Pathogenetic therapy of rosacea with systemic tetracyclines

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Тетрациклины в терапии розацеа применяются более полувека, тем не менее и в настоящее время они входят практически во все рекомендации, том числе и в отечественные, по лечению дерматоза, несмотря на то что каких-либо четких объяснений их эффективности до недавнего времени не было. Следует отметить, что в последние два десятилетия принципиально изменились представления о патофизиологии розацеа, что вызвало необходимость оценки обоснованности патогенетической терапии розацеа тетрациклинами.

Для поиска информации использовались: реферативная база PubMed на сайте www.pubmed.com; библиотеки http//www.rsl.ru, www.medline.ru, www.elibrary.ru. Были выбраны следующие ключевые слова для поиска: «розацеа», «патофизиология», «лечение», «rosacea», «pathophysiology», «treatment».

Современные представления о патофизиологии розацеа Роль врожденного иммунитета

На основе молекулярных исследований было установлено, что сосудистые и воспалительные проявления розацеа обусловлены нарушениями врожденных иммунных реакций [1, 2].

В настоящее время установлено, что дисфункция кателицидинов является одним из центральных звеньев патогенеза дерматоза. Кателицидины — семейство многофункциональных белков, обеспечивающих защиту первой линии в коже против инфекционных агентов, влияя на местные воспалительные реакции и ангиогенез путем непосредственного воздействия на эндотелиоциты и иммунитет.

У людей выявлен лишь один ген кателицидина — LL-37. У больных розацеа в 10 раз повышен уровень кателицидинов в коже в области лица и в 10 тыс. раз — уровень протеаз, которые активируют кателицидины в роговом слое. Вследствие этого кателицидины индуцируют воспаление, повышают проницаемость сосудов, способствуют увеличению пролиферации эндотелиальных клеток и ангиогенезу, ведущих к развитию заболевания [3–5].

У больных розацеа в коже повышена экспрессия TLR2, индуцирующих протеазы (калликреин 5), которые расщепляют LL-37 на провоспалительные фрагменты [6, 7].

Сосудистые изменения

Сосудистые изменения играют важную роль в патогенезе розацеа, о чем свидетельствуют следующие данные: кровоток при розацеа выше по сравнению с нормальными показателями; установлено, что уменьшение венозного кровотока от периферии (кожа лица) к центру (головной мозг) возникает в ответ на воздействие теплового фактора; доказана физиохимическая стимуляция ангиогенеза. Кроме того, у больных розацеа отмечается перманентное расширение сосудов поверхностной сети кожи, а диаметр сосудов больше диаметра сосудов в нормальной коже и при себорейном дерматите [8].

Нейровоспаление и сосудистая гиперреактивность

Многие больные розацеа отмечают приливы, часто связанные с приемом острой пищи, алкоголя, резким повышением температуры окружающей среды [9]. Возможной причиной этого выступает нейрогенное воспаление, влияющее на тучные клетки. В коже больных розацеа кровеносные сосуды, чувствительные нервы и тучные клетки тесно взаимосвязаны между собой [10]. Триггеры приводят к дисрегуляции нейроиммунных и нейрососудистых взаимодействий на начальных стадиях розацеа [11]. Инициация нейрогенного воспаления приводит к продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, вызывающих вазодилатацию, отек и инфильтрацию дермы. Клиническим проявлением этих изменений являются транзиторная или стойкая эритемы [12, 13].

Микроорганизмы

Bacillus oleronius. N. Lacey и соавт. в 2007 г. выделили бактерию B. oleronius из Demodex folliculorum на лице у больного папуло-пустулезной розацеа. В дальнейшем было доказано, что антигенные протеины бактерии стимулируют воспалительные реакции при этом подтипе pозацеа [14]. B. oleronius также может играть роль в развитии эритематотелеангиэктатического подтипа розацеа [15].

Эпидермальный стафилококк. Эпидермальный стафилококк, по-видимому, в ряде случаев имеет значение в патогенезе папуло-пустулезного и глазного подтипов розацеа, что, возможно, связано с трансформацией в патогенный микроорганизм из-за повышения температуры лица вследствие расширения сосудов [16].

Chlamidophila pneumonia. Бактерия C. pneumonia — облигатный внутриклеточный патоген, который часто бывает причиной пневмонии и астмы. В единственном неконтролируемом исследовании 10 пациентов с розацеа антиген C. pneumonia был выявлен у 40% больных в коже скуловой области, C. pneumonia — реактивные антитела — у 80% в сыворотке крови [17].

