Efficacy and safety of netakimab therapy in patients with moderate to severe psoriasis in real clinical practice

Full Text

Обоснование

Псориаз является широко распространенным, социально значимым хроническим заболеванием. В последнее десятилетие все чаще встречаются тяжелые, резистентные к терапии формы заболевания, что значимо влияет на качество жизни пациентов и в ряде случаев приводит к инвалидизации больного (около 1% пациентов с псориазом). По мнению J.G. Krueger и соавт. (2002), псориаз как фактор снижения качества жизни и медико-социальная проблема разделяет первое место с депрессией, сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом [1].

Для лечения среднетяжелых и тяжелых форм дерматоза применяют фототерапию, метотрексат, ароматические ретиноиды и циклоспорин А, обладающие широким иммуносупрессивным действием. В последние 15 лет произошло изменение взглядов на патофизиологию псориаза, что позволило внедрить в практику новые фармакологические агенты, обладающие более селективным действием в отношении ключевых факторов иммунопатогенеза псориаза.

Одним из главных достижений в лечении пациентов с псориазом стало появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Их внедрение в практику позволило осуществить прорыв в терапии заболевания и изменило представление о возможных ее результатах. Данные лекарственные средства отличаются более высокой эффективностью в сравнении с традиционными. Благодаря высокой специфичности действия моноклональные антитела малотоксичны, оказывают минимальное количество побочных эффектов [2].

В патогенезе псориаза участвуют как врожденные, так и приобретенные иммунные механизмы, влияющие на кератиноциты и другие клетки кожи, такие как фибробласты, тучные клетки и эндотелиальные клетки [3–5]. Псориатическая бляшка оказывается инфильтрирована активированными Т-лимфоцитами, которые продуцируют ряд цитокинов, в том числе интерферон гамма, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин-17 (17А) и интерлейкин-22 [6–8]. Ряд веществ вырабатывается дендритными клетками (интерлейкин-23, интерлейкин-20 и ФНО-α) и кератиноцитами (CXCL8, CXCL1, CCL20) [9, 10]. После того как была показана роль цитокинов в патогенезе псориаза, предпринято огромное количество исследований, в которых изучался эффект блокады той или иной молекулы. Результаты данных исследований указывают, что наиболее важную роль в повреждении кожи играет интерлейкин-17, который вырабатывается Т-клетками в ответ на интерлейкин-23 [11].

Интерлейкин-17 проявляет выраженную провоспалительную активность in vitro и in vivo, способен индуцировать синтез различных медиаторов воспаления, включая ФНО-α, интерлейкины 1, 6 и 8 (CXCL8) [12–14], стимулирует кератиноциты к продукции различных хемокинов [12, 15, 16], тем самым способствуя развитию воспаления при псориазе.

Блокада интерлейкина-17 приводит к уменьшению синтеза провоспалительных цитокинов, секреции хемокинов кератиноцитами и, соответственно, угнетению активности воспалительной реакции. Клинический эффект заключается в уменьшении выраженности патологических процессов в псориатической бляшке и ограничении площади пораженной кожи [17]. Ряд препаратов, блокирующих этот цитокин, в проведенных регистрационных клинических исследованиях показали высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности, были одобрены для медицинского применения FDA и EMA и в настоящее время широко используются в клинической практике [12–14]. Известные препараты, блокирующие интерлейкин-17, отличаются между собой типом антитела, структурой Fc-фрагмента, а также рядом физико-химических свойств.

В России был разработан оригинальный препарат на основе моноклональных антител против интерлейкина-17 нетакимаб, который обладает рядом конкурентных преимуществ. Модификации Fc-фрагмента и CDR-регионов молекулы препарата позволили увеличить время ее нахождения в организме и снизить иммуногенность. АО «БИОКАД» проведены полный спектр необходимых доклинических исследований, а также исследования I–III фаз, в которых нетакимаб продемонстрировал высокую эффективность, благоприятный профиль безопасности и низкую иммуногенность у пациентов с псориазом длительностью от 12 до 110 недель [18–22].

Данные клинических исследований, полученные на тщательно отобранной ограниченной популяции пациентов, не всегда коррелируют с эффективностью, безопасностью, длительностью ответа на терапию препаратом в условиях реальной клинической практики [23]. Для получения данных о безопасности нетакимаба при применении в максимально широкой популяции пациентов, в том числе с различными соматическими заболеваниями (ограничиваясь лишь противопоказаниями для применения нетакимаба), а также для оценки длительности выживаемости терапии нетакимабом в условиях повседневной клинической практики проведено многоцентровое неинтервенционное наблюдательное исследование ORION.

