Successful treatment of disseminated granuloma annulare with adalimumab

Full Text

Актуальность

Лечение генерализованных форм кольцевидной гранулемы представляет определенные трудности в современной дерматологии. Применение системных лекарственных средств зачастую характеризуется слабым клиническим ответом и довольно быстрым рецидивом заболевания. При этом назначение системной терапии требует регулярного мониторинга лабораторных показателей пациента с целью предупреждения развития нежелательных явлений (НЯ) от проводимой терапии [1]. В то же время лечение кольцевидной гранулемы моноклональными антителами позволяет добиваться клинического ответа и реконвалесценции заболевания в короткие сроки при хорошем профиле безопасности данных препаратов и оптимальной субъективной переносимости для пациентов.

Описание клинического случая

Пациентка 53 лет обратилась в дерматологическую службу университетского госпиталя с жалобами на распространенные высыпания. Из анамнеза известно, что первые высыпания появились в области левого плеча около 12 лет назад. При обращении к дерматологу был поставлен диагноз «кольцевидная гранулема». Гистологическое исследование показало наличие признаков гранулематозного воспаления. Наружная терапия топическими стероидами в форме мази была неэффективна, поэтому в качестве второй линии терапии был рекомендован пентоксифиллин, 1 раз в 2 дня по 200 мг в 200 мл физиологического раствора, внутривенно, медленно, N15. От проводимой терапии пациентка клинического эффекта не отмечала и, напротив, на фоне завершения инфузионной терапии отметила появление новых элементов кожной сыпи.

Альтернативным препаратом после неудачного лечения пентоксифиллином стал метотрексат, вводимый подкожно, еженедельно, по 10 мг, в сочетании с пероральным приемом фолиевой кислоты (ежедневно, кроме дня инъекции метотрексата). После начала цитостатической терапии пациентка довольно быстро отметила клинический ответ в виде отсутствия новых элементов кожной сыпи и побледнения существующих высыпаний. Однако, несмотря на положительную динамику кожного процесса, лечение метотрексатом пришлось прервать из-за развития признаков мегалобластной анемии, выявленных в клиническом анализе крови через 2 месяца после начала терапии.

В последующем заболевание приобрело торпидный рецидивирующий характер: некоторые из существующих элементов кожной сыпи исчезали, но вместе с тем появлялись новые крупные очаги. Из анамнеза также известно, что до начала лечения у пациентки не было выявлено значимых сопутствующих заболеваний, а имеющиеся изменения в работе органов и систем организма соответствовали возрастной норме.

St. specialis: Поражение кожи носит распространенный характер с преимущественной локализацией в области верхних и нижних конечностей, передней поверхности живота, поясницы. Представлен папулами круглой формы и плотной консистенции, диаметром около 1–2 мм, светло-красного, коричневого и розового цвета. В некоторых местах папулы сливаются, формируя бляшки размером 5 х 6 см. При разрешении бляшек формируются участки гипер- и гипопигментации.

Выполнены патоморфологическое и иммуногистохимическое исследования. Заключение: в представленном гистологическом препарате имеются признаки гранулематозного воспаления. Определяются отложения муцина наряду с палисадными гистиоцитами и лимфоцитами, окружающими центральную зону некробиотического коллагена в верхних и средних слоях дермы. Клетки инфильтрата экспрессируют маркеры CD3, причем в области некробиоза выявляется преобладание экспрессии CD68, Mac387 и HAM56 над CD3.

С целью проведения дифференциального диагноза с другими гранулематозными заболеваниями был выполнен пересмотр гистологических препаратов, который подтвердил отсутствие признаков казеозного некроза и саркоидной гранулемы в коже. При выполнении МРТ грудной клетки признаков патологии не выявлено.

После проведения скрининговых исследований, исключивших наличие хронической инфекции, а также после консультации кардиолога для оценки значимости риска сердечной недостаточности, пациентке была рекомендована антицитокиновая терапия адалимумабом в рамках стандартного протокола: 80 мг, еженедельно, подкожно, N2 (индукционная фаза), c последующим переходом к консолидированной фазе терапии с введением прежней суточной дозы адалимумаба, 1 раз в 2 недели, N4.

