PUVA photochemotherapy for the patients with atopic dermatitis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Для фототерапии больных атопическим дерматитом может использоваться ультрафиолетовое облучение кожи различных спектров. Один из методов ультрафиолетового облучения кожи — ПУВА-терапию — даже относят к наиболее эффективным методам лечения воспалительных дерматозов [1]. Сущность этого метода состоит в использовании комбинации ультрафиолетового облучения кожи лучами спектра А (УФА) длиной волны 320–400 нм и фотосенсибилизатора, что определяет его название — фотохимиотерапия. УФА-излучение отличается от других областей ультрафиолетового излучения тем, что вследствие наибольших длин волн в спектре глубже проникает в кожу, достигая более глубоких слоев и структур дермы, даже несмотря на меньшую энергию по сравнению с ультрафиолетовыми лучами области В [2].

Фотосенсибилизатор для проведения ПУВА-терапии может назначаться перорально, наружно или использоваться в форме раствора для ПУВА-ванн. Соответственно, различают фотохимиотерапию с внутренним применением фотосенсибилизатора, фотохимиотерапию с его наружным применением и ПУВА-ванны. В качестве фотосенсибилизаторов для ПУВА-терапии используют псоралены. К ним относят природные фототоксичные фурокумарины, которые синтезируются некоторыми растениями. В Российской Федерации в качестве фотосенсибилизатора для проведения ПУВА-терапии применяется лекарственный препарат амми большой плодов фурокумарины, который содержит комплекс веществ, обладающих фотосенсибилизирующим эффектом. В число фурокумаринов, содержащихся в плодах амми большой, входят 5-метоксипсорален (5-метоксифуро-2′,3′:7,6-кумарин, бергаптен, маюдин), 8-метоксипорален (8-метоксифуро-2′,3′:7,6-кумарин, ксантотоксин, аммоидин), 5,8-диметоксифуро-2′,3′:7,6-кумарин (изопимпинеллин), мармезин и прангенин [3, 4].

Псоралены липофильны и после всасывания в кишечнике обратимо связываются с сывороточным альбумином. После первого прохождения через печень они распределяются по всем органам. Псоралены быстро проникают в клетки, где затем встраиваются между парами оснований ДНК [5]. Однако сами по себе псоралены не оказывают терапевтического эффекта, если не активированы УФА-излучением. Без воздействия УФА-излучения их связывание с ДНК и другими биомолекулами кратковременно, они быстро метаболизируются в печени и выводятся с мочой и желчью [2].

Воздействие УФА-лучей на кожу приводит к тому, что псоралены образуют сильные ковалентные связи с парами пиримидиновых оснований, перекрестно связывая соседние нити ДНК, в результате чего образуются циклоаддукты С4. Это приводит к активации сигнального пути р53, остановке клеточного цикла и апоптозу кератиноцитов и лимфоцитов [2, 6–11]. При фотоактивации псораленов в клетках происходят и другие проапоптотические процессы, такие как деполяризация митохондрий, высвобождение цитохрома C, накопление активных форм кислорода и активация каспаз 3 и 9 [12]. Терапевтический эффект ПУВА-терапии связывают также с подавлением экспрессии молекул эндотелиальной адгезии [13] и ингибированием воспалительного сигнального пути ИЛ-23/Th17 [14]. Имеются данные о механизмах терапевтического действия ПУВА-терапии при атопическом дерматите. Показано, что она способствует уменьшению толщины эпидермиса, числа мононуклеарных и тучных клеток в дермальном инфильтрате и числа клеток Лангерганса в эпидермисе, а также увеличению водосвязывающей способности рогового слоя [15].

Тем самым ПУВА-терапия оказывает противовоспалительное, иммуносупрессивное и антипролиферативное действие, что обусловливает ее терапевтический эффект при хронических воспалительных заболеваниях кожи. E. Richard (2020) указывает, что ПУВА-терапию использовали для лечения более 30 заболеваний кожи, преимущественно для лечения пациентов с псориазом [2]. При этом отсутствуют обобщенные данные о результатах ПУВА-терапии пациентов с другим часто встречающимся хроническим воспалительным заболеванием кожи — атопическим дерматитом.

В связи с этим цель данного обзора — оценить эффективность и безопасность ПУВА-терапии больных атопическим дерматитом по данным научной литературы. Поиск публикаций проводили с использованием ключевых слов «атопический дерматит» («atopic dermatitis», «atopic eczema»), «ПУВА-терапия» («PUVA therapy»), «фотохимиотерапия» («photochemotherapy») в базах данных научных публикаций PubMed и РИНЦ. В анализ литературы включались публикации, содержащие информацию как о режиме терапии, так и достигнутом терапевтическом эффекте. Проводился анализ использовавшихся методик облучения и результатов проведенного лечения — эффективности и безопасности ПУВА-терапии больных атопическим дерматитом.