В настоящее время объяснений механизмов дисбаланса микробной популяции и механизмов иммунореактивности, ответственных за развитие розацеа, нет. Несомненно, существует определенное равновесие, основанное на взаимодействии кожи, микроорганизмов, факторов окружающей среды. Микроорганизмы не являются ключевым звеном патогенеза розацеа, однако могут быть триггерным фактором и инициировать воспаление [18].

Роль металлопротеиназ

Увеличение экспрессии металлопротеиназ в дерме приводит к формированию гранулем под воздействием хронической солнечной радиации [19].

Таким образом, в патогенезе розацеа играет большую роль провоспалительный каскад, в котором принимают участие демодекс, различные микробы, TLR2, кателицидин, возможно, другие антимикробные пептиды, а также протеазы и их ингибиторы [20].

При розацеа отмечается нарушение барьера кожи, что приводит к повышению рН, увеличению трансэпидермальной потери воды и снижению гидратации по сравнению с нормальной кожей. Эти изменения по своей выраженности сопоставимы с таковыми при атопическом дерматите [21–23].

Клиническая картина

Экспертный комитет National Rosacea Society (NRS) в 2002 г. выделил четыре подтипа розацеа, которые могут сочетаться: 1) эритематотелеангиэктатический; 2) папуло-пустулезный; 3) фиматозный; 4) глазной [24].

Новые критерии диагностики были предложены в 2017 г. Авторы выделили два диагностических фенотипа — стойкую эритему лица и фимы, а также большие (папулы, пустулы, преходящая эритема, телеангиэктазии, поражения глаз) и вторичные (жжение, отек, сухость, поражения глаз) фенотипы. При этом диагноз розацеа устанавливается при наличии одного диагностического или двух больших фенотипов [25].

Эксперты Global ROSacea COnsensus (ROSCO) пришли к консенсусу о новом фенотипическом подходе в классификации розацеа. Фенотип — это индивидуальные проявления симптомов розацеа у пациента. Авторы выделили транзиторную эритему (приливы), стойкую эритему, телеангиэктазии, фимы, воспалительные элементы (папулы, пустулы), офтальмологические симптомы [26].

Лечение розацеа системными тетрациклинами

В 1970–1980-е годы появилось множество работ о лечении розацеа длительным применением тетрациклина по различным схемам [27–30]. K. Wereide сообщил о 74 больных розацеа, которые получали тетрациклин. Выраженный терапевтический эффект был отмечен у 82% больных через 4 недели, у 90% — через 8 недель. Автор считал, что все формы розацеа хорошо реагируют на тетрациклин, который, однако, в этих случаях действует не за счет антибактериальных свойств [31]. J. Sneddon полагал, что продолжительный эффект достигается в результате влияния препарата на капилляры [32]. В этом плане представляет интерес сообщение W. Shelley, наблюдавшего больную с идиопатическими телеангиэктазиями стоп, у которой наступило значительное улучшение после трехмесячного приема тетрациклина [33].

Таким образом, большинство работ тех лет свидетельствовало о высокой эффективности тетрациклинов при лечении розацеа, при этом авторы считали, что это не связано с антибактериальными свойствами антибиотиков, однако объяснений с точки зрения патогенетического воздействия не было.

Хлортетрациклин — первый препарат из группы тетрациклинов, который был внедрен в клиническую практику в 1953 г., доксициклин — в 1966 г., миноциклин — в 1972 г. Mиноциклин и доксициклин, представляющие собой полусинтетические производные тетрациклина второго поколения, превосходят по фармакодинамическим характеристикам предшественника [34]. Тетрациклины обладают как бактериостатическим действием, ингибируя синтез протеина путем связывания 30S субъединицы бактериальной рибосомы, так и противовоспалительным. При этом оральные антибиотики, по мнению А. Zaenglein и соавт., первично действуют на воспаление [35].

Противовоспалительные эффекты тетрациклинов включают ингибирование металлопротеиназ, бактериальных продуктов, вызывающих воспаление, и фосфолипазы А2. Кроме того, тетрациклины снижают уровень оксида азота, вызывающего вазодилатацию, подавляют миграцию нейтрофилов и хемотаксис, образование гранулем и высвобождение провоспалительных цитокинов (таких как TNFα, IL-1β и IL-6), а также ингибируют активацию и пролиферацию иммунных клеток, апоптоз, обладают антиоксидантной способностью за счет снижения образования свободных радикалов и являются мощными поглотителями активных форм кислорода [36–40].

Миноциклин, кроме того, ингибирует активность металлопротеиназ, хелатируя двухвалентный ион цинка, необходимый для их действия [35, 41].