Уже после первой инъекции, на пятые сутки проводимой терапии, у пациентки зарегистрирован клинический ответ: интенсивность окраски высыпаний уменьшилась, они побледнели, некоторые из морфологических элементов наименьшего размера полностью или частично разрешились. Кроме этого, в первую неделю терапии снизилась интенсивность зуда, а впоследствии зуд прекратился вовсе. К концу второй недели индукционной фазы терапии стало очевидно, что новые высыпания не появляются, а старые элементы кожной сыпи значительно уплощились, побледнели и уменьшились в объеме (рис. 1, 2). После второй недели терапии врач-дерматолог подтвердил клиническую реконвалесценцию.

Обсуждение

Кольцевидная гранулема — воспалительное некробиотическое гранулематозное заболевание кожи, в основе которого лежит отсроченная реакция гиперчувствительности. Данную реакцию, а также деградацию соединительной ткани, провоцируют тканевые макрофаги и Th1-лимфоциты, которые вырабатывают интерферон-γ (IFN-γ), синтезируют фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и ингибируют матриксные металлопротеиназы (MMP) [2].

Предполагается, что фармакологическое действие пентоксифиллина в терапии кольцевидной гранулемы заключается в неселективном ингибировании фосфодиэстеразы, подавление которой приводит к повышению уровня внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и угнетению TNF-α. Последний, в свою очередь, снижает активацию макрофагов и, как следствие, уменьшает степень их участия в развитии гранулематозного воспаления [3]. Кроме того, пентоксифиллин снижает вязкость крови и улучшает перфузию тканей, воздействуя напрямую на эритроциты [4]. Ввиду своего низкого профиля токсичности и популярности среди дерматологов пентоксифиллин может быть хорошей терапевтической стратегией в купировании диссеминации КГ, однако в данном клиническом случае ни значимого клинического ответа, ни ремиссии в течение заболевания от применения этого вектора терапии не последовало [5].

 

Рис. 1. Клиническое улучшение на фоне терапии адалимумабом, 0 и 2-я неделя

Fig. 1. Clinical improvement during adalimumab therapy, Weeks 0 and 2

 

Рис. 2. Клиническое улучшение на фоне терапии адалимумабом, 0 и 2-я неделя

Fig. 2. Clinical improvement during adalimumab therapy, Weeks 0 and 2

 

Известно, что одним из эффективных терапевтических средств в лечении генерализованной формы КГ являются цитостатические препараты. Так, терапевтическое действие метотрексата связано с ингибированием ферментов, участвующих в синтезе нуклеотидов. Именно этот эффект предотвращает деление клеток и приводит к противовоспалительному действию [6]. В свою очередь, патофизиологической особенностью КГ является усиленная пролиферация гистиоцитов и T-лимфоцитов в тканях, формирующих реакцию гранулематозного воспаления. Однако после двух недель терапии метотрексатом у пациентки развились стойкие признаки мегалобластной анемии: Hb 58 г/л; MCV 107 fl; WBC 1,7 х 109 /л; макроцитоз, гиперхромия, патологические включения в эритроцитах. После введения в терапевтический алгоритм антидотов (фолиевой кислоты) результаты лабораторных тестов быстро нормализовались, однако эти нежелательные явления не позволили продолжить эффективное лечение, и через три недели после отмены метотрексата распространенные высыпания появились вновь.

Клеточный инфильтрат при кольцевидной гранулеме состоит преимущественно из миелоидных дендритных клеток и различных популяций макрофагов (с М1- и М2-подобными фенотипами). Миелоидные дендритные клетки и М1-подобные макрофаги продуцируют TNF-α, который играет решающую роль в развитии гранулем [7]. М2-подобные макрофаги способствуют процессам регенерации и восстановления тканей, а также, вероятно, участвуют в ремоделировании тканей при КГ.

