The role of cells of the innate immune system in psoriasis

Full Text

Псориаз — хронический иммуноопосредованный дерматоз, в сложном патогенезе которого задействованы процессы интенсивной пролиферации кератиноцитов, инфильтрация кожи клетками иммунной системы и факторы межклеточного взаимодействия — провоспалительные цитокины, вырабатываемые иммунными клетками, включая врожденные, такие как врожденные лимфоидные клетки группы 3 (ILC3s), γδ Т-клетки, естественные киллерные (NK) клетки и естественные киллерные Т-клетки (NKT) [1–3].

Врожденные лимфоидные клетки (ILCs) — недавно идентифицированные представители лимфоидной линии, которые являются ключевыми участниками поддержания барьерной функции кожи [4]. В отличие от Т-клеток и В-клеток, ILCs не имеют антиген-специфического рецептора [4, 5], активируются посредством сигналов от цитокиновых рецепторов и рецепторов натуральных киллеров (NK) и быстро вырабатывают большое количество цитокинов. ILCs условно делятся на три вида в зависимости от типа продуцируемых цитокинов и экспрессии транскрипционных факторов: ILC1 производят IL-12/IFN-γ, ILC2 — IL-4/IL-5, а ILC3 — IL-17/IL-22 [4]. Считается, что ILC3 вносят вклад в патогенез псориаза посредством продукции IL-17 [4]. ILC3, выделенные из псориатических поражений, продуцируют высокий уровень IL-22 при стимуляции IL-2, IL-23 и IL-1β in vitro [6]. Было показано увеличение доли врожденных лимфоидных клеток с рецепторами естественной цитотоксичности (NCR+ ILC3s) в общем количестве ILC3 периферической крови больных псориазом [6, 7]. NCR+ ILC3s больных псориазом обладают способностью продуцировать IL-22 [6], кроме того, доля NCR+ ILC3s в периферической крови положительно коррелирует с тяжестью поражения кожи и уменьшается в зависимости от разрешения очагов псориаза в ответ на лечение анти-TNF-α антителами [7].

Другой группой клеток врожденного иммунитета, участвующих в патогенезе псориаза, являются NKT-клетки (Natural killer Т-лимфоциты). NKT-клетки быстро продуцируют большое количество цитокинов в ответ на различные стимулы, такие как липиды, цитокины и клеточные стрессоры [8]. NKT-клетки обнаруживаются в псориатических поражениях кожи [9], и их число снижается после лечения [10, 11]. Однако в настоящее время нет единого мнения относительно изменения количества циркулирующих NKT-клеток при псориазе. NKT-клетки и кератиноциты могут образовывать петлю клеточной активации с положительной обратной связью через IFN-γ. Некоторые NKT-клетки (NKT17-клетки) вырабатывают IL-17, участвующий в патологии псориаза [12]. NKT17-клетки продуцируют IL-17 в ответ на стимуляцию IL-1β и IL-23 [13, 14]. Однако роль клеток NKT17 при псориазе еще не определена [15, 16]. При изучении роли NK-клеток при псориазе было показано их увеличение в псориатических очагах [17–19] на фоне снижения в периферической крови [20, 21]. Известно, что IL-17, IL-22 и IL-23 играют важную роль в патогенезе псориаза, а NK-клетки могут продуцировать как IL-17, так и IL-22. Количество IL-17-продуцирующих NK-клеток увеличивается в синовиальной жидкости пациентов с недифференцированным спондилоартритом — заболеванием, тесно связанным с псориатическим артритом [22]. В настоящее время роль IL-17-продуцирующих NK-клеток и NK-22-клеток при псориазе не изучалась, и их роль в этом контексте еще предстоит выяснить. Роль NK-клеток в мышиных моделях псориаза остается неясной, хотя маркеры созревания NK-клеток, такие как CD11b, CD43, CD27 и лектин-подобный рецептор G1 (KLRG1), увеличиваются в периферической крови и NK-клетках селезенки мышей в имиквимод-индуцированной модели псориаза [23]. Кроме того, изменения в экспрессии маркеров созревания коррелируют с тяжестью заболевания [23].