Всего было обнаружено 14 публикаций, описывающих результаты 13 исследований, в которых оценивалась эффективность ПУВА-терапии больных атопическим дерматитом [15–28]. Среди них было 4 публикации, описывающие результаты сравнительных исследований [16, 22, 23, 28], и 10 публикаций, в которых представлены результаты несравнительных исследований [15, 17–21, 24–27]. В 9 публикациях были описаны результаты фотохимиотерапии с пероральным применением фотосенсибилизатора [16–24], в 3 — результаты фотохимиотерапии с местным применением фотосенсибилизатора [15, 25, 26], еще в 2 — эффективность ПУВА-ванн в лечении больных атопическим дерматитом [27, 28].

Эффективность фотохимиотерапии с внутренним применением фотосенсибилизатора охарактеризована в 3 сравнительных и 6 несравнительных исследованиях, в которые было включено 350 пациентов [16–24], среди них — 77 взрослых и 84 ребенка в возрасте 6 лет и старше, еще 189 пациентов было включено в исследования без уточнения возрастной группы. В 6 исследований включались пациенты только с тяжелым атопическим дерматитом [16, 18–22]. В качестве дополнительной характеристики тяжелого атопического дерматита указывали также наличие генерализованных высыпаний или неэффективность ранее проводившейся терапии [16, 18, 20]. Ю.С. Бутов и соавт. (2007) назначали ПУВА-терапию с внутренним применением фотосенсибилизатора пациентам с атопическим дерматитом средней и тяжелой степеней тяжести с упорным, непрерывно-рецидивирующим течением на фоне традиционной противовоспалительной терапии [23]. E. Soppi и соавт. (1982) назначали ПУВА-терапию пациентам с легким и тяжелым атопическим дерматитом [17]. Ю.К. Скрипкин и соавт. (1984) не указали степень тяжести поражения кожи у пациентов, которым проводили ПУВА-терапию с внутренним применением фотосенсибилизатора [24].

Данные об эффективности фотохимиотерапии с наружным применением фотосенсибилизатора в лечении больных атопическим дерматитом представлены в трех публикациях, подготовленных исследователями из одного и того же медицинского центра в Японии. В каждой из них описаны результаты несравнительного исследования. В первой публикации представлены результаты наблюдения за 47 подростками и взрослыми, больными тяжелым атопическим дерматитом [25]. Позднее были опубликованы результаты наблюдения за 114 взрослыми пациентами и пациентами детского возраста (13 лет и старше), из которых у 88% атопический дерматит был тяжелым [15, 26].

Эффективность ПУВА-ванн была оценена в двух исследованиях, одно из которых было сравнительным, а другое — несравнительным [27, 28]. В эти исследования было включено 47 пациентов с тяжелым атопическим дерматитом, среди которых — дети в возрасте 12 лет и старше и взрослые.

При проведении ПУВА-терапии с внутренним применением фотосенсибилизатора использовались различные принципы выбора начальной дозы облучения. Начальная доза могла назначаться с учетом минимальной фототоксической дозы, составляя 70% от нее [16]. Тем не менее D. Atherton и соавт. (1988) обращали внимание на распространенное поражение кожи при тяжелом атопическом дерматите, что не позволяло определять минимальную фототоксическую дозу [20]. В связи с этим в каждом исследовании всем пациентам назначали фиксированную начальную дозу: в Великобритании — 1 Дж/см² [19, 20]; в Японии — 3 Дж/ см² [21]; в США — 1,5–3,5 Дж/см² в зависимости от выраженности загара и наличия в анамнезе солнечных ожогов [22]. Фиксированную начальную дозу облучения назначали также Ю.С. Бутов и соавт. (2007), однако ее величина зависела от использовавшегося фотосенсибилизатора [23]. При использовании препарата амми большой плодов фурокумарины начальная доза составляла 1,0–1,7 Дж/см² в зависимости от фототипа кожи, а при использовании 8-метоксипсоралена — 0,6 Дж/ см² [23]. Ю.К. Скрипкин и соавт. (1984) назначали начальную дозу облучения в среднем 0,5 Дж/см² [24]. В зависимости от фототипа кожи A. Morris и соавт. (2002) назначали начальную дозу облучения, составлявшую 0,5–2,0 Дж/см² [18]. В одной публикации принцип выбора начальной дозы облучения указан не был [17].