Фактор некроза опухоли (TNF-α) является важным цитокином в формировании гранулематозного воспаления. В литературе описан ряд случаев улучшения течения КГ на фоне применения препаратов анти-TNF [8–10]. Наиболее вероятный механизм, который отвечает за это, связан с подавлением активности CD183, а также с ингибированием активированных миелоидных дендритных клеток, макрофагов и клеток Th1. Ингибирование TNF-α приводит к снижению числа миелоидных дендритных клеток и различных субпопуляций макрофагов, индуцирует апоптоз моноцитов в очаге поражения. Нейтрализация цитокина способствует подавлению провоспалительных цитокинов, таких как IL-6. Также было показано, что TNF-α увеличивает экспрессию рецептора CXCR-3(CD183) и его лигандов, определяющих рекрутинг лимфоцитов и макрофагов в очаг поражения, создавая тем самым петлю обратной связи амплификации. Ось CXCR-3 может служить дополнительным объяснением положительного терапевтического эффекта ингибиторов TNF-α [11].

На примере данного клинического случая показано, что блокада ключевого провоспалительного цитокина TNF-α может оказывать сильное терапевтическое действие при диссеминированной форме КГ, рефрактерной к предшествующим схемам лечения. Применение адалимумаба продемонстрировало хороший профиль безопасности и быстрый клинический эффект, который сохранялся как минимум на протяжении года последующего наблюдения пациентки.

Заключение

В зависимости от подтипа кольцевидной гранулемы клиническое течение, равно как и исход заболевания, довольно вариативны. В то время как локализованные формы КГ в большинстве случаев протекают благоприятно, и клинические признаки заболевания могут исчезать самостоятельно (даже без лечения) в течение 2 лет, генерализованные формы характеризуются рецидивирующим течением, резистентным к проводимой терапии.

Появление терапевтических антител, нацеленных на взаимодействие с ключевыми звеньями патогенеза заболевания и действующих подобно «молекулярным скальпелям», расширило возможности новых методов лечения множества дерматологических состояний, таких как псориаз, атопический дерматит, крапивница, болезнь Вернея и др. Одним из трудноизлечимых заболеваний, для которых такая биологическая терапия представляется многообещающей, является генерализованная форма кольцевидной гранулемы.

 

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи: концепция и дизайн исследования — Заславский Д.В., Соболев А.В.; сбор и обработка материала — Скрек С.В., Юновидова А.А.; написание текста — Зелянина М.И., Машука Д.М., Мора Г.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: рукопись подготовлена и опубликована за счет финансирования по месту работы авторов.

Согласие пациента: пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Authors' participation: all authors: approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article. Contribution: concept and design of the study — Denis V. Zaslavsky, Aleksey V. Sobolev; collection and processing of material — Sergey V. Skrek, Anastasiya A. Yunovidova; text writing — Maria I. Zelyanina, Dana M. Mashuka, Gabriella Mora.

Conflict of interest: the authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Source of funding: the work was prepared and published through financing at the place of work of the authors.

Patient consent: the patient voluntarily signed an informed consent to the publication of personal medical information in an impersonal form.

About the authors

Denis V. Zaslavsky

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: venerology@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5936-6232
SPIN-code: 5832-9510

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, 2 Litovskaya street, 194100 Saint Petersburg

Sergey V. Skrek

IMRB-U955-Equipe 9, Hôpital Henri Mondor

Email: sergeyskrek@yahoo.fr
ORCID iD: 0000-0002-9112-6834
SPIN-code: 3206-9242

MD, Cand. Sci. (Med.)

Франция, Paris, France

Gabbriella Mora

French clinic of skin diseases

Email: g.mora.b.b@gmail.com

Dermatovenerologist

Франция, Saint Petersburg

Anastasiya A. Yunovidova

French clinic of skin diseases

Email: anastasia.yunovidova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7986-798X
SPIN-code: 6883-3022

Graduate Studen

Россия, Saint Petersburg

Maria I. Zelianina

French clinic of skin diseases

Author for correspondence.
Email: m.zelianina@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-0172-9763
SPIN-code: 3201-9685

Graduate Student

Россия, Saint Petersburg

Dana M. Mashuka

French clinic of skin diseases

Email: dmashuka@mail.ru
SPIN-code: 5887-2000

Dermatovenerologist

Франция, Saint Petersburg

Aleksej V. Sobolev

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: sobolev757@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7866-1878
SPIN-code: 5448-4106

MD, Dr. Sci. (Med.)

Россия, Saint Petersburg

References

Supplementary files