Sjögren's syndrome: pathophysiological basis of dermatological manifestations

Full Text

Основной текст рукописи

Синдром Шегрена (СШ), имеющий рад других наименований, таких как «Сухой синдром», «Синдром Гужеро», «Аутоиммунная экзокринопатия», «Аутоиммунный эпителиит» представляет собой заболевание аутоиммунной природы, сопровождающееся системным поражением соединительной ткани [1].

СШ, как и другие системные заболевания, имеет хроническое течение с преимущественным вовлечением в патологический процесс секретирующих клеток желез, а также клеток их выводных протоков, что сопровождается развитием генерализованной сухости кожи и слизистых оболочек [1]. Данный синдром может существовать как самостоятельное заболевание, и в этом случае будет являться первичным СШ, а также может развиваться примерно у трети пациентов, страдающих другими ревматическими патологиями (ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системной склеродермией, полимиозитом, иными смешанными заболеваниями соединительной ткани, первичным билиарным циррозом печени, системными васкулитами, а также тиреоидитом Хашимото) [2]. В перечисленных случаях СШ будет являться вторичным [1, 3].

Несмотря на то, что данный синдром является одним из наиболее распространенных системных заболеваний, поражающих до 3% взрослого населения с преобладанием доли женщин среднего возраста среди заболевших, в дерматологической практике СШ остается недиагностированным более чем у половины пациентов, имеющих клинические проявления [4, 5], а в аспекте патогенетической терапии этому заболеванию уделяется недостаточно внимания [6]. Последнее, вероятно, связано с тем, что традиционно дерматологические проявления при СШ связывали, преимущественно, с нарушением функции кожи в виде развития ксероза. Однако анализ современных литературных источников раскрывает новые и иные патогенетические