Таким образом, вероятно, ILC3s, NKT-клетки и NK-клетки связаны с патогенезом псориаза. Повышение числа этих клеток в очагах псориаза, а также снижение индукции псориаза в мышиных моделях, лишенных этих типов клеток, и индукция псориаза при трансплантации этих типов клеток в мышиных моделях указывают на то, что эти клетки принимают участие в развитии псориаза. Кроме того, количество NCR+ ILC3s в периферической крови уменьшается после лечения, что позволяет расценивать это как маркер тяжести течения псориаза.

Дендритные клетки (ДК), являясь клетками врожденной иммунной системы, считаются центральными регуляторами иммунитета и дирижерами адаптивного иммунного ответа. В норме ДК выполняют функции драйверов и тонкой настройки Т-клеточных реакций, направленных против вторжения патогенов, а также контролируют аутореактивные Т-клетки, тем самым поддерживая их толерантность.

Развивающийся при псориазе феномен Кёбнера вследствие повреждения кожи указывает на способность врожденных сигналов опасности вызвать развитие очага воспаления. Ксенотрансплантация непораженной кожи пациентов с псориазом иммунодефицитным мышам вызывала аутоиндукцию псориатических поражений у экспериментальных животных, что указывает на важную роль резидентных иммунных клеток и микроокружения в формировании аутоиммунного процесса [24]. В этой модели плазмоцитоидные ДК (pDCs), продуцирующие большое количество IFN I типа в ответ на связывание с TLR7 и TLR9, быстро рекрутировались в очаги поражения, где выполняли важную роль во время фазы инициации формирования псориатического очага.

В экспериментальных моделях на мышах в очагах псориазоподобного воспаления отмечается резкое увеличение числа инфильтрирующих кожных миелоидных ДК, экспрессирующих провоспалительные молекулы TNF-α и iNOS [25]. Псориатические воспалительные ДК характеризуются способностью поляризовать и стимулировать Th1/Th17 иммунный ответ, а пораженные участки кожи в этих моделях содержат повышенное количество Т-клеток Th1/Th17 типов.

Псориатические воспалительные ДК участвуют в развитии и поддержании воспаления главным образом за счет выработки основных патогенетически важных цитокинов, включая TNF-α и IL-23. Использование блокаторов TNF-á при псориазе способствует и L-17 в очагах [26], блокирование IL-23 IL-12/23p40 или IL-23p19 также демонстрирует высокую клиническую эффективность.

Согласно современным иммунологическим данным, развитие псориатических бляшек поддерживается взаимодействиями между аберрантно дифференцированными кератиноцитами и иммунными клетками как резидентными, так и рекрутированными. Миелоидные и лимфоидные иммунные клетки, включая Т-клетки, врожденные лимфоидные клетки, воспалительные ДК и нейтрофилы накапливаются в очагах поражения и продуцируют в очаге эффекторные молекулы, такие как IL-23, TNF, IL-17, IL-22, гранзим А и IFN-γ.

В развитии рецидивов псориаза медиаторы воспаления TNF и IL-1β уже доказали свою важную роль. Показано, что главными ДК, ответственными за продукцию этих провоспалительных цитокинов, являются ДК моноцитарного происхождения, в том числе популяция клеток Лангерганса (КЛ) [27]. Эти наблюдения вновь подчеркивают роль КЛ при формировании Th17 иммунного ответа, который характерен для пораженной кожи при псориазе. Несколько исследований показали, что ДК, полученные из очагов поражения при псориазе, поддерживают воспаление, продуцируя TNF, iNOS и IL-23 [28, 29]. Кроме того, ДК из очагов способны активировать Т-клетки и индуцировать выработку IL-17, IL-22 и ИФН-γ.