Эти противовоспалительные и антиоксидантные свойства в сочетании с ингибированием коллагеназы имеют важное значение в терапии розацеа, при этом следует отметить, что миноциклин обладает более выраженным противовоспалительным эффектом, чем доксициклин и липофилен [42].

В настоящее время в многочисленных клинических исследованиях доказано, что доксициклин и миноциклин эффективны при лечении папуло-пустулезного подтипа розацеа. Кроме того, нашлось объяснение эффективности антибиотиков при эритемато-телеангиэктатическом подтипе — они ингибируют протеазы [4, 43].

A. Rivero и G. Whitfield также считают, что эффективность субантимикробных доз доксициклина и миноциклина при папуло-пустулезном подтипе розацеа объясняется в большей степени противовоспалительным действием, чем прямыми антимикробными механизмами. Авторы подчеркивают, что риск развития резистентности при назначении малых доз ниже по сравнению с более высокими дозами, и рекомендуют дозу миноциклина 50 мг [44].

Cравнительное исследование эффективности малых доз изотретинона (20 мг/нед) и 100 мг/день миноциклина при лечении больных розацеа легкой и средней степени тяжести свидетельствует о сходной эффективности обоих препаратов — полное разрешение наблюдалось у 10,7% больных, получавших изотретиноин, и у 8,3% получавших миноциклин, частичное улучшение отмечено соответственно у 33,3 и 28,6% больных [45].

В 2021 г. проведено многоцентровое, рандомизированное, двойное, слепое контролируемое исследование (n = 205). Было выделено четыре группы больных папуло-пустулезным подтипом розацеа. В первую группу вошли больные, получавшие миноциклин в дозе 40 мг 1 раз/сут, во второй группе назначали миноциклин 20 мг 1 раз/сут, в третьей — доксициклин 40 мг 1 раз/ сут, в четвертой — плацебо. В группе пациентов с розацеа, получавших миноциклин 40 мг, эффект был достигнут у 66% пациентов, в то время как при применении доксициклина — лишь у 33,3% [46].

В настоящее время в России существует единственный миноциклин — это препарат Минолексин® в дозировке 50 и 100 мг.

C. Масюкова и соавт. при средней степени тяжести папуло-пустулезного подтипа розацеа назначали Минолексин® по 50 мг 2 раза/сут и/или 100 мг однократно на протяжении 4 недель, далее — по 50 мг 1 раз/ сут 8–12 недель. При среднетяжелых формах препарат назначали по 100 мг 2 раза/сут 4 недели, далее — по 100 мг 1 раз/сут 16 недель. Эффективность лечения оценивали с использованием дерматологического индекса шкалы симптомов и дерматоскопии. В результате исследования авторы сделали следующее заключение: клиническая эффективность Минолексина® в лечении средних и среднетяжелых форм розацеа составила 92,4%. Побочных эффектов и отказов от лечения в процессе наблюдения за больными не было, что позволяет сделать вывод о целесообразности применения минолексина как препарата выбора в лечении средних и среднетяжелых папуло-пустулезных форм розацеа [47].

S. Raghallaigh и F. Powell установили, что лечение системным миноциклином приводит к уменьшению эритемы и увеличению гидратации эпидермиса, при этом pH кожи и уровень кожного сала не изменяются [48].

Тетрациклины могут вызывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, которые, как правило, слабо выражены и являются преходящими. При приеме миноциклина могут возникать шум в ушах, головокружения, пигментации, однако последние встречаются при длительном лечении большими дозами и проходят самостоятельно при отмене препарата [35].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тетрациклины, к которым относится Минолексин®, при лечении розацеа оказывают следующее патогенетическое действие:

• нормализуют реакции врожденного иммунитета — снижают продукцию кателицидинов, уменьшая активацию калликреина 5, ингибируют экспрессию TLR2;
• оказывают выраженный противовоспалительный эффект и угнетают ангиогенез;
• подавляют ряд микроорганизмов, которые, по-видимому, не являются ключевым звеном патогенеза розацеа, однако могут быть триггерным фактором и инициировать воспаление;
• наиболее эффективно ингибирует активность металлопротеиназ и увеличивает гидратацию эпидермиса.

***

Конфликт интересов: автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: рукопись подготовлена на личные средства автора.

Conflict of interest: the author declares the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Funding source: the work was done and published through financing at the place of work of the author.

About the authors

Alexey V. Samtsov

Author for correspondence.
Email: avsamtsov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9458-0872
SPIN-code: 2287-5062

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

References

Supplementary files