Clindamycin/benzoyl peroxid gel in mild-to-moderate acne

Full Text

Введение

Акне — широко распространенное воспалительное заболевание сально-волосяных фолликулов. Как правило, акне развиваются в подростковом возрасте и в большинстве случаев клиническое излечение происходит по мере взросления больных. Однако у 10–40% лиц зрелого возраста могут наблюдаться acne tarda [1, 2]. Показатели эпидемиологии акне варьируют в зависимости от возраста и пола больных. Так, распространенность среди мальчиков варьируется от 40% в 12-летнем до 95% в 16-летнем возрасте; среди девочек — от 61 до 83% соответственно. В подростковом возрасте мальчики болеют чаще и тяжелее девочек, но наоборот, взрослые женщины страдают акне чаще, чем мужчины [3, 4].

К факторам риска развития акне относят особенности питания (употребление в пищу обезжиренного молока, продуктов с высоким гликемическим индексом), прием лекарственных средств (гормональные препараты, витамин В12, иммуносупрессанты), загрязнение окружающей среды, курение, климатические условия (высокие температуры, влажность, УФ-лучи), стресс [5–8]. Особого внимания заслуживает влияние диеты на развитие акне. Интересные данные были получены при изучении распространенности акне в географически изолированных популяциях, которые не являются приверженцами распространенного на Западе фастфуда и в основном употребляют в пищу свежевыловленную рыбу, дичь, лесные ягоды и продукты домашнего хозяйства. Так, в результате обследования 1200 островных жителей Папуа — Новой Гвинеи, в том числе 300 из группы риска (в возрасте 15–25 лет), не было выявлено ни одного случая акне. Аналогичные результаты были получены и в группе из 115 представителей аборигенного народа аче в Восточном Парагвае, клинический осмотр которых проводился каждые 6 месяцев на протяжении 3 лет [9].

Механизм развития акне включает несколько звеньев. Сальные железы вырабатывают кожное сало, или себум, содержащий различные липиды (сквален, восковые эфиры, триглицериды и свободные жирные кислоты). Интенсивность продукции себума зависит от возраста и регулируется гормонами щитовидной железы и андрогенами. Скопление себума в устье волосяного фолликула активирует пролиферацию кератиноцитов в фолликулярной стенке, что приводит к обструкции сально-волосяного фолликула и образованию комедонов [10–13]. На фоне обструкции фолликула развивается гипоксия, являющаяся благоприятным условием для размножения Cutibacterium acnes, которые также способствуют комедонообразованию посредством секреции пропионовой кислоты, модулирующей дифференцировку кератиноцитов [14]. Длительное время C. acnes причисляли к микроорганизмам-комменсалам, однако затем выяснилось, что они принимают участие в развитии различных инфекций, в результате чего C. acnes стали расценивать как оппортунистический патоген низкой степени патогенности. Бактерии способны формировать биопленку, повышающую их антибиотикорезистентность [15–17], а также экспрессируют фактор CAMP (Кристи–Аткинс–Мунк-Петерсон — токсический протеин, нарушающий целостность кожного покрова с образованием пор) [18]. C. acnes играют ведущую роль в развитии воспаления — основного звена патогенеза акне. Так, они активируют систему распознавания врожденного иммунитета с помощью Toll-like рецепторов 2-го, 4-го типов и активации сигнальных путей транскрипционного фактора NF-êB, митоген-активируемых протеинкиназ и NLRP3-инфламмасомы. Взаимодействуя с кератиноцитами, моноцитами, себоцитами и фибробластами, C. acnes индуцируют экспрессию провоспалительных цитокинов ИЛ-1á/â, ИЛ-6, CXCL8/ИЛ-8, ИЛ-12, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, ФНО-á, â-дефензина-2, матриксных металлопротеиназ [19, 20]. Кроме того, C. acnes стимулируют экспрессию ИФН-1 посредством сигнального пути стимулятора генов интерферона цАМФ-цГМФ синтетазы в макрофагах [21]. C. acnes способны выделять литические ферменты (металлопротеазы, липазы, протеазы, гиалуронидазы), разрушающие фолликулярный эпителий и активирующие иммунный ответ. Окисленные липиды себума вызывают цитотоксическую воспалительную реакцию, которая усугубляется присутствием C. acnes в сально-волосяном фолликуле и хемотаксисом многоядерных нейтрофилов в зоне воспаления [22].

