФ. Способность кератиноцитов к продукции активных форм витамина D — защитный механизм, благодаря которому они могут ускоренно и независимо от содержания в организме данного витамина реагировать на повреждающее действие УФ-облучения. Кальцитриол обладает фотозащитным действием против УФ-В-повреждения кератиноцитов, способствуя синтезу металлотионеина, цитоплазматического белка с антиоксидантными свойствами. Зарегистрированные эффекты витамина D на клетки кожи при инсоляции включают уменьшение повреждения ДНК, снижение апоптоза, повышение выживаемости клеток и уменьшение эритемы [6, 44, 45].

Существуют ранее неизвестные пути метаболизма витамина D3 с образованием новых D3-гидроксипроизводных, отличных от кальцитриола. Новые продукты включают 20, 22, 23-гидроксивитамин D3, которые синтезируются плацентой, надпочечниками и кератиноцитами. Они биологически активны и так же эффективны, как классический кальцитриол. В клетках кожи выявлены их антипролиферативные, дифференцирующие, противоопухолевые и противовоспалительные свойства [49].

Иммуномодулирующее действие колекальциферола при накожном его нанесении связано с активацией антимикробного пептида кателицидина клетками кожи [8, 9, 47]. Кателицидин проявляет не только свой основной химико-биологический эффект — инактивирование бактерий, грибков и оболочечных вирусов, но и массу иммунологических эффектов. Он стимулирует фагоцитоз, способствует привлечению нейтрофилов, Т-лимфоцитов и макрофагов в очаги воспаления. Развитие иммунных клеточных реакций в коже под воздействием кателицидина зависит также от того, какой антигенный стимул будет вызывать воспаление. Кателицидин может снижать эндотоксин-опосредованную активацию TLR 2-го и 4-го типов за счет прямого связывания с липополисахаридными комплексами бактерий. При вирусной агрессии эффекты кателицидина будут способствовать усилению поглощения ДНК и РНК частиц макрофагами и, соответственно, более интенсивной стимуляции TLR9. Выработка соответствующих провоспалительных цитокинов будет обеспечивать созревание дендритных клеток, в том числе КЛ и выработку ими IL-12. Контакт Т-наивного лимфоцита с дендритной клеткой будет приводить к его дифференцировке в Т-хелпер 1-го типа и выработке гамма-интерферона, что будет поддерживать напряженный противовирусный иммунный ответ. Можно отметить, что кателицидин способствует также активации пролиферации и миграции эпителиальных клеток (для закрытия ран) и, соответственно, витамин D-опосредованная экспрессия кателицидина может быть также частью механизмов репарации ткани [50]. Существуют также исследования, доказывающие, что витамин D3 способствует выработке кератиноцитами и β-дефензина [43]. Кроме того, витамин D3 обладает противоопухолевой активностью [8, 9, 47].

Пока остается недоказанной, но вполне возможной роль кератиноцитов как источника кальцитриола для иммунных клеток эпидермиса. Это могло бы объяснить многие еще не разгаданные иммуномодулирующие эффекты УФ-В при гиперпролиферативных кожных заболеваниях, например, таких, как псориаз [6].

Таким образом, витамин D3 даже при наружном применении на коже может повышать защитные механизмы врожденного звена иммунитета в коже и оказывать регулирующее воздействие на адаптивное звено иммунитета. Суммарные эффекты колекальциферола на кожу способствуют стабилизации барьерной функции кожи [44].

Токоферола ацетат (витамин Е)

Токоферола ацетат (витамин Е) — это антиоксидант. Его основное действие — стабилизация клеточных мембран. Токоферола ацетат является универсальным протектором всех клеточных мембран от деструктивного повреждения кислородосодержащими метаболитами [40]. Углеводородный радикал токоферола соединяется с ненасыщенными высшими жирными кислотами фосфолипидов и защищает мембраны клеток от окисления, предупреждает контакт кислорода с ненасыщенными липидами мембран и образование гидрофобных комплексов, которые индуцируют апоптоз клеток. Наличие в составе токоферола свободной ОН-группы, которая взаимодействует со свободными радикалами, также обусловливает антиоксидантные свойства витамина Е и прерывает цепную реакцию свободнорадикального окисления [40, 51].