В очагах псориаза КЛ перемещаются как в пределах эпидермиса, так и в дерму. Их локализация в тесном контакте с Т-клетками в очагах поражения указывает на то, что КЛ могут участвовать в очаговой иммунопатологии. Действительно, при прогрессирующем псориазе и в разрешившихся очагах КЛ могут вырабатывать IL-23. Однако, несмотря на значительные усилия в исследованиях на экспериментальных моделях при различных условиях, роль КЛ в патогенезе псориаза еще предстоит выявить. При нынешних темпах развития экспериментальных методик в сочетании с разнообразием новых методов иммунотерапии в ближайшие годы должны появиться широкие возможности для полного выяснения вовлеченности КЛ в псориатическое воспаление.

Еще одной группой клеток врожденного иммунитета, принимающих участие в патогенезе псориаза, являются гамма-дельта Т-клетки (γδ Т-клетки). γδ Т-клетки активируются преимущественно при стимуляции цитокинами и проявляют эффекторные функции в отсутствие стимуляции TCR. γδ Т-клетки также экспрессируют Toll-подобные рецепторы, которые распознают внутренние и внешние сигналы опасности.

В экспериментальных моделях псориаза γδ Т-клетки интенсивно изучались у мышей. Отмечалось повышение числа IL-17-продуцирующих γδ Т-клеток в дерме мышей после развития псориазоподобного дерматита на введение рекомбинантного IL-23 [26]. Около 90% IL-17-продуцирующих клеток при IL-23-индуцированном дерматите мышей являются дермальными γδ Т-клетками [26]. Кроме того, в культивируемой суспензии дермальных клеток, стимулированных IL-23, около 90% IL-17-продуцирующих клеток являются γδ Т-клетками [26]. В совокупности эти данные позволяют предположить, что γδ Т-клетки являются основным источником IL-17 в мышиной модели дерматита, вызванного IL-23. Более того, индукция псориазоподобного дерматита IL-23 ослаблена у мышей Tcr-/-, у которых отсутствуют γδ Т-клетки, о чем свидетельствуют слабо выраженные утолщение кожи и инфильтрация воспалительными клетками [26]. При этом IL-23 вызывает псориатический дерматит у Тсr -/-мышей так же, как и у мышей дикого типа, несмотря на истощение αβ Т-клеток [26]. Индукция интерлейкином IL-23 выработки IL-17 значительно ниже в коже мышей Tcrd-/- по сравнению с мышами дикого типа и Tcra-/-. В совокупности эти данные позволяют предположить, что IL-23 вызывает псориазоподобный дерматит у мышей, индуцируя секрецию IL-17 в γδ Т-клетках, а не в αβ Т-клетках. С другой стороны, при IL-23-индуцированном псориазоподобном дерматите увеличивается число эпидермальных IL-22-продуцирующих γδ Т-клеток [27]. Аналогичным образом при имиквимод-индуцированном псориазоподобном дерматите увеличиваются число дермальных γδ Т-клеток и экспрессия IL-23 и IL-17 [26]. Хотя производство IL-17 индуцируется IL-23 в дермальных γδ Т-клетках, IL-17 сильнее индуцируется при совместной стимуляции IL-1β и IL-23 [28]. Было показано, что у мышей продуцируемый клетками Лангерганса IL-23 отвечает за IL-17A, продуцируемый γδ Т-клетками, которые стимулируют рост кератиноцитов и приводят к появлению псориатических очагов [29].

Вполне вероятно, что γδ Т-клетки обладают иммунной функцией, подобной клеткам памяти. В имиквимод-индуцированной модели псориазоподобного дерматита имиквимод активирует IL-17-продуцирующие Vγ4+ Т-клетки, вызывая миграцию γδ Т-клеток в лимфатические узлы и последующую пролиферацию и длительное выживание γδ Т-клеток [25]. Более того, повторное применение имиквимода приводит к усилению воспаления кожи за счет миграции γδ Т-клеток в обработанную область. γδ Т-клетки могут обладать иммунологической памятью, что может способствовать быстрому рецидиву псориаза после повторного наружного применения имиквимода на очаги псориаза [30, 31].