В связи с тем что одной из излюбленных локализаций высыпаний является лицо, больные акне независимо от степеней тяжести процесса жалуются на значительное снижение качества жизни. Вследствие стигматизированного отношения в социуме к внешности, не соответствующей принятым нормам, большинство больных подвергаются травле со стороны сверстников в школе, предвзятому отношению при устройстве на работу и трудностям при поиске сексуального партнера [23]. Несмотря на то что акне не являются жизнеугрожающим состоянием, психоэмоциональное давление, испытываемое больными, приводит к развитию у них социофобии, тревожных расстройств, депрессии и даже суицидальных идей, что требует персонифицированного подхода к назначению высокоэффективного лечения [24].

В настоящее время в арсенале дерматологов имеются различные местные и системные медикаментозные препараты. Согласно мировым рекомендациям, при легкой и средней степенях тяжести акне назначается монотерапия или сочетанное применение местных ретиноидов, бензоила пероксида, антибиотиков и азелаиновой кислоты, в случае неэффективности которых целесообразно присоединение пероральных контрацептивов или системных антибиотиков. Папуло-пустулезные акне тяжелой степени тяжести и акне, представленные узлами, являются показанием к назначению системного изотретиноина [25, 26].

Клиндамицин/бензоила пероксид гель в лечении акне

По данным J. Tan и соавт., легкая и средняя степени тяжести акне, при которых первой линией терапии являются местные средства, встречаются наиболее часто — у 66 и 33% больных соответственно [3]. На отечественном фармацевтическом рынке выбор этой группы препаратов ограничен. Новый препарат, представляющий собой комбинацию бензоила пероксида и клиндамицина, появился на российском рынке в сентябре 2022 г. В нашей стране этот успевший отлично себя зарекомендовать за рубежом препарат получил название Зеркалин Интенсив. Важно отметить, что для его создания используется фиксированная комбинация бензоила пероксида и клиндамицина, высокая эффективность которых позволяет наносить средство только один раз в день. Кроме того, в его основе содержатся полоксамер 182, кремния диоксид коллоидный гидратированный и диметикон, позволяющие снизить частоту местных нежелательных реакций, что существенно повышает приверженность пациентов лечению.

Входящий в состав бензоила пероксид (БПО) обладает прямым бактерицидным действием против C. acnes, которые играют ключевую роль в патогенезе вульгарных акне. После попадания на кожу БПО впитывается и превращается в бензоевую кислоту, до 5% которой может попадать в системный кровоток и выводиться из организма почками. И около 95% бензоевой кислоты метаболизируется в коже под действием цистеина с высвобождением активных свободнорадикальных форм кислорода и последующей оксигенацией бактериальных белков. В результате снижается уровень липидов, свободных жирных кислот и C. acnes, что приводит к регрессу элементов акне. По данным L. Kircik, при местном применении бензоил пероксид обладает мягким себостатическим эффектом, способствуя кератолитической активности и эффективности в лечении комедонов [27].

К настоящему времени отсутствуют сообщения о развитии резистентности к БПО, в отличие от антибактериальных препаратов. О проблеме антибиотикорезистентности при лечении акне стало известно более 30 лет назад. По данным многочисленных зарубежных исследований, уровень антибиотикорезистентности в 70–80 гг. XX в. составлял около 25%, в 1990–2000 гг. — 50–60%, в 2000–2010 гг. — возрос до 75%. Однако в последние 10 лет на фоне появления инновационных комбинированных местных препаратов наблюдается значительное снижение случаев резистентности — до 30–40% [28–34]. Дерматологи чаще врачей других специальностей назначают антибиотики, причем в 2/3 случаев — больным акне: из местных средств предпочтение отдается клиндамицину и эритромицину, из системных — доксициклину и миноциклину [35]. Основной механизм резистентности C. acnes к макролидам и линкозамидам заключается в измененнии последовательности нуклеотидов в области петли пептидилтрансферазы 23S РНК [36]. Установлено, что при местном применении антибиотики в большей степени способствуют формированию резистентности, чем при системном воздействии. В этой связи Глобальным альянсом по улучшению результатов лечения акне (Global Alliance to Improve Outcomes in Acne) было рекомендовано ограничить назначение монотерапии местными антибактериальными препаратами и применять их в комбинации с бензоила пероксидом, что не только предупреждает развитие антибиотикорезистентности, но и способствует повышению эффективности проводимого лечения [37].

Учитывая важность сохранения высокой приверженности пациентов, предпочитающих местные средства системным, актуальным вопросом остается скорость достижения их терапевтического ответа. По данным A. Jacobs и соавт. [38], наиболее короткий срок между инициацией и началом положительной динамики требуется при использовании бензоила пероксида. Так, прямое сравнение его эффективности при папуло-пустулезном акне легкой и средней степеней тяжести продемонстрировало, что улучшение на 25–50% при применении БПО 5% наступает быстрее, чем при использовании третиноина 0,1% (через 1,1 и 4,3 недели соответственно) и 0,05% изотретиноина (через 2,3 и 9,8 недели соответственно), а также адапалена 0,1% (через 3,3 недели) и 0,3% (через 2,8 недели).