Методы

Протокол и процедуры данного исследования BCD-085-NIS-01 были одобрены независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований (адрес: 125468, Москва, Ленинградский пр-т, 51) на заседании 12 июля 2019 г.

Цель исследования — оценка длительности выживаемости терапии и профиля безопасности нетакимаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом в условиях реальной клинической практики.

Первичная конечная точка: доля пациентов, продолжающих терапию препаратом нетакимаб, частота и профиль нежелательных реакций при применении препарата нетакимаб к 104-й неделе участия в исследовании. Вторичные конечные точки: доля пациентов, продолжающих терапию препаратом нетакимаб на 52-й неделе участия в исследовании; доля пациентов, у которых были зафиксированы серьезные нежелательные реакции при применении нетакимаба; доля пациентов, прекративших терапию нетакимабом из-за развития нежелательных реакций.

Критерии включения:

• мужчины и женщины в возрасте от 18 лет включительно на момент подписания информационного согласия;
• подтвержденный диагноз среднетяжелого и тяжелого бляшечного псориаза;
• оценка пациента по индексам BSA, PASI, sPGA, NAPSI, DLQI на момент начала терапии нетакимабом;
• прием нетакимаба по зарегистрированному показанию согласно инструкции по медицинскому применению. Пациент получил не менее 1 и не более 3 введений препарата нетакимаб до включения в исследование;
• проведенный согласно действующим клиническим рекомендациям по ведению пациентов с псориазом скрининг, включая, но не ограничиваясь скринингом на туберкулез, сифилис, ВИЧ и вирусные гепатиты.

Критерии невключения:

• участие пациента в любом интервенционном исследовании;
• препарат назначен с нарушением требований инструкции по медицинскому применению;
• неспособность, по мнению врача-исследователя, пациента регулярно осуществлять визиты и следовать рекомендациям врача.

Критерии исключения:

• отзыв информированного согласия пациентом;
• пациент включен в исследование с нарушениями критериев включения/невключения;
• перевод пациента на другую системную, таргетную или фототерапию либо необходимость добавления любого системного препарата или фототерапии при недостаточной эффективности нетакимаба (потеря ответа по индексу PASI на 50% или более);
• решение врача-исследователя о выведении пациента из исследования с обязательным указанием причины принятия решения;
• прекращение исследования по решению АО «БИОКАД», этического комитета или регуляторных органов;
• смерть пациента.

В исследование первоначально были скринированы 273 пациента. На этапе скрининга выбыли 13 (4,7%) человек, в том числе: из-за отсутствия оценки по индексу NAPSI — 10 человек (3,66%); вследствие участия в других клинических исследованиях — 2 (0,73%); по другой причине — 1 (0,37%).

Таким образом, в данном протоколе приняли участие 260 взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, из них мужчин — 172 (66,15%), женщин — 88 (33,85%). Средний возраст — 42,68 ± 13,94 года. Длительность заболевания в среднем — 169,00 (72,0–269,25) месяцев. Индекс массы тела — 26,97 (23,80–28,97) кг/м².

Величины исходных дерматологических индексов у участников исследования составили: PASI — 21,65 (14,85–31,10); BSA — 38,02 (20,00–54,23); sPGA — 4,00 (4,00–5,00); NAPSI — 9,50 (0,00–24,25); DLQI — 15,00 (11,00–22,00).

Ранее по поводу данного дерматоза большинство пациентов получали лечение метотрексатом — 169 (65%) человек, циклоспорином А — 5 (1,92%), ароматическим ретиноидом ацитретином — 6 (2,31%), системными глюкокортикостероидами — 13 (5%), селективными ингибиторами сигнальных путей — 11 (4,23%), из них апремиластом — 9 (3,46%), тофацитинибом — 2 (0,77%). Фототерапия проводилась 110 (42,31%) пациентам, в том числе фотохимиотерапия — 51 (19,62%), другие виды — 75 (28,85%).