По-разному производили увеличение начальной дозы облучения при проведении процедур фотохимиотерапии с внутренним применением фотосенсибилизатора. S. Tzaneva и соавт. (2002) учитывали появление эритемы и при ее отсутствии дозу облучения поднимали на 20%, а при слабой эритеме — на 10% [16]. На 10–20% повышали дозу облучения A. Morris и соавт. (2002), однако не указывая на связь степени ее увеличения с наличием или выраженностью эритемы [18]. Имеются указания на постепенное повышение дозы облучения через определенные промежутки времени до достижения определенной максимальной дозы, после чего продолжали курс терапии [19, 20]. Дозу облучения могли увеличивать на 0,5–2,0 Дж/см² не чаще 1 раза в неделю до максимальной разовой 15 Дж/см², после чего продолжать лечение до достижения полного или почти полного регресса высыпаний [19, 20]. Повышение дозы облучения на 0,5 или 1 Дж/см² не чаще 1 раза в неделю до достижения максимальной разовой дозы 8 Дж/ см² предусматривалось в исследовании, проведенном в Японии [21]. W. Morison и соавт. (1978) с большей частотой — каждую процедуру — увеличивали дозу облучения на 0,5–1,0 Дж/ см², указав, что тем самым обеспечивали отсутствие выраженной эритемы [22]. Увеличение дозы облучения каждую процедуру также проводили Ю.С. Бутов и соавт. (2007): на 1,0–1,7 Дж/ см² — при использовании аммифурина до достижения максимальной разовой дозы 6,8 Дж/см² и на 0,6 Дж/см² — при использовании 8-метоксипсоралена до достижения максимальной разовой дозы 3,0–3,6 Дж/см² [23]. Ю.К. Скрипкин и соавт. (1984) увеличивали дозу облучения на 0,5 Дж/см² через каждые 2 последующие процедуры до достижения максимальной разовой дозы облучения 8–10 Дж/см² [24]. E. Soppi и соавт. (1982) указали лишь, что дозу облучения повышали постепенно [17].

Для проведения фотохимиотерапии с наружным применением фотосенсибилизатора начальная доза облучения определялась как 50% от минимальной фототоксической дозы [15, 25, 26]. При этом начальная доза облучения составила в среднем 1,8 (0,4–5,1) Дж/ см² для больных, которым назначали лечение в условиях стационара, и 1,3 (0,4–4,0) Дж/см² для больных, которым назначали лечение в амбулаторных условиях [25]. Было указано, что повышение дозы облучения при проведении фотохимиотерапии с наружным применением фотосенсибилизатора осуществляли постепенно, пока не станет очевидным улучшение состояния пациента [25, 26].

Для проведения ПУВА-ванн начальную дозу определяли как 50% от минимальной фототоксической дозы, которая составила 1,1 (0,75–1,5) Дж/см² в одном исследовании и 2 ± 1,4 Дж/см² в другом [27, 28]. Соответственно, начальная доза облучения при проведении ПУВА-ванн составила 0,5 Дж/см² и 1,0 ± 0,7 Дж/ см². W. de Kort и H. van Weelden (2000) повышали дозу облучения при проведении ПУВА-ванн по возможности каждую процедуру на 25% до максимальной дозы 12 Дж/см² [27]. M. Der-Petrossian и соавт. (2000) при повышении дозы облучения ориентировались на появление эритемы и фототип кожи пациента [28]. В случае отсутствия эритемы пациентам с I и II фототипами повышали дозу облучения на 15%, пациентам с III фототипом — на 30%, однако при выявлении эритемы дозу не повышали, максимальной дозой облучения стала 3,3 ± 1,7 Дж/см² [28].

Для проведения ПУВА-терапии с внутренним применением фотосенсибилизатора использовались различные препараты. 5-метоксипсорален назначали в дозе 1,2 мг/кг массы тела за 2 ч до процедуры УФА-облучения [16, 18, 19]. Также за 2 ч до процедуры назначали 8-метоксипсорален, обычно в дозе 0,6 мг/ кг, однако его назначали также в дозе 0,5–0,6 мг/ кг массы тела или 0,6–0,8 мг/кг [17–24]. Для проведения ПУВА-терапии использовался также препарат амми большой плодов фурокумарины, назначавшийся в дозе 1,2 мг/кг массы тела за 3,0–3,5 ч до процедуры [23].

Для проведения фотохимиотерапии с наружным применением фотосенсибилизатора применяли 0,3% мазь 8-метоксипсоралена [15, 25, 26]. Мазь наносили перед проведением процедур облучения на всю поверхность тела [15, 26].

ПУВА-ванны проводили с использованием раствора 8-метоксипсоралена. W. de Kort и H. van Weelden (2000), использовавшие препарат в концентрации 0,5 мг/л, указали, что проводили процедуры в течение 10 мин [27]. M. Der-Petrossian и соавт. (2000) использовали препарат в концентрации 1 мг/л водопроводной воды с температурой 38 °С [28].

