The current consensus for the diagnostic and treatment of extramammary Paget’s disease

Full Text

Экстрамаммарный рак Педжета (ЭРП) является редким заболеванием, представляющим собой медленно растущую кожную интраэпителиальную аденокарциному апокринных желез в аногенитальных и подмышечных областях и проявляющуюся нехарактерной клинической картиной, что создает сложности в постановке диагноза [1].  Заболевание в основном поражает людей старше 60-80 лет, при этом, чаще всего болеют женщины европоидной рассы и мужчины азиатской рассы [2-3].

Выделяют первичный рак (Тип I), который рассматривается как внутриэпидермальная апокринная карцинома потовых желез, вторичный или «колоректальный» рак (Тип II) и урогенитальный рак Педжета (Тип III). Заболеваемость низкая: 0,1 - 2,4 на 1 000 000 жителей в год. Соотношение заболеваемости у мужчин и женщин составляет 3–4,5 : 1 [4-6].

Клиническая картина

ЭРП в основном поражает участки с высокой концентрацией апокринных желез, такие как кожа гениталий, подмышечных впадин и ануса/перианальной зоны [4-5, 7]. Чаще всего поражается вульва, на долю которой приходится приблизительно 65% всех случаев ЭПР. 4-17% вульварных ЭРП связаны с симультанным раком соседних органов, пятая доля которых попадает на рак влагалища, прямой и толстой кишки и других урогенитальных структур [7-8] (рис.1).

 

Рис.1. Экстрамаммарный рак Педжета вульварной зоны

 

Перианальная зона - вторая по частоте поражения ЭРП, составляет приблизительно 20% случаев [9]. ЭПР перианальной зоны связан с раком близлежащих зон (ректальный, тубо-овариальный) в 33–86% случаев [10-11].

Мужские половые органы поражаются ЭРП в 14% случаев, 11% из которых связаны с симультанным раком простаты, яичек и мочевого пузыря [8].

Первичные поражения ЭРП мимикрируют различные дерматиты, как, например, экзема, псориаз, кандидоз кожных складок или другие кожные микозы. Клинически эти очаги проявляются как четко очерченные эритематозные бляшки с вторичными изменениями, в виде шелушения, изъязвления и даже кровотечения [12-14] (рис.2). Следует обратить внимание на то, что ЭРП часто может иметь мультифокальный рост в пределах «клинически здоровых» тканей, что создает определенные сложности при планировании резекции в пределах чистых границ [15].

 

Рис.2. Экстрамаммарный рак Педжета паховой области в виде очерченной эритематозной бляшки с участками шелушения кожи

 

Очаги ЭРП могут быть совершенно бессимптомными, или наоборот, сопровождаться зудом, жжением или высокой чувствительностью [16-17]. В связи с этими неспецифическими симптомами в клинической практике  их чаще принимают за кожные заболевания и пытаются применить кортикостероиды или противогрибковые препараты, которые неэффективны в случае ЭРП.

При наличии симптомов и отсутствии эффективности эмпирического лечения следующим диагностическим шагом является биопсия кожи. К сожалению, с момента первых клинических признаков до верификации диагноза проходит  в среднем 2-10 лет [18].

Лечебно-диагностический алгоритм, применяемый у пациентов с подозрением на ЭРП представлен на рис.3.

Рисунок 3. Диагностический алгоритм ЭРП

Патогенез

Несмотря на то, что при иммуногистохимическом окрашивании клетки Педжета, в основном, похожи на клетки железистого эпителия, точное происхождение ЭРП до сих пор не выяснено [5, 8].

Согласно одной из самой распространенной теории, клетками предшественниками первичного ЭРП являются так называемые клетки Токера. Последние являются внутриэпителиальными клетками со светлой, бледно окрашенной цитоплазмой, которые были связаны с «молочноподобными железами» (mammary-like glands) в пределах вульвы [19-20].

При вторичном ЭРП предполагается, что злокачественное новообразование скорее всего является результатом эпидермотропного распространения злокачественных клеток другого рака, локализованного в соседних органах [21].

Как было сказано выше, ключевым этапом диагностики ЭПР является биопсия кожного образования. Биоптат далее окрашивается гематоксилином и эозином, либо иммуногистохимическими методами окрашивания. Клетки Педжета являются крупными, круглыми, атипичными внутриэпителиальными клетками со слабо окрашенной вакуолизированной цитоплазмой (обильное содержание муцина) и выраженными ядрами [22-23].