Опыт предшествующего лечения ГИБП имел 31 (11,92%) участник исследования, ранее получавших 35 различных лекарственных средств. Из них терапия ингибиторами ФНО-α была проведена 10 (3,85%) пациентам, в том числе адалимумабом — 4 (1,54%), инфликсимабом — 4 (1,54%), этанерцептом — 2 (0,77%). Лечение ингибитором IL12/23 устекинумабом проводилось в 6 (2,31%) случаях. Указания на терапию в анамнезе препаратами на основе моноклональных антител — ингибиторами IL-17 имели 18 (6,92%) пациентов, в том числе секукинумабом — 16 (6,15%), иксекизумабом — 1 (0,38%), нетакимабом — 1 (0,38%). Курс лечения ингибитором IL-23 рисанкизумабом ранее был проведен 1 (0,38%) человеку.

Протоколом исследования было предусмотрено 11 визитов пациентов, которые проводились в следующие сроки: 0-я, 2-я, 12-я, 24-я, 36-я, 48-я, 52-я, 64-я, 76-я, 88-я и 104-я недели. Для оценки эффективности проводимого лечения в запланированные протоколом сроки осуществлялась динамическая оценка распространенности и тяжести псориаза с помощью индексов BSA, PASI, sPGA, NAPSI, а также оценка качества жизни с помощью опросника DLQI.

Для оценки безопасности проводился мониторинг общих расстройств на фоне лечения, включая случаи лихорадки, гриппоподобного синдрома, патологических изменений физикальных показателей (артериального давления, числа сердечных сокращений), инфекционных осложнений, отклонений со стороны отдельных лабораторных показателей (гемограмма — гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, включая изменения формулы, СОЭ; биохимический анализ крови — глюкоза, общий билирубин, АЛТ, АСТ, общий белок, креатинин).

Скрининг на латентный туберкулез, HBV, HBC, ВИЧ, сифилис проводили согласно существующим клиническим рекомендациям, динамический мониторинг осуществляли не реже 1 раза в 6 месяцев.

В соответствии с федеральными клиническими рекомендациями введение препарата нетакимаб пациентам проводили на 0-, 1-, 2-й неделе, далее — 1 раз в 4 недели подкожно [24]. Так как данное клиническое исследование носило наблюдательный характер, вопрос о назначении иной терапии не решался заранее в протоколе исследования. Пациенты получали медицинскую помощь в соответствии с рутинной клинической практикой лечения данного заболевания. Участие пациента в исследовании никак не должно было влиять на характер и объем терапии.

Для анализа полученных результатов применяли стандартные методы статистического анализа данных. Для описания времени от начала до прекращения терапии использовали оценки Каплана–Мейера и соответствующие кривые. Факторы риска для преждевременного прекращения терапии оценивали с помощью регрессионной модели Кокса. Серьезные нежелательные реакции суммировали с помощью количества случаев, количества и процента пациентов.

Результаты

У больных среднетяжелым и тяжелым псориазом на фоне терапии ГИБП нетакимаб в сроки наблюдения до 104 недель констатировали отчетливое, статистически достоверное снижение распространенности патологического процесса на коже (по индексу BSA), тяжести дерматоза (по индексам PASI и sPGA), тяжести и распространенности поражения ногтевых пластин (по индексу NAPSI) и улучшение качества жизни (по индексу DLQI) (табл. 1). При этом у наблюдавшихся лиц не отмечалось снижение терапевтической эффективности проводимой терапии ГИБП нетакимаб (рис. 1).

 

Таблица 1. Абсолютные величины индексов BSA, PASI, sPGA, NAPSI, DLQI у больных псориазом в процессе терапии нетакимабом в условиях реальной клинической практики, M (Q1–Q3)

Table 1. Absolute values of BSA, PASI, sPGA, NAPSI, DLQI indices in patients with psoriasis treated with netakimab in real clinical practice, M (Q1–Q3)