Режимы фотохимиотерапии с внутренним применением фотосенсибилизатора были различными. Режим терапии с наиболее редким проведением процедур облучения подразумевал выполнение 2 процедур в неделю до наступления значительного улучшения или регресса [18–20]. В большинстве исследований оценивалась эффективность режима терапии с процедурами облучения, которые проводились 3 раза в неделю [17, 19–23]. В режиме 3 процедур в неделю терапия проводилась чаще всего, пока не наступал полный или почти полный регресс высыпаний, однако E. Soppi и соавт. (1982) в этом режиме проводили всего 13–26 про- цедур, а W. Morison и соавт. (1978) не указали длительность лечения [17, 19–23]. В режиме 3–4 раза в неделю выполняли процедуры ПУВА-терапии Ю.К. Скрипкин и соавт. (1984), указавшие, что в среднем проводили 22–27 сеансов облучения [24]. В одном исследовании оценивалась эффективность ПУВА-терапии больных атопическим дерматитом, проводившейся в режиме 5 облучений в неделю, но длительность курса терапии ограничивалась 3 неделями и, соответственно, проводилось лишь 15 процедур [16].

Процедуры фотохимиотерапии с наружным применением фотохимиотерапии проводили пациентам 1 раз в неделю в амбулаторных условиях и ежедневно — в условиях стационара [15, 25, 26].

При проведении ПУВА-ванн M. Der-Petrossian и соавт. (2000) планировали проведение процедур облучения 3 раза в неделю в течение 6 недель, хотя всего было проведено 17,4 ± 1,4 процедуры за 40±2,8 дня [28]. В другом исследовании пациентам проводили 30 про-цедур ПУВА-ванн в режиме 1–3 облучения в неделю, а после проведения в среднем 18,5 (9–28) процедуры всем пациентам процедуры выполняли 1 раз в неделю [27].

По-разному оценивалась выраженность терапевтического эффекта фотохимиотерапии с внутренним применением фотосенсибилизатора. Один из двух основных вариантов оценки эффективности ПУВА-терапии — оценка терапевтического эффекта или в выбранную точку времени после начала лечения, или после определенного числа проведенных процедур, что было использовано в пяти исследованиях [16, 17, 21, 23, 24]. В трех из них для оценки эффективности лечения оценивали динамику индексов и шкал тяжести атопического дерматита (SCORAD, шкала Саппоро) [16, 21, 23]. В двух исследованиях проводили оценку распределения пациентов по достигнутому эффекту, для чего рассчитывали доли пациентов, достигших ремиссии, значительного улучшения или улучшения [17, 24]. Вторым вариантом оценки эффективности лечения была характеристика времени или числа про- цедур, потребовавшихся для достижения определенного терапевтического эффекта — ремиссии или практически полной ремиссии [18–20, 22].

Для оценки эффективности фотохимиотерапии с наружным применением фотосенсибилизатора определяли число пациентов, достигших определенного терапевтического эффекта — ремиссии, превосходного, хорошего или незначительного эффекта [15, 25, 26]. Кроме того, оценивали продолжительность достигнутой ремиссии и уменьшение потребности в топических кортикостероидах.

Эффективность ПУВА-ванн оценивалась по уменьшению в процентах показателей исходной тяжести атопического дерматита (индекс SASSAD, распространенность поражения, тяжесть поражения, зуд, ночной сон) [27, 28]. M. Der-Petrossian и соавт. (2000) также оценивали распределение пациентов по выраженности достигнутого терапевтического эффекта [28].

Эффективность ПУВА-терапии с пероральным применением фотосенсибилизатора

Из 350 пациентов, которые были включены в исследования эффективности ПУВА-терапии с внутренним применением фотосенсибилизатора, закончили курс лечения 328 (93,7%) человек. Во всех исследованиях была констатирована эффективность этого метода фототерапии в лечении больных атопическим дерматитом (табл. 1).

 

Таблица 1. Результаты исследований эффективности фотохимиотерапии больных атопическим дерматитом с внутренним применением фотосенсибилизатора

Table 1. Results of studies of the effectiveness of photochemotherapy in patients with atopic dermatitis with peroral use of a photosensitizer