Дифференциальная диагностика проводится между первичными и вторичными формами ЭПР, кандидозом, контактным дерматитом, болезнью Крона, экземой, эрозивным плоским лишаем, гнойным гидраденитом, гистиоцитозом клеток Лангерханса, склерозирующим лишаем, псориазом, плоскоклеточной карциномой in situ, амеланоцитной меланомой и грибовидным микозом [23-24].

При цитокератиновом окрашивании первичный ЭПР в основном окрашивается CK7⁺ CK20^-, в то время как вторичный ЭПР имеет CK7⁺ и CK20⁺ статус [25] (таблица 1).

При ЭПР определенной диагностической чувствительностью обладают также CEA, EMA и PAS [26].

Диагностика ЭПР: Молекулярно-генетическое профилирование

Молекулярно-генетические характеристики ЭПР существенно влияют на прогноз заболевания [27]. Основные маркеры, связанные с ЭПР, представлены в сводной таблице 1.

Таблица 1. Экспрессия маркеров в зависимости от типа ЭРП.

Название маркера	ЭРП I ТИП	ЭРП II ТИП
Цитокератин 20 (CK20) [4]	Отрицательный	Положительный
Цитокератин 7 (CK7) [3]	Положительный	Положительный
Цитокератин 5/6 (CK5/6) [4]	Отрицательный	Положительный
HER2/neu [28]	Отрицательный/ Положительный	Отрицательный/ Положительный
S-100 [29]	Отрицательный	Отрицательный
HMB-45 [4]	Отрицательный	Отрицательный
MART [30]	Отрицательный	Отрицательный
CEA (раково-эмбриональный антиген) [27]	Положительный	Положительный
Эпителиальные мембранные антитела (EMA) [27]	Положительный	Положительный
GCDFP [31]	Положительный	Отрицательный
MUC1 [4]	Положительный	Не выяснено
MUC5AC [4]	Положительный	Не выяснено

 

В некоторых молекулярных исследованиях было продемонстрировано, что мутации PIK3CA/Akt1 сопровождаются эпигеномными изменениями, что ведет к потере или к снижению экспрессии Е-кадхерина, что в свою очередь связано с прогрессией первичного ЭМП в инвазивный рак. В активации PI3K/ Akt1 сигнального пути определенную роль играет гиперэкспрессия HER-2/neu, высокий уровень которого коррелирует с инвазией в нижележащие ткани и с метастазированием в лимфоузлы [26]. Помимо этого, также были выявлены мутации в генах MLH1, MLH3, MSH2, MSH6 и PMS2, которые могут привести к микросателлитной нестабильности. Единичные нуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в ДНК репарационного гена XRCC1 сопряжены с более агрессивным течением ЭМП [28].

Диагностика ЭПР: Другие диагностические процедуры

У пациентов с диагнозом ЭПР необходимо провести стратификацию риска.  Если у пациентов с аденокарциномой близлежащих органов все предельно ясно – ЭПР развивается как вторичная карцинома, то относительно первичного ЭПР считается, что он начинается в виде in situ карциномы, а далее начинается процесс инвазии в глубокие слои дермы. Следовательно, оценка инвазии опухолевых клеток в дерму является ключевым этапом для планирования адекватного лечения.

В связи с высоким риском рецидивирования, при неинвазивном ЭПР рекомендуется тщательное и частое наблюдение пациентов – 2 раза в год в течение первых трех лет и далее ежегодно, в течение 10 лет. При инвазивном ЭПР или вторичном ЭПР наблюдение за пациентами проводится еще с большей частотой с обязательной биопсией всех подозрительных образований.

При инвазивном ЭПР все более популярной становится процедура определения и изучения сторожевых лимфоузлов, которая имеет важное прогностическое значение.

Прогностические факторы

При ЭРП общая 5-летняя выживаемость составляет 94,9%, при наличии локорегионарных метастазов - 84,9%, и 52,5% - при отдаленном метастазировании. Некоторые авторы даже отмечают, что общая 5-летняя выживаемость при отдаленных метастазах составляет всего 7% [29].