Индекс	Визит 1 (n = 260)	Визит 4 (n = 244)	Визит 7 (n = 237)	Визит 9 (n = 226)	Визит 11 (n = 217)
BSA	38,02 (20,00–54,23)	16,20 (0,00–26,00), p < 0,001	10, 93 (0,00–10,80), p < 0,001	5,70 (0,00–5,60), p < 0,001	5,78 (0,00–6,00), p < 0,001
PASI	23,95 (14,85–31,10)	4,36 (0,00–6,78), p < 0,001	3,05 (0,00–3,30), p < 0,001	2,76 (0,00–2,50), p < 0,001	1,59 (0,00–2,00), p < 0,001
sPGA	3,52 (3,00–4,00)	1,17 (0,00–2,00), p < 0,001	0,97 (0,00–2,00), p < 0,001	0,76 (0,00–1,00), p < 0,001	0,78 (0,00–1,00), p < 0,001
NAPSI	17,28 (0,00–24,25)	6,06 (0,00–4,50), p < 0,001	3,42 (0,00–0,50), p < 0,001	2,06 (0,00–0,00), p < 0,001	2,05 (0,00–0,00), p < 0,001
DLQI	15,97 (11,00–22,00)	4,17 (0,00–6,00), p < 0,001	2,60 (0,00–4,00), p < 0,001	1,80 (0,00–2,00), p < 0,001	1,67 (0,00–2,00), p < 0,001

Примечание. значение p — в сравнении с величиной показателя на визите 1.

Note. p-value is compared to the value of the indicator at visit 1.

 

Рис. 1. Динамика значений индексов BSA, PASI, sPGA, NAPSI, DLQI у больных с псориазом на фоне терапии нетакимабом в условиях реальной клинической практики

Fig. 1. Dynamics of BSA, PASI, sPGA, NAPSI, DLQI indices in patients with psoriasis treated with netakimab in real clinical practice

 

Через 104 недели проводимой генно-инженерной биологической терапии значения PASI75 достигли 198 (91,24%); PASI90 — 156 (71,89%); PASI100 — 106 (48,85%). В процессе терапии ГИБП нетакимаб подавляющее количество пациентов достигли значительного снижения тяжести и распространенности псориатического процесса на коже, что свидетельствует о высокой терапевтической эффективности данного лекарственного препарата при его долгосрочном применении длительностью до 104 недель (рис. 2). Интересным представляется тот факт, что в процессе длительного лечения нетакимабом доля пациентов, достигших PASI50, прогрессивно увеличивалась — с 193 (78,14%) на визите 4 до 211 (97,24%) на визите 11.

 

Рис. 2. Достижение PASI50/75/90/100 больными со среднетяжелым и тяжелым псориазом в процессе долгосрочной терапии нетакимабом в условиях реальной клинической практики

Fig. 2. Achievement of PASI50/75/90/100 in patients with moderate and severe psoriasis during long-term therapy with netakimab in real clinical practice

 

Потеря ответа на терапию ГИБП является одним из факторов, которые могут привести к прекращению лечения пациентов. В связи c этим оценка стойкого снижения эффективности проводимой терапии среди участников исследования представляется особенно важной. У 4 (1,68%) наблюдавшихся лиц констатировали потерю ответа на проводимую долгосрочную терапию нетакимабом на визите 7 (52-я неделя исследования). Через 88 недель непрерывного лечения (визит 9) стойкое снижение терапевтической эффективности данного лекарственного препарата отметили у 10 (4,41%) пациентов. Наконец через 2 года применения нетакимаба (визит 11) потеря терапевтического ответа была отмечена в 8 (3,69%) случаях.

О выживаемости генно-инженерной биологической терапии нетакимабом судили с помощью медианы времени в сутках между началом и окончанием наблюдения за пациентами, применявшими данный лекарственный препарат. Показатель выживаемости терапии у пациентов, участвовавших в исследовании, составил 724,87 ± 2,23 дня. Важно подчеркнуть, что протокол исследования не предполагал дальнейший сбор данных об эффективности терапии нетакимабом в сроки больше 104 недель. Кривые выживаемости долгосрочного лечения данным ГИБП у наблюдавшихся пациентов, построенные с помощью метода Каплана–Мейера, представлены на рис. 3.

 

Рис. 3. Выживаемость терапии нетакимабом в условиях реальной клинической практики, время в сутках между началом и окончанием наблюдения на 104-й неделе

Fig 3. Survival of netakimab therapy in real clinical practice, time in days between the start and end of follow-up at week 104

 

Проведена оценка связи между исходными потенциальными прогностическими факторами и вероятностью преждевременного прекращения терапии. В качестве предикторов были рассмотрены следующие исходные характеристики: возраст, пол, индекс массы тела, наличие артериальной гипертезии и/или сахарного диабета, значение индекса PASI, длительность заболевания псориазом, факт предшествующей системной терапии. Многофакторная регрессия Кокса была построена для всех факторов, показавших значимость в однофакторных моделях. Результаты представлены отношениями рисков и их 95%-ми доверительными интервалами (табл. 2). Установлено, что наиболее значимым фактором, ассоциированным с преждевременным прекращением долгосрочного лечения ГИБП нетакимаб у наблюдавшихся пациентов, оказалась предшествующая системная иммуносупрессивная терапия дерматоза. Наличие в анамнезе факта предшествующей терапии с использованием ГИБП, наоборот, ассоциировалось с большой длительностью непрерывного лечения нетакимабом (при длительности наблюдений до 2 лет).