Число больных АД		Фотосенсибилизатор	Режим терапии	Кумулятивная доза, Дж/см2	Эффективность	Ссылка
Включено	Закончили курс
17 взрослых с тяжелым АД	16	5-метоксипсорален 1,2 мг/кг	5 раз в неделю в течение 3 недель, 15 процедур	48,1 ± 21,8	Уменьшение SCORAD на 54,3 ± 25,7%	[16]
10 взрослых с легким или тяжелым АД	10	8-метоксипсорален 0,6 мг/кг	3 раза в неделю, всего 13–26 процедур	51–146	У большинства (70%) пациентов — значительное улучшение, у 2 (20%) пациентов — полная ремиссия, у 1 (10%) пациента — отсутствие эффекта	[17]
11 взрослых с тяжелым АД	11	8-метоксипсорален или 5-метоксипсорален	2 раза в неделю, 24,7 (18–36) процедуры в среднем за 12 (10–18) недель	47–91	У всех пациентов — регресс или значительное улучшение	[18]
53 ребенка с тяжелым АД	39	8-метоксипсорален 0,6 мг/кг или 5-метоксипсорален 1,2 мг/кг	2 или 3 раза в течение 6– 28 недель (в среднем — 9 недель), в среднем 19 (12–84) процедур	280 (180–470)	Почти полный (> 90%) или полный регресс высыпаний у 39 (74%) завершивших курс лечения пациентов. Не завершили курс терапии 14 пациентов	[19]
15 детей с тяжелым АД	14	8-метоксипсорален 0,6 мг/кг	2 или 3 раза в неделю. Время до регресса высыпаний — 12–25 недель (медиана — 16 недель)	50–590 (медиана — 155)	У 14 из 15 — полный или почти полный регресс высыпаний, у 9 из них — полная ремиссия	[20]
113 больных тяжелым АД	111	8-метоксипсорален 0,5–0,6 мг/кг	3 раза в неделю	Через 4 недели — 51,2; через 8 недель — 115,3	Через 4 недели степень тяжести уменьшилась на 51%, через 8 недель — на 80%	[21]
15 детей и взрослых с тяжелым АД	15	8-метоксипсорален 0,6 мг/кг	3 раза в неделю, всего 20–58 процедур	Н/д	Уменьшение тяжести на 99%	[22]
55 больных АД средней и тяжелой степени	52	Аммифурин 1,2 мг/кг массы тела или 8-метоксипсорален по 0,6–0,8 мг/кг	3 раза в неделю	31,8 ± 6,6	К 10-й процедуре у взрослых уменьшение тяжести на 77,6%, у детей — на 73%. После 15-й процедуры ремиссия или значительное улучшение у 82% взрослых и 69% детей	[23]
61 больной нейродермитом	60	8-метоксипсорален 0,6 мг/кг	3–4 раза в неделю. В среднем 22–27 сеансов	Н/д	Ремиссия — у 18 (30,0%) пациентов, значительное улучшение — у 22 (36,7%), улучшение — у 15 (25,0%), отсутствие эффективности — у 5 (8,3%) пациентов	[24]

Примечание. АД — атопический дерматит; Н/д — нет данных.

Note. AD — atopic dermatitis; N/d — no data available.

 

Значительной была вариабельность кумулятивных доз, полученных пациентами. В исследованиях, где оценивалась эффективность лечения в определенный момент времени, кумулятивные дозы облучения, полученные пациентами, варьировали от 31,8 ± 6,6 и 48,1 ± 21,8 Дж/см² после 15 процедур в обоих случаях до 146 Дж/см2 в исследовании, где курс лечения не превышал 26 процедур [16, 17, 23]. При оценке динамики индексов степени тяжести атопического дерматита было обнаружено ее уменьшение на 51% после 12 процедур, на 54,3 ± 25,7% — после 15 процедур и на 80% — после 24 процедур [16, 17]. Еще более быстрый и выраженный терапевтический эффект отметили Ю.С. Бутов и соавт. (2007), которые наблюдали уменьшение степени тяжести атопического дерматита после 10 процедур у взрослых на 77,6%, у детей — на 73% [23].

Два исследования, где оценивалось распределение пациентов по выраженности терапевтического эффекта фотохимиотерапии с внутренним применением фотосенсибилизатора, оказались сопоставимыми по числу пациентов, достигших клинической ремиссии, — 20,0% после 13–26 процедур с кумулятивной дозой 51–146 Дж/см² и 30,0% после 22–27 процедур (без указания кумулятивной дозы) [17, 24]. Результаты, полученные в обоих исследованиях, демонстрируют преобладание пациентов, достигших значительного улучшения, хотя по данным E. Soppi и соавт. (1982) их число составляло 70,0%, а по данным Ю.К. Скрипкина и соавт. (1984) — 36,7% [17, 24]. Аналогичные данные получили Ю.С. Бутов и соавт. (2007), наблюдавшие после 15-й процедуры при средней кумулятивной дозе облучения 31,8 ± 6,6 Дж/см² клиническое выздоровление или значительное улучшение у 82% взрослых и 69% детей [23].

При оценке терапевтического эффекта ПУВА-те-рапии с внутренним применением фотосенсибилизатора по числу процедур или времени, потребовавшемуся для достижения полной или практически полной ремиссии, лишь в трех публикациях были указаны кумулятивные дозы облучения [18–20], причем в двух из трех кумулятивные дозы облучения достигали более высоких значений — 155 Дж/см² (50–590) и 280 Дж/см² (180–470), чем при оценке терапевтического эффекта в фиксированный момент времени [19, 20]. Лишь по данным A. Morris и E. Saihan (2002) для достижения регресса высыпаний или значительного улучшения потребовалась кумулятивная доза 47–91 Дж/ см², которая была получена за 24,7 (18–36) процедуры в среднем за 12 (10–18) недель [18]. Достижение почти полного (> 90%) или полного регресса высыпаний при облучениях в режиме 2 или 3 раза в неделю заняло 6–28 недель (в среднем — 9 недель, медиана — 11 недель) при кумулятивной дозе 280 Дж/ см² (180–470) в среднем за 19 (12–84 процедур) и 12–25 недель (медиана — 16 недель) при кумулятивной дозе облучения 155 Дж/ см² (50–590) [19, 20]. Уменьшение тяжести атопического дерматита на 99% наблюдалось после 20–58 процедур ПУВА-терапии (кумулятивная доза не указана) [22].