Прогноз зависит от локализации образования: у пациентов с вагинальным раком более высокий риск смертности по сравнению с пациентами с ЭРП вульвы. К неблагоприятным прогностическим признакам относят в том числе пожилой возраст, мужской пол и светлый цвет кожи [30]. Некоторые исследования показали, что пациенты с 2 и более метастазами в лимфатические узлы имели худшие показатели выживаемости по сравнению с теми, у которых был поражен всего один лимфатический узел [31]. Также было обнаружено, что пациенты без метастазов в лимфатические узлы, но с толщиной опухоли более 4 мм имели худшую выживаемость [29].

 Роль биопсии сторожевого лимфатического узла (SLNB) при ЭРП до сих пор неясна. В одном из ретроспективных исследований SLNB был обнаружен у 107 из 151 пациента с лимфаденопатией. При этом, 15% пациентов без лимфаденопатии имели положительный сторожевой лимфатический узел по сравнению с 80% пациентов с лимфаденопатией. Статус сторожевых лимфоузлов не оказывал влияния на общую выживаемость пациентов [1].

Лечение

Из-за низкой заболеваемости и отсутствия рандомизированных контролируемых исследований, данные, касающиеся лечения ЭРП основаны преимущественно на частных наблюдениях. Хотя до сих пор не разработана единая стратегия лечения, в большинстве случаев применяется хирургический метод.

Классическое хирургическое широкое иссечение в пределах здоровых границ постепенно уступает место микрографической хирургии Мос, при которой внутриоперационно исследуются границы иссечения до достижения «чистых» от опухоли границ [32-33].

Широкое иссечение

Несмотря на выбор метода лечения – расширенное иссечение, широкое иссечение или хирургия Мос, в литературе отмечается высокая частота рецидивов (30%–60%) [33], что в основном связано с микроскопическим распространением опухолевых клеток за пределы макроскопических границ очага и мультифокальным ростом. При широком иссечении выполняется интраоперационное гистологическое исследование свежезамороженных секций, которое позволяет исследовать края с точностью до менее 0,1мм  [34]. При обычном широком иссечении удаляется большой объем тканей, в связи с чем часто возникает необходимость закрытия раневого дефекта с помощью комплексных реконструктивных операций, что снижает риск рецидива, но повышает риски послеоперационных осложнений и неудовлетворенность  эстетическим результатом.

При этом, в литературе нет единого мнения относительно границ «широкого иссечения» при ЭПР. Часть авторов считают достаточным отступ на 1см [35], другие настаивают, что необходим отступ как минимум на  3-5 см от видимых границ опухоли [36].

Систематический обзор согласно критериям Cochrane продемонстрировал, что размеры «чистых границ» не влияют на частоту рецидивирования. С другой стороны, только в 57% рассмотрены исследований проводилось внутриоперационное исследование границ иссечения. В результате, авторы обзора пришли к выводу, что не существует доказательной базы для составления рекомендаций относительно хирургических вмешательств при ЭПР [37].

Микрографическая операция Мооса (МОМ)

При МОМ проводится 100%-я оценка границ иссечения, при котором удается иссечь только пораженные ткани и уменьшить частоту рецидивирования. Во время данной операции за один раз удаляется один слой ткани вокруг видимой опухоли и проверяется под микроскопом на наличие раковых клеток. Процесс повторяется до тех пор, пока не будет удалена вся атипичная ткань. При этом виде операции удаляется как можно меньше нормальной ткани [38]. Когортное исследование проведенное Kim и соавторами, продемонстрировало частоту рецидивирования 11% после МОМ по сравнению с 31% после широкого иссечения [39].

В связи с низкой частотой ЭПР, доказать эффективность МОМ является крайне сложной задачей. Частота рецидивирования при МОМ такая же, как и при широком иссечении, что возможно также связано с мультифокальным ростом заболевания и сложностью микроскопического распознавания ЭПР. Одним из возможных путей улучшения внутриоперационной диагностики являются более тонкие секции, качественное окрашивание и применение внутриоперационных маркеров, таких как цитокератин 7 (CK7)[40] и карцино-эмбриональный антиген (CEA)[41].