 

Таблица 2. Факторы риска преждевременного прекращения терапии (регрессионная модель Кокса)

Table 2. Risk factors for premature discontinuation of therapy (Cox regression model)

Фактор	β	HR (95% CI for HR)	wald. test	p
Возраст	–0,01	0,99 (0,96–1,02)	0,66	0,415
Пол	–0,23	0,80 (0,37–1,69)	0,35	0,553
ИМТ	0,04	1,05 (0,98–1,12)	1,71	0,191
Длительность заболевания	0,00	1,00 (1,00–1,00)	0,00	0,984
Величина индекса PASI	0,01	1,01 (0,99–1,04)	1,42	0,233
Предшествующая системная иммуносупрессивная терапия	–0,41	0,66 (0,29–1,50)	0,98	0,323
Предшествующая терапия ГИБП	0,19	1,21 (0,37–4,00)	0,10	0,756

 

Нежелательные явления зарегистрированы у 9 пациентов, из них у 2 человек — серьезные. Всего было зарегистрировано 12 нежелательных явлений, из них: 2 серьезных нежелательных явления (включая одну серьезную нежелательную реакцию) и 2 несерьезные нежелательные реакции. Остальные события не имели достоверной причинно-следственной связи с применением препарата. Количество пациентов, прекративших терапию нетакимабом из-за развития нежелательных реакций, — 3 человека (1,15%).

Структура зарегистрированных нежелательных явлений у участников исследования включала в себя инфекции, изменения со стороны лабораторных показателей, заболевания легких, общие нарушения, а также нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (табл. 3). Наибольший удельный вес среди нежелательных явлений имели инфекции — 7 (2,67%).

 

Таблица 3. Количество зарегистрированных нежелательных явлений по нозологиям (n = 260)

Table 3. Number of registered adverse events by nosology (n = 260)

Группа	Нежелательные явления	Абс. (%)	Пациенто-лет, среднее (min, max)
Инфекции	Инфекция дыхательных путей	2 (0,77)	4,73 (0,57–17,08)
	Латентный туберкулез	1 (0,38)	2,36 (0,06–13,14)
	Оральный герпес	1 (0,38)	2,36 (0,06–13,15)
	Периодонтит	1 (0,38)	2,36 (0,06–13,15)
	Пневмония, вызванная коронавирусной инфекцией COVID-19	1 (0,38)	2,36 (0,06–13,14)
	Фурункул	1 (0,38)	2,36 (0,06–13,15)
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение уровня печеночных ферментов	1 (0,38)	2,35 (0,06–13,11)
	Снижение артериального давления в амбулаторных условиях	1 (0,38)	2,35 (0,06–13,12)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Бронхит, хронический	1 (0,38)	2,35 (0,06–13,11)
Общие нарушения и реакции в месте введения	Слабость	1 (0,38)	2,35 (0,06–13,12)
Нарушения со стороны сердца	Синусовая тахикардия	1 (0,38)	2,36 (0,06–13,15)

 

Обсуждение результатов

Современная стратегия лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза при неэффективности, непереносимости или возникновении нежелательных явлений иммуносупрессивной или фототерапии у пациентов предполагает назначение ГИБП. Нетакимаб представляет собой отечественный оригинальный лекарственный иммуносупрессивный препарат, содержащий моноклональные антитела к IL-17. IL-17 является ключевым провоспалительным цитокином, играющим важную роль в иммунопатогенезе псориаза. Его блокирование позволяет не только эффективно уменьшить клинические проявления дерматоза, очистить кожный покров от псориатических эффлоресценций, но также осуществлять контроль над течением дерматоза в долгосрочной перспективе. В рандомизированных клинических исследованиях ранее была показана высокая эффективность и безопасность нетакимаба в лечении среднетяжелых и тяжелых форм псориаза. Обобщенные данные о применении данного препарата в условиях реальной клинической практики ранее не публиковались. В связи с этим результаты неинтервенционного наблюдательного исследования ORION будут весьма полезны для врачей-дерматовенерологов, занимающихся лечением больных псориазом.