Эффективность фотохимиотерапии с наружным применением фотосенсибилизаторов

Данные о пациентах, прекративших курс фотохимиотерапии с наружным применением фотосенсибилизатора, отсутствуют [15, 26]. Полная ремиссия была достигнута у 69,6% пациентов, получавших ПУВА-терапию с наружным применением фотосенсибилизаторов в условиях стационара, и у 41,7% пациентов, которым проводили лечение в амбулаторных условиях [25].

Выраженный терапевтический эффект фотохимиотерапии с наружным применением фотосенсибилизаторов был отмечен у 81% пациентов в стационарных условиях и у 67% получавших лечение в амбулаторных условиях. При этом длительность ремиссии составила 6,1 месяца у получавших лечение в стационарных условиях и 2,4 месяца у пациентов, которым проводили терапию в амбулаторных условиях. Как хороший был расценен терапевтический эффект у 13% пациентов, которым проводили лечение в условиях стационара, и у 13% пациентов, получавших лечение в амбулаторных условиях. Слабый терапевтический эффект наблюдался у 6% пациентов, получавших лечение в стационарных условиях, и у 8% — в амбулаторных условиях. Отсутствие эффекта наблюдалось только у 12% пациентов, которым проводили лечение в амбулаторных условиях [26]. Кроме того, было отмечено, что при проведении фотохимиотерапии с наружным применением фотосенсибилизаторов у пациентов уменьшилась потребность в топических кортикостероидах с 32,6 ± 2,9 до 14,7 ± 2,1 г в неделю [15, 26].

Эффективность терапии больных атопическим дерматитом методом ПУВА-ванн

Курс ПУВА-ванн завершили 39 (83,0%) больных атопическим дерматитом из 47. Была отмечена терапевтическая эффективность ПУВА-ванн при атопическом дерматите [27, 28]. В исследовании, в котором пациентам было проведено 17,4 ± 1,4 процедуры облучения в режиме 3 процедуры в неделю, а кумулятивная доза облучения составила 48,3 ± 8,7 Дж/см², отмечено постепенное нарастание терапевтического эффекта во время курса терапии [28]. Через 2 недели лечения тяжесть атопического дерматита уменьшилась на 32,9%, через 4 недели — на 47,1%, через 6 недель — на 65,7%. Достижение полной ремиссии было отмечено у 20% пациентов, значительное улучшение — у 70%, улучшение — у 10% [28]. В другом исследовании, где оценивалась эффективность 30 процедур ПУВА-ванн, было обнаружено, что в результате проведенного курса лечения распространенность поражения кожи уменьшилась на 75,2%, интенсивность зуда — на 74,0%, выраженность нарушений сна — на 79,0% [27].

Поддерживающая терапия

В двух исследованиях эффективности ПУВА-те-рапии с внутренним применением фотосенсибилизатора предусматривалось проведение поддерживающей терапии. С этой целью A. Morris и E. Saihan (2002) после наступления значительного улучшения или полного регресса высыпаний сокращали частоту облучения сначала до 1 раза в неделю, а затем постепенно уменьшали ее каждые 4–6 недель до минимальной, необходимой для контроля [18]. В результате проведения поддерживающего курса ПУВА-терапии все включенные в исследование 11 пациентов с тяжелым атопическим дерматитом достигли удовлетворительного контроля заболевания. Отмечено, что 2 пациента, получившие в общей сложности соответственно 161 и 135 процедур облучения в режиме по 1 процедуре 2 раза в неделю, находились в состоянии ремиссии на протяжении 37 и 49 месяцев, а остальные 9 пациентов получили в рамках курса поддерживающей ПУВА-терапии с внутренним применением фотосенсибилизатора в среднем 117 процедур (от 35 до 194) на протяжении в среднем 50 месяцев (14–91) и продолжали ее получать в режиме 1 процедура в среднем за 5 недель (4–8 недель). Эти пациенты продолжали регулярно применять смягчающие средства, время от времени — стероиды местного действия [18].

В другом исследовании после регресса высыпаний продолжали облучение с той же частотой (2 или 3 раза в неделю) обычно в течение 4–6 недель, но не менее 2 и не более 12 недель, а затем постепенно снижали частоту облучений, проведя в общей сложности в среднем 59 (31–176) процедур в среднем за 37 (19–129) недель со средней кумулятивной дозой 1118 (97–3870) Дж/ см² [19]. При этом в течение 1 года наблюдения у 69% пациентов сохранялась ремиссия, а у 31% пациентов наступило обострение, хотя у 21,9% оно было легким и требовало только наружной терапии [19].