При наружном нанесении витамин Е:

• стабилизирует физический барьер кожи, предотвращая апоптоз клеток;
• улучшает химический барьер кожи, снижая pH кожи, что создает препятствие росту бактерий;
• обладает фотопротективным действием;
• оказывает иммуномодулирующее действие [40, 52]. Иммунологическое действие токоферола ацетата также связано с его антиоксидантными эффектами. Стабилизируя мембраны, витамин Е препятствует их повреждению. Клетки не выделяют сигнальные молекулы, информирующие о повреждении, на которые реагируют клетки микроокружения, выделяя провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF и хемокин IL-8). Таким образом, воздействие токоферола ацетата убирает тот слабый (а иногда не такой уж и слабый) провоспалительный фон, который сам способствует дальнейшему неспецифическому воспалению тканей, тем самым помогая уменьшить воспаление и иммуноопосредованное повреждение тканей. В то же время токоферола ацетат нормализует проведение внутриклеточных сигналов в клетках иммунной системы и работает как на цитоплазматическом, так и на ядерном уровнях, оказывая косвенное влияние на многие гены, связанные с воспалительным/иммунным ответом [40, 53].

Таким образом, не вызывает сомнения способность токоферола ацетата укреплять барьерную функцию кожи.

Совместные эффекты жирорастворимых витаминов в составе мази Радевит®Актив

Основной механизм регуляции гомеостаза в эпидермисе поддерживается рядом сигнальных молекул, к которым можно отнести ретинола пальмитат, витамин D3, факторы роста и цитокины. Несомненно, что ретинола пальмитат и витамин D3 формируют баланс между пролиферацией, дифференцировкой и апоптозом в эпидермисе [3, 8, 54]. Их совместное применение (даже если учитывать только общую сумму их эффектов) оказывает влияние на все основные звенья защиты эпидермиса и дермы: укрепляет механическую прочность рогового слоя и дермы, стабилизирует химическую и физическую защиту, в том числе препятствует проникновению чужеродных веществ и микроорганизмов в дерму, а также снижает трансэпидермальную потерю воды и электролитов, уменьшает повреждающее действие УФ и увеличивает антимикробную защиту [29, 33, 35, 44].

Общеизвестным фактом является синергизм действия витаминов А и Е. Он наиболее выражен в их совместном антиоксидантном эффекте, что особенно сказывается на снижении апоптоза клеток кожи и фотопротекции. Токоферол способен защищать от окисления двойные связи в молекулах витамина А, тем самым усиливая его антиоксидантный эффект [51].

На российском рынке уже более 25 лет назад зарегистрирована и используется мазь Радевит®Актив. В состав мази входят три жирорастворимых витамина: ретинола пальмитат, колекальциферол и токоферола ацетат. Мазь Радевит®Актив успешно применяется как для лечения многих кожных заболеваний, так и в косметологии [28, 36].

При использовании мази с колекальциферолом его активная форма кальцидиол поступает в кровь в незначительных количествах и, следовательно, не может оказывать системного действия на организм. После однократной аппликации препарата Радевит®Актив в кровоток наиболее быстро и полно поступает ретинола пальмитат и незначительно повышается концентрация в крови токоферола ацетата. Это означает, что системные эффекты на организм мы можем ожидать только от ретинола пальмитата при условии его нанесения на значительные площади поверхности кожи [36, 55].