БПО демонстрирует высокую эффективность и безопасность вне зависимости от концентрации действующего вещества. Так, по результатам многоцентрового рандомизированного исследования M. Kawashima и соавт. [39] с участием 609 больных акне после 12 недель лечения гелем БПО 2,5 и 5% количество воспалительных элементов уменьшилось на 72,7 и 75% соответственно, при этом незначительные побочные эффекты (эритема и шелушение) отмечались в 56,4 и 58,8% случаев соответственно.

Значительный интерес представляет комбинация БПО с клиндамицином. Клиндамицин — антибиотик из группы линкозамидов, обладающий широким спектром действия и активно применяемый в дерматологии. Бактериостатическое действие препарата обусловлено его способностью ингибировать синтез белка путем обратимого связывания с 50S-субъединицами рибосом [40, 41]. Стоит отметить, что клиндамицин обладает не только антибактериальным, но и противовоспалительным действием. Ограничивая рост C. acnes, он уменьшает число хемотаксических и цитотоксических провоспалительных агентов, вырабатываемых организмом. В зарубежных исследованиях была продемонстрирована способность клиндамицина ингибировать продукцию ИЛ-1â, IFN-ã, а также ФНО-á, отвечающего за высвобождение ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [42, 43]. Отечественные ученые сообщают о высокой эффективности 1% клиндамицина в лечении папуло-пустулезных акне легкого и среднетяжелого течения с достижением полного регресса высыпаний при нанесении 2 раза в день в течение 1–2 месяцев [44].

Комбинация клиндамицина и БПО включена мировыми дерматологическими сообществами в рекомендации по лечению папуло-пустулезных акне легкой и средней степеней тяжести как терапия первой линии [45, 46]. V. Callender изучил эффективность геля 2,5% БПО и 1,2% клиндамицина при различных фототипах кожи по Фитцпатрику. По окончании 12 недель терапии число воспалительных и невоспалительных элементов уменьшилось соответственно на 63 и 50% у лиц с I–III фототипом и на 65 и 47% — с IV–VI фототипом [47].

J. Leyden и соавт. одними из первых опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного исследования с участием 492 пациентов в возрасте 13–30 лет с акне средней и среднетяжелой степенями тяжести. В течение 10 недель 2 раза в день 165 человек наносили гель, сочетающий 5% БПО и 1% клиндамицин, 164 — 5% БПО, 163 — 5% БПО и 3% эритромицин. В результате лечения в первой группе наблюдалось уменьшение большего числа папул, пустул и комедонов по сравнению с остальными группами на 4-й, 6-й, 10-й неделях и при каждом из последующих 5 еженедельных профилактических осмотров. Достигнутый результат лечения оценили как «превосходный» 28% пациентов, получивших лечение БПО и клиндамицином, 18% — БПО, 17% — БПО и эритромицином; «хороший» — 62, 50, 60% соответственно. Побочные эффекты реже всего встречались у пациентов из группы, где назначались БПО и клиндамицин (22%), в 28% случаев — во время применения БПО и его комбинации с эритромицином. Досрочно в связи с развившимися эритемой, жжением, зудом, сухостью кожи и экзацербацией акне прекратили лечение трое больных из группы БПО и один — БПО и клиндамицин [48].

В то же время A. Langner и соавт. сопоставили эффективность комбинации БПО и клиндамицина (n = 73) и клиндамицина с ацетатом цинка (n = 75) при нанесении на высыпания два раза в день в течение 12 недель. Уже через неделю произошло снижение на 30% числа невоспалительных и воспалительных элементов в 31,5 и в 39,7% случаев в первой группе и в 17,3 и в 29,3% — во второй. По окончании лечения общее количество элементов акне снизилось на 69,8% в группе, получавшей комбинацию БПО и клиндамицина, и на 64,5% у применявших клиндамицин с ацетатом цинка. Авторы делают вывод о приблизительно одинаковой эффективности двух методов, однако отмечают, что БПО в комбинации с клиндамицином позволяет достичь улучшения значительно быстрее [49].

Южнокорейские ученые провели 12-недельное рандомизированное проспективное исследование с участием 69 пациентов с акне легкой и средней степеней тяжести. 31 пациенту был назначен гель БПО 5% с клиндамицином 1%, 38 — гель адапален 0,1%. Уже после двух недель лечения наблюдалось более быстрое уменьшение числа воспалительных элементов в первой группе по сравнению со второй: с 31,6 до 9,3 и с 26,6 до 14,8 соответственно. Через 12 недель при использовании БПО с клиндамицином удалось достичь почти чистой кожи — в среднем насчитывалось 3,2 воспалительных элемента, гель адапален оказался менее эффективен (9,7 воспалительных элементов) [50].