Нежелательные явления

Наиболее часто у 350 включенных в исследования больных атопическим дерматитом регистрировались нежелательные явления ПУВА-терапии с внутренним применением фотосенсибилизаторов в виде ПУВА-веснушек, появившихся у 20 (5,7%) человек [18, 19]. Пузырные высыпания на ладонях и подошвах были отмечены у 10 (2,9%) пациентов, легкая ладонно-подошвенная эритема — у 9 (2,6%) пациентов [16, 19]. Сообщалось также о развитии у 6 (1,7%) пациентов локализованной эритемы на облученных участках кожи [22]. У 8 (2,3%) пациентов отмечено развитие стрептостафилодермии или фолликулитов [16, 24]; у 5 (1,4%) пациентов — обострение атопического дерматита во время курса ПУВА-терапии [18]. Герпетические поражения кожи зарегистрированы у 5 (1,4%) пациентов, причем у 2 (0,6%) пациентов — с поражением глаз [22]. У небольшого числа больных отмечалась тошнота, появление которой было связано с приемом фотосенсибилизатора [21, 22]. Подногтевые геморрагии возникли у 3 (0,9%) пациентов [22]. По 2 (0,6%) пациента во время курса лечения отметили обострение бронхиальной астмы, усиление зуда и онихолизис [16, 18, 19]. У 2 (0,6%) пациентов отмечено развитие фототоксического дерматита, еще у 2 (0,6%) — усиление эритемы и зуда воспаленных участков кожи [23, 24]. В одной публикации данные о развитии нежелательных явлений не представлены [17].

22 (6,3%) пациента не завершили курс ПУВА-те-рапии с внутренним применением фотосенсибилизатора. Причиной прекращения лечения в большинстве случаев были дискомфорт и непереносимость высокой температуры в кабине, что отметили 10 (2,9%) пациентов [19, 20]. 6 пациентов прекратили лечение в связи с отсутствием терапевтического эффекта [16, 19, 21]. У 2 пациентов ПУВА-терапия была прекращена из-за развития фототоксического дерматита, еще у 2 — вследствие усиления эритемы и зуда воспаленных участков кожи [23, 24]. Для двух пациентов причиной прекращения лечения стало большое расстояние от места жительства до места проведения процедур [19].

Отмечено, что в начале курса ПУВА-терапии с наружным применением фотосенсибилизатора у 8 (17,0%) из 47 пациентов отмечались случаи развития эритемы, не потребовавшие прекращения лечения [25]. О других нежелательных явлениях ПУВА-терапии с наружным применением фотосенсибилизатора не сообщалось.

При проведении ПУВА-ванн наиболее частым нежелательным явлением было обострение атопического дерматита, отмеченное у 4 (8,5%) пациентов [27, 28]. У 1 (2,1%) пациента отмечено появление эритемы на коже, подвергавшейся облучению [28].

Курс ПУВА-ванн не завершили 8 (17,0%) пациентов, среди них были 4 (8,7%) пациента с развившимся обострением атопического дерматита и 1 (2,1%), у которого появилась эритема. Кроме того, 2 (4,3%) пациента прекратили курс ПУВА-ванн по неуказанным причинам, не связанным с проведением исследования, а 1 (2,1%) пациент — из-за использования топических кортикостероидных препаратов, запрещенных протоколом исследования [28].

ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ данных литературы демонстрирует высокую эффективность различных вариантов ПУВА-терапии — и с внутренним применением фотосенсибилизатора, и с наружным его применением, и ПУВА-ванн — в лечении больных атопическим дерматитом. Тем не менее различия дизайна исследований эффективности ПУВА-терапии при атопическом дерматите, в которых использовались различные режимы облучения с разными частотой и длительностью курса процедур облучения, с использованием разных фотосенсибилизаторов и оценкой эффективности с учетом различных исходов, делают затруднительным сравнение полученных в этих исследованиях результатов.

В большинстве проведенных исследований оценивалась эффективность фотохимиотерапии с внутренним применением фотосенсибилизатора, при этом в исследования включались пациенты преимущественно с тяжелым атопическим дерматитом. Ограничения по применению ПУВА-терапии для лечения больных атопическим дерматитом объясняются риском развития нежелательных явлений, в том числе в долгосрочной перспективе. A. Wollenberg и соавт. (2018) указывают на необходимость учитывать риск развития злокачественных новообразований кожи при длительном воздействии ультрафиолетового излучения [29]. Для больных атопическим дерматитом это особенно важно, так как заболевание обычно начинается в детском возрасте. Даже принимая во внимание, что в Российской Федерации применение фотосенсибилизаторов и, следовательно, проведение ПУВА-терапии противопоказано детям, обычно пациентам с атопическим дерматитом такое лечение требуется начиная с молодого возраста.