К увеличению концентрации IL-17A может приводить стимуляция γδ Т-клеток в псориатических очагах синтезируемыми макрофагами TNF-α [32]. На эти цитокины реагируют не только эпидермальные γδ Т-клетки, но и циркулирующие в крови γδ Т-клетки.

При изучении субпопуляции Vγ9Vδ2+ Т-клеток при псориазе отмечено снижение их числа в периферической крови и увеличение в очагах [33]. Также выявлено, что число Vγ9Vδ2 Т-клеток значительно меньше у пациентов с псориазом, чем у здоровых людей. При оценке фенотипа Vγ9Vδ2 Т-клеток установлено, что у пациентов с псориазом число клеток, несущих провоспалительный кожный лимфоцитарный антиген (CLA+), было меньше по сравнению с контрольной группой здоровых лиц [33]. CLA+ Vγ9Vδ2 + Т-клетки могут проникать из периферической крови в очаги псориаза. CLA+/Vγ9Vδ2 + Т-клетки здоровых людей из контрольной группы продуцируют IFN-γ, TNF-α и IL-17 в ответ на стимуляцию in vitro [33]. Супернатант культуры CLA+/Vγ9Vδ2+ Т-клеток активирует кератиноциты и вызывает экспрессию молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), HLA-DR, IL-6 и TNF-α [33], что свидетельствует о провоспалительном взаимодействии между CLA+/Vγ9Vδ2+ Т-клетками и кератиноцитами. Однако существуют разногласия относительно выраженности инфильтрации очагов γδ Т лимфоцитами. Скрининг TCRs показал, что доля γδ Т-клеток от общего числа Т-клеток составляет менее 1% в псориатических поражениях кожи у человека [34], а большинство клонов Т-клеток, продуцирующих IL-17, являются αβ Т-клетками. При этом в других исследованиях выявлено значительное увеличение числа дермальных γδ Т-клеток, в том числе IL-17-продуцирующих, в очагах псориаза по сравнению со здоровой кожей [26, 29]. Поэтому необходимо продолжить оценку того, как γδ Т-клетки участвуют в развитии псориаза, и их относительной роли по сравнению с αβ Т-клетками.

Заключение

Псориаз является иммуноопосредованным заболеванием со сложным иммуногенезом. Одной из актуальных задач современной медицины является изучение молекулярных механизмов индукции и развития псориаза, а также поиск новых терапевтических мишеней и методов воздействия на них. Во время развития заболевания γδ Т-клетки секретируют провоспалительные цитокины, такие как IL-17 и IFN-g, которые индуцируют и усугубляют течение псориаза. γδ Т-клетки обладают свойствами клеток памяти, которые быстро реагируют на вторичную стимуляцию, что способствует рецидиву псориаза. В перспективе необходимо провести дальнейшие исследования для выяснения возможных функций γδ Т-клеток в качестве резидентных клеток памяти в очагах, длительности их сохранения, определить, какие ниши в периферических тканях поддерживают их долгосрочное выживание, а также приблизиться к уточнению механизмов, оказывающих влияние на численность и активность γδ Т-клеток, и их взаимосвязь с развитием рецидивов псориаза.  

Участие авторов: постановка проблемы, анализ литературных данных, формулировка, окончательное редактирование статьи — Е.В. Сорокина; поиск литературных источников, перевод — И.В. Бишева.

Authors' participation: statement of the problem, analysis of literary data, formulation, final editing of the article — Ekaterina V. Sorokina; search for literary sources, translation — Irina V. Bisheva.

About the authors

Ekaterina V. Sorokina

I.I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera; Federal Medical-Biological Agency of Russia

Author for correspondence.
Email: sorokina-cathrine@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1188-6578
SPIN-code: 1052-6474

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, Maly Kazenny Pereulok, 5a, 105064, Moscow; Volokolamskoe sh., 91, 125371, Moscow

Irina V. Bisheva

I.I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera

Email: ibisheva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8143-7356
SPIN-code: 9846-1006
Russian Federation, Maly Kazenny Pereulok, 5a, 105064, Moscow

References

Supplementary files