Полученные результаты подтверждают, что применение нетакимаба позволяет эффективно уменьшить площадь и тяжесть поражения кожи и ногтевых пластин при псориазе. При долгосрочном наблюдении длительностью от 52 до 104 недель абсолютное большинство пациентов достигли величин PASI75 — соответственно 186 (78,15%) и 198 (91,24%) человек. Состояние чистой / почти чистой кожи по индексу PASI90 в указанные сроки констатировали соответственно у 156 (65,55%) и 156 (71,89%) пациентов. Наконец ответ по индексу PASI100 (абсолютно чистая кожа) через год и два года терапии нетакимабом был отмечен соответственно у 110 (46,22%) и 106 (48,85%) участников исследования. Таким образом, в условиях реальной клинической практики нетакимаб продемонстрировал эффективность, сопоставимую с результатами ранее проведенных рандомизированных клинических исследований. Важно отметить, что после инициации терапии данным лекарственным препаратом достижение величин индексов PASI75/90/100 происходило несколько медленнее, чем ранее было установлено в рандомизированных клинических исследованиях. Этот факт следует учитывать специалистам в своей клинической практике.

Причинами прекращения терапии ГИБП могут быть различные факторы, но наиболее часто это связано со стойким снижением эффективности в долгосрочной перспективе. В основе так называемого ускользания терапевтического ответа могут лежать различные причины (образование антител к препарату, снижение сывороточной концентрации моноклональных антител, инактивация рецепторов к ГИБП). Выявление этих причин в условиях реальной клинической практики далеко не всегда возможно, а терапевтическая стратегия при потере ответа на терапию ГИБП сводится к смене препарата [23]. В таком случае важно ориентироваться на данные об иммуногенности препарата, представленные в инструкции по его медицинскому применению, и четко соблюдать сроки его введения в организм пациента. Производитель нетакимаба декларирует низкую иммуногенность препарата, в ходе клинических исследований связывающих антител выявлено менее 0,5% случаев, что объясняется особенностями самой структуры моноклональных антител. Так, модификации Fc-фрагмента и CDR-регионов молекулы препарата обеспечивают низкий уровень формирования антител к нетакимабу и большую длительность нахождения лекарственного препарата в организме. Результаты исследования ORION позволяют подтвердить, что потеря ответа на терапию через 52 недели была установлена лишь в 4 (1,68%) случаях, а через 104 недели — в 8 (3,69%).

Ранее в эпидемиологическом исследовании ATLAS (2018) было показано, что в России лишь 2% больных со среднетяжелым и тяжелым псориазом получают системную терапию ГИБП [25]. Вместе с тем в рамках настоящего исследования ORION доля пациентов, ранее уже имевших опыт лечения ГИБП, составила 11,92%. С одной стороны, данное обстоятельство следует рассматривать как несомненный прогресс в вопросе внедрения современных высокоэффективных и безопасных системных иммуносупрессивных препаратов в терапии псориаза. С другой стороны, возрастание удельного веса лиц, ранее имевших опыт лечения псориаза с помощью ГИБП, могло бы оказать неблагоприятное влияние на показатель выживаемости долгосрочной терапии нетакимабом, так как известно, что бионаивные пациенты демонстрируют более высокие показатели выживаемости такого лечения. Тем не менее при длительности наблюдения до 104 недель средний показатель выживаемости лечения псориаза нетакимабом в условиях реальной клинической практики оказался высоким, составив 724,87 ± 2,23 дня. Данное обстоятельство позволяет заключить, что ГИБП нетакимаб может быть эффективен при среднетяжелом и тяжелом псориазе у пациентов, как ранее не имевших опыта лечения ГИБП, так и получавших лечение ГИБП в прошлом (в том числе с использованием других лекарственных средств, относящихся к группе ингибиторов IL-17). Построенные по итогам данного исследования кривые выживаемости долгосрочного лечения пациентов нетакимабом наглядно демонстрируют отсутствие феномена «ускользания терапевтического ответа» у подавляющего большинства пациентов.