Применение МОМ для лечения больших по объему очагов ЭПР нецелесообразно  в плане расхода временных и других внутриоперационных ресурсов, поэтому для подобных случаев разработана модифицированная МОМ. Так называемая, периферическая модификация МОМ, включает иссечение центральной части с опухолью до середины подкожного слоя с применением МОМ для определения периферических краев [42].

Для повышения эффективности хирургической резекции Eliezri и соавторы предложили местное применение 5-фторурацил перед хирургическим лечением для подавления субклинических очагов, локализованных в отдаленности от первичного очага, чтобы увеличить шансы на полное излечение.  Возможно периодическое применение 5-фторурацил после лечения для профилактики ранних или субклинических рецидивов [43].

Лимфаденэктомия при ЭРП

Эффективность регионарной лимфаденэктомии у пациентов с инвазивным ЭРП является спорным [16]. Tsutsumida и соавторы предлагают лимфаденэктомию для пациентов с любым из следующих признаков: наличие лимфаденопатии, метастазирование в лимфоузлы, опухоли, проникающие глубже сетчатой дермы [44]. Во всех остальных случаях отсутствуют убедительные данные об эффективности регионарной лимфаденэктомии при отсутствии клинических признаков метастазирования. У пациентов с инвазивным ЭРП после хирургического лечения рекомендуется тщательное клиническое наблюдение вместо лимфаденэктомии [16].

Фотодинамическая терапия

Консервативные методы лечения подходят для пациентов, которым противопоказаны хирургические методы лечения в связи с сопутствующими заболеваниями или возрастом,  высоким риском наркоза и послеоперационных осложнений, множеством очагов, а также в случае отказа пациента от операции [45]. 

Фотодинамическая терапия (ФДТ) успешно применяется для лечения поверхностных эпидермальных новообразований, таких как актинический кератоз и поверхностные базалиомы, в том числе, для ЭПР in situ. ФДТ также применяют в сочетании с хирургическим лечением для лечения инвазивного ЭПР [16].

ФДТ является менее инвазивным лечением и помогает вылечить очаги во время единой сессии и потенциально захватывает клинически сомнительные очаги [43].

С точки зрения доказательной медицины эффективность ФДТ при лечении ЭПР неубедительна. Все же, отдельные исследования на данную тему демонстрируют эффективность данного лечения. Одно из недавних исследований показало, что при ФДТ неинвазивного ЭПР в 78% (7 из 9 очагов) были достигнуты полный ответ и безрецидивный период от 12 до 96 месяцев [46].

Местная лекарственная терапия

Для лечения ЭРП в качестве местных агентов чаще всего используются 5-фторурацил, блеомицин и имиквимод.

5-фторурацил и блеомицин продемонстрировали посредственную эффективность в клинических исследованиях и сопряжены с серьезными побочными эффектами, в том числе сильной болью, отшелушиванием и аллергическими реакциями [16].

Некоторые клинические исследования продемонстрировали, что у пациентов с местным применением 5-фторурацила наблюдается клиническое улучшение, но последующая биопсия в дальнейшем показывает наличие заболевания [47]. При этом исследования показывают, что применение 5-фторурацила в сочетании с хирургическим лечением является эффективной комбинацией [43].

Имиквимод является модификатором биологического ответа, который стимулирует как врожденный, так и приобретенный иммунитет после приема внутрь или местного применения. Некоторые исследователи доказали эффективность 5% крема имиквимод как в виде монотерапии, так и при сочетанном лечении ЭРП [48].

У препарата есть такие побочные эффекты, как эритема, эрозия, лихорадка или гриппоподобные симптомы [16].

Лучевая терапия

Лучевая терапия, как первичная, так и адъювантная, является потенциально перспективным вариантом лечения ЭРП с частотой ответа в диапазоне от 62% до 100% [49]. Как и в случае с другими методами лечения при ЭРП, относительно эффективности лучевой терапии отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие ее и хирургическое иссечение, также отсутствуют исследования с применением различных режимов радиотерапии (включая дистанционную терапию, интерстициальную брахитерапию и плезиотерапию)[16].