Другое существенное ограничение для использования фотохимиотерапии с внутренним применением фотосенсибилизатора для лечения больных атопическим дерматитом — возможность развития у них ассоциированной с атопией катаракты, наличие которой представляет противопоказание к назначению фотосенсибилизатора перорально. Показано, что с развитием катаракты ассоциирован как легкий атопический дерматит (отношение рисков — 1,44 [1, 03–2, 01]; p = 0,0343), так и тяжелый (отношение рисков — 1,81 [1, 29–2, 54]; p = 0,0005) [30]. По имеющимся данным частота развития катаракты у пациентов с атопическим дерматитом составляет 5–38% [31, 32].

Фотосенсибилизатор накапливается в хрусталике, что способствует формированию катаракты. В связи с этим пациентам с атопическим дерматитом для проведения фотохимиотерапии с внутренним применением фотосенсибилизатора необходима консультация врача-офтальмолога с целью выявления катаракты как противопоказания к проведению процедуры. При проведении процедур фотохимиотерапии и после них необходима защита глаз от солнечного излучения [2].

Наружное применение фотосенсибилизатора имеет преимущество в том, что позволяет избежать нежелательных явлений, развитие которых присуще ПУВА-терапии с внутренним применением фотосенсибилизатора, — тошноты и накопления фотосенсибилизатора в хрусталике. Наружное применение также имеет меньшую продолжительность периода фоточувствительности, длящегося примерно 2 ч после применения псоралена. Тем не менее частым осложнением местного применения фотосенсибилизатора для процедур ПУВА-терапии считается развитие фототоксических реакций, которые могут сопровождаться появлением буллезных высыпаний [2]. Фототоксические реакции, возникающие при ПУВА-терапии с наружным применением фотосенсибилизатора, как правило, бывают вызваны непреднамеренным воздействием естественного солнечного света на кожные покровы после процедуры [33]. Возможное развитие фототоксических реакций, считаясь существенным недостатком ПУВА-терапии с наружным применением фотосенсибилизатора, ограничивает ее применение и обусловливает более редкое ее использование в качестве метода лечения [2]. После процедур ПУВА-терапии с наружным применением фотосенсибилизатора защита глаз также необходима, так как присутствие метоксалена в сыворотке крови определяется и после его наружного применения [34].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, применение ПУВА-терапии для лечения больных атопическим дерматитом сопровождается и ограничивается высокой частотой развития нежелательных явлений. Кроме того, способность фотосенсибилизаторов, используемых для проведения ПУВА-терапии, накапливаться в хрусталике с учетом ассоциации атопического дерматита с развитием катаракты обусловливает необходимость тщательного контроля состояния органа зрения врачом-офтальмологом перед началом каждого курса фотохимиотерапии. Имеющиеся данные демонстрируют, что ПУВА-терапия может применяться в лечении взрослых больных с тяжелым атопическим дерматитом при неэффективности других методов терапии. Это соответствует мнению европейских экспертов, достигших полного согласия по позиции, изложенной в European guideline (EuroGuiDerm) on atopic eczema (2022): «Мы рекомендуем использовать ПУВА-терапию только в том случае, если предыдущие циклы лечения другими методами фототерапии были неэффективны или когда одобренные (разрешенные) лекарственные препараты противопоказаны, неэффективны или вызвали побочные эффекты» [35].

 

***

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи. Сбор и обработка материала, написание текста — В.В. Чикин; концепция и дизайн исследования, редактирование — А.Э. Карамова; проверка интеллектуального содержания — Л.Ф. Знаменская.

Конфликт интересов: авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Источник финансирования: исследование проведено при финансовой поддержке (финансовом обеспечении) Минздрава России в рамках выполнения Государственного задания No 056-00002-23-00 на 2023 г. и на плановый период 2024 и 2025 гг.

Authors’ participation: all authors: approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article. Collection and processing of material, text writing — Vadim V. Chikin; concept and design of the study, editing — Arfenya E. Karamova; checking critically for important intellectual content — Lyudmila F. Znamenskaya.

Conflict of interest: аuthors declare that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Source of funding: the study was conducted with the financial support of the Ministry of Health of the Russian Federation within the framework of the State task No. 056-00002-23-00 for 2023 and for the planning period of 2024 and 2025.

About the authors

Vadim Chikin

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: chikin@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9688-2727
SPIN-code: 3385-4723
Scopus Author ID: 57189351389
ResearcherId: AAB-7563-2020

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

Arfenya E. Karamova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow; Moscow

Lyudmila F. Znamenskaya

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: znaml@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2553-0484
SPIN-code: 9552-7850

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

References

Supplementary files