С помощью регрессионной модели Кокса проанализированы связи между исходными потенциальными прогностическими факторами и вероятностью преждевременного прекращения терапии. Установлено, что факт проведения системной иммуносупрессивной терапии в прошлом может рассматриваться в качестве предиктора возможного раннего прекращения курса лечения ГИБП нетакимаб из-за развития вторичной неэффективности. Возможно, что такие анамнестические данные при наличии факторов неблагоприятного прогноза заболевания могут помочь специалистам принять решение о раннем назначении терапии ГИБП нетакимаб.

Данные по безопасности нетакимаба, полученные в ходе анализируемого исследования, не выявили каких-либо новых особенностей. В целом профиль без- опасности препарата оказался весьма благоприятным. Все установленные у участников исследования нежелательные явления были описаны в ходе ранее проведенных рандомизированных клинических исследований. Среди них доминировали инфекции.

Своеобразие же состояло в том, что проведение исследования совпало с пандемией коронавирусной инфекции COVID-19 в мире. Тем не менее лишь в 1 случае развития данной инфекции среди наблюдаемых пациентов констатировали пневмонию, которая не привела к летальному исходу. В данной работе не было цели анализировать влияние ГИБП группы ингибиторов IL-17 на тяжесть и течение COVID-19, однако такие публикации в литературе имеются [26, 27].

Заключение

В условиях реальной практики показано, что терапия ГИБП нетакимаб с использованием стандартной дозы 120 мг и схемы применения у больных псориазом является весьма эффективной у пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом на протяжении 104 недель.

Установлено, что выживаемость генно-инженерной биологической терапии нетакимаба при анализе данных 104 недель наблюдения остается высокой как у бионаивных пациентов, так и у лиц, ранее получавших лечение данного дерматоза с использованием препаратов моноклональных антител.

Долгосрочный профиль безопасности нетакимаба в условиях реальной клинической практики сопоставим с данными, ранее полученными в рандомизированных клинических исследованиях, и остается благоприятным при наблюдениях длительностью до 2 лет.

About the authors

Andrey L. Bakulev

Central State Medical Academy, Department of Presidential Affairs

Author for correspondence.
Email: al_ba05@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1450-4942
SPIN-code: 6708-7386

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Olga A. Pritulo

Institute “S.I. Georgievsky Medical Academy” of V.I. Vernadsky Crimean Federal University

Email: 55550256@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6515-1924
SPIN-code: 2988-8463

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Simferopol

Zhanna S. Kuntsevich

Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky

Email: j_s_k@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7135-9067
SPIN-code: 5923-4310

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alkes A. Khotko

Clinical Dermatovenereologic Dispensary, Krasnodar

Email: alkes@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-8688-4876
SPIN-code: 6929-3790

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Krasnodar

Anastasiya A. Yunovidova

Skin Clinic of Pierre Volkenshtein

Email: anastasia.yunovidova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7986-798X
SPIN-code: 6883-3022

MD

Russian Federation, Saint Petersburg

Pavel V. Gorognichev

Nizhny Novgorod Branch of the State Scientific Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: gorpav@icloud.com
ORCID iD: 0000-0001-5989-7156
SPIN-code: 6103-0456

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Oleg R. Ziganshin

Chelyabinsk Regional Clinical Dermatovenereology Dispensary

Email: ziganshin_oleg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5857-0319
SPIN-code: 5339-2533

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Chelyabinsk

Natalya S. Rudneva

Tula Regional Dermatovenereologic Dispensary

Email: Natalya.Rudneva@tularegion.ru
ORCID iD: 0000-0002-0621-5518
SPIN-code: 1758-2990

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Тula

Evgeniya V. Bildyuk

Republican Clinical Skin and Venereal Diseases Dispensary, Kazan

Email: zhenya-kazan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9069-7718
SPIN-code: 9541-5160

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan

Tatiana V. Repina

Clinical Dermatovenereologic Dispensary, Omsk

Email: t.v.repina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4779-9126
SPIN-code: 3755-8470

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Omsk

Valentina Y. Dudko

City Skin and Venereological Dispensary, Saint Petersburg

Email: dudkovalentina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3480-1821
SPIN-code: 8288-4212

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Mariya D. Maksimova

City Skin and Venereological Dispensary, Saint Petersburg

Email: maryam5129@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4518-0458
SPIN-code: 7663-8273

Dermatovenerologist

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files