Besa и соавторы опубликовали свой опыт лечения 4 пациентов с первичным ЭРП с применением дистанционной лучевой терапии и интерстициальной низкодозовой брахиотерапии до суммарной дозы от 44 до 64 Гр. Согласно авторам, полный ответ был достигнут во всех случаях ЭРП, без местного рецидива в период наблюдения от 1,2 до 5 лет. При инвазивном ЭПР частота рецидивов составила 50% [50]. Hata и соавторы приводят данные о 22 пациентах с ЭРП, у которых была применена дистанционная лучевая терапия с общей дозой облучения от 59,4 до 70,2 Гр и сроком наблюдения от 0,6 до 11 лет. У 13 из 22 пациентов наблюдался рецидив в сроки от 3 до 43 месяцев после лучевой терапии, из них у 3  было местное прогрессирование в пределах поля облучения, а у 10 развились метастазы в лимфатических узлах или отдаленные метастазы за пределами поля облучения [51].

С другой стороны, лучевая терапия часто сопровождается кожными осложнениями, а хирургическое лечение рецидивов у пациентов, ранее уже перенесших лучевую терапию, сопровождается нарушением заживления. Рандомизированные контрольные исследования, сравнивающие хирургическое иссечение с первичной лучевой терапией, в медицинской литературе не представлены.

Системная химиотерапия

При прогрессирующем ЭПР с отдаленными метастазами, большинство методов лечения основаны только на отдельных сообщениях о клинических случаях.

Данные о применении химиотерапии в виде монотерапии при диссеминированном метастатическом ЭПР были неутешительными. Однако, некоторые исследователи доказали эффективность применения комбинированной химиотерапии [52-53].

Oashi и соавторы опубликовали результаты применения комбинированной химиотерапии (эпирубицин, митомицин С, винкристин, карбоплатин, 5-фторурацил) для 7 случаев метастатического ЭРП с безрецидивной выживаемостью и с общей пятилетней выживаемостью 6,6 месяцев и 9,4 месяца, соответственно, с показателем годовой выживаемости 43% [54].

Tsai и соавторы отмечают, что при применении интермитентной комбинированной химиотерапии доцетакселом и цисплатином у 8 пациентов с метастатическим ЭРП частота общей 5-летней выживаемости составила 87,5% [55].

Заключение

Экстрамаммарный рак Педжета является относительно редким заболеванием с неокончательно изученной патофизиологией. Именно поэтому очень сложно исследовать эффективность того или иного лечения или разработать единые протоколы на основании контролируемых рандомизированных исследований. Диагностика заболевания должна основываться на гистопатологическом исследовании и цитогенетическом анализе. Основной целью лечебных мероприятий является местный контроль. Заболевание характеризуется высокой частотой рецидивирования в связи с чем возникает необходимость повторных лечений и комбинирования различных методов лечения, с учетом их возможных побочных эффектов. Самыми важными прогностическими факторами при ЭПР являются уровень инвазии и степень поражения лимфоузлов. Для метастатического заболевания до настоящего момента не предложены эффективные методы лечения, что требует дальнейшего изучения данной темы.

About the authors

Olga Emelyanova

P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute

Email: yemelyanova-olya@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1276-4513

oncologist of the Department of Oncology and reconstructive plastic surgery of the breast and skin

Russian Federation, 125284, 2nd Botkinsky prospect, 3, Moscow, Russia

Aziz D. Zikirjahodzhaev

P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute; RUDN University; Sechenov First Moscow State Medical University

Email: azizz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7141-2502
SPIN-code: 8421-0364

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Oncology and Reconstructive Plastic Surgery of the breast and skin

Russian Federation, 125284, 2nd Botkinsky prospect, 3, Moscow, Russia; 117198, Miklukho-Maklaya str., 6, Moscow, Russia; 119991, Bolshaya Pirogovskaya str., 2, p.4, Moscow, Russia

Erik K. Saribekyan

P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute

Email: mammolog3@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0827-7998
SPIN-code: 3491-0586

Doctor of Medical Sciences, oncologist, leading researcher of the Department of Oncology and Reconstructive plastic Surgery of the breast and skin

Russian Federation, 125284, 2nd Botkinsky prospect, 3, Moscow, Russia

Elena V. Filonenko

P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute; RUDN University

Author for correspondence.
Email: derkul23@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8506-7455
SPIN-code: 6868-9605

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Center for Laser and Photodynamic Diagnostics and Therapy of Tumors

Russian Federation, 125284, 2nd Botkinsky prospect, 3, Moscow, Russia; 117198, Miklukho-Maklaya str., 6, Moscow, Russia

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.