Мазь Радевит®Актив рекомендована в комплексном лечении ихтиоза, ихтиозиформных дерматозов, болезни Дарье, волосяного лишая, кератодермии, себорейного дерматита, трещин, эрозий, неинфицированных ран, язв и ожогов. При лечении аллергодерматозов и экземы мазь Радевит®Актив назначается вне стадии обострения. В этом случае препарат удлиняет период ремиссии и снимает остаточные явления сухости и шелушения кожи. При лечении псориаза мазь эффективна и в прогрессирующую стадию [31, 32, 36, 56, 57].

В 2021 г. изучено влияние данного препарата на продолжительность межрецидивного периода у 80 больных хронической истинной экземой в возрасте 25–55 лет. У пациентов основной группы (n = 40) наблюдали увеличение сроков ремиссии в среднем до 4 месяцев и снижение выраженности клинической картины при последующем обострении по сравнению с группой пациентов (n = 40), у которых в стадию ремиссии использовали наружно увлажняющие средства, не содержащие витаминов А, D и E. Кроме того, у данных больных в период ремиссии улучшилось состояние кожных покровов, а во время лечения отсутствовали побочные эффекты [31].

Л. В. Силина и соавт. в 2020 г. при лечении пациентов с диффузной ладонно-подошвенной кератодермией (n = 60) мазь Радевит®Актив использовали в комбинированной терапии, включающей применение ретинола пальмитата внутрь и мази Уродерм® наружно. Комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем в группе сравнения (n = 20). Было выявлено позитивное воздействие на степень выраженности основных клинических проявлений заболевания, продолжительность ремиссии и характер рецидивов [56].

Препарат активно применяется в косметологии для профилактики старения кожи, нарушений пигментообразования; при восстановлении кожи после солнечного ожога; для адаптации кожи к смене климатических условий и защиты кожи от негативного воздействия поллютантов [33, 36].

Мазь Радевит®Актив наносят на пораженные участки кожи тонким слоем 2 раза в день. Длительность лечения зависит от локализации и тяжести процесса и может составлять несколько недель. Для профилактики старения кожи Радевит®Актив наносят один раз в день длительно. При использовании мази в остром периоде возможно усиление зуда и эритемы кожи. При этом препарат необходимо временно отменить до снижения остроты процесса. Во избежание передозировки и развития гипервитаминоза не рекомендуется наносить препарат на обширные поверхности кожи (свыше 80%) более 6 недель. Нанесение мази на открытые участки у лиц со светлой, чувствительной кожей не рекомендуется в утренние часы в период интенсивной инсоляции во избежание фотосенсибилизации [58].

Заключение

Совместное применение ретинола пальмитата, колекальциферола и токоферола ацетата смягчает и корректирует все основные признаки нарушений кожного барьера, такие как сухость, шелушение, повышенная раздражимость кожи, ее легкая ранимость, уменьшение скорости репарации, усиление пролиферации, а также склонность кожи к раннему старению, к нарушениям меланогенеза и к частому инфицированию [30, 31, 54].

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи. Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — С.Ю. Петрова, В.И. Альбанова; сбор и обработка материала — С.Ю. Петрова; написание текста — С.Ю. Петрова; редактирование — В.И. Альбанова.

Authors' participation: all authors: approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article. Concept and design of the study — Stanislava Yu. Petrova, Vera I. Albanova; collection and processing of material — Stanislava Yu. Petrova; text writing — Stanislava Yu. Petrova; editing — Vera I. Albanova.

About the authors

Stanislava Yu. Petrova

Joint-stock company Pharmaceutical enterprise “Retinoids”; Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Author for correspondence.
Email: petrovastanislava@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3034-0148
SPIN-code: 7268-6944
Scopus Author ID: 57202912 387

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Svobody str., 1a, 143983, Balashikha; Maly Kazenny Pereulok, 5a, 105064, Moscow

Vera I. Albanova

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Email: albanova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8688-7578
SPIN-code: 5548-5359

MD, Dr. Sci. (Med.); Professor

Russian Federation, Shchepkina str., 61/2, bldg. 6, 129110, Moscow

References

Supplementary files