Коллектив ученых из США и Аргентины сравнил переносимость комбинированных гелей, содержащих БПО 5% и клиндамицин 1% и БПО 2,5% и адапален 0,1%, в рандомизированном исследовании. На протяжении 2 недель пациенты ежедневно наносили оба геля на левую и правую половину лица, при этом на той стороне, где наносился гель БПО с клиндамицином, эритема, сухость кожи, зуд и жжение отмечались значительно реже. После первой недели лечения БПО и клиндамицином были удовлетворены 65,3% пациентов, БПО и адапаленом — 31,9%, после второй — 56,2 и 42,5% соответственно [51].

Японские дерматологи оценили эффективность и безопасность геля с БПО 3% и клиндамицином (n = 165) и геля с адапаленом и клиндамицином (n = 169) в ходе многоцентрового 12-недельного исследования. В первой группе удалось достигнуть не только более значительного улучшения клинической картины уже на 2-й неделе, но и снижения уровня провоспалительных интерлейкинов [52].

По данным J. Jackson и соавт., антимикробная активность геля БПО 5% с клиндамицином значительно выше, чем у геля с клиндамицином 1%, клиндамицином 1,2% и третиноином 0,025%. Так, после 16 недель лечения исследователи отметили наибольшее статистически значимое снижение количества C. acnes у больных из первой группы [53].

Результаты многоцентрового рандомизированного исследования с участием 217 больных из 11 городов Германии продемонстрировали превосходство геля БПО 3% с клиндамицином 1% (n = 108) над азелаиновой кислотой 20% (n = 109). Через 12 недель от начала терапии количество воспалительных элементов снизилось на 78,8 и 65,3% соответственно. О развитии побочных эффектов сообщили 15,7 и 35,8% пациентов из первой и второй группы, однако отмена терапии потребовалась только двоим [54].

Индийские фармакологи сопоставили эффективность ежедневного применения геля БПО 2,5% вечером и геля клиндамицин 1% утром с гелем БПО 2,5% вечером и надифлоксацином в виде крема утром и с гелем третиноин 0,025% с клиндамицином 1%, наносимым каждый вечер. Через 4, 8, 12 недель количество элементов акне в первой группе в среднем уменьшилось с 12,03 ± 5,53 до 3,93 ± 3,46, 0,60 ± 1,28, 0,00 ± 0,00, во второй — с 12,90 ± 4,79 до 10,13 ± 4,19, 8,10 ± 3,59, 6,20 ± 3,26, в третьей — с 13,70 ± 4,80 до 7,40 ± 3,69, 3,23 ± 3,04, 1,30 ± 2,95 соответственно. В большинстве (94,4%) случаев побочные эффекты не отмечались, однако у единичных пациентов, получавших комбинированный гель БПО с клиндамицином и третиноин с клиндамицином, наблюдались сухость кожи, чувство жжения [55].

Заключение

За последние годы в разных странах были проведены многочисленные масштабные исследования, по результатам которых были продемонстрированы высокая эффективность и безопасность сочетанного применения БПО и клиндамицина. Новые подходы к лечению акне как одного из наиболее распространенных дерматозов в мире среди пациентов всех возрастов, полов и рас представляют значительный интерес не только для врачей, но и для самих больных. В этой связи особого внимания заслуживает инновационный препарат Зеркалин Интенсив. Основываясь на почти 20-летнем опыте зарубежных коллег, можно утверждать, что гель Зеркалин Интенсив, представляющий собой сочетание бензоила пероксида и клиндамицина, позволяет быстро и безопасно достигать регресса высыпаний, что несомненно способствует высокой приверженности пациентов лечению и существенно улучшает качество их жизни.

 

Конфликт интересов: авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Conflict of interest: the authors declare that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Источник финансирования: Исследование проведено при финансовой поддержке ООО «Ядран».

Source of funding: The work is supported by the Pharmaceutical Сompany LLC “Jadran”.

Участие авторов: концепция и дизайн статьи, одобрение окончательной версии статьи — О.Ю. Олисова; подготовка текста рукописи — Е.М. Анпилогова.

Authors' participation: research concept and design, approval of the article — Olga Yu. Olisova; text writing — Ekaterina M. Anpilogova.

About the authors

Olga Yu. Olisova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-code: 2500-7989

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding member of the Russian Academy of Sciences

Россия, Moscow

Ekaterina M. Anpilogova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: truelass@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9478-5838
SPIN-code: 8499-0506

MD, Cand. Sci. (Med.)

Россия, Moscow

References

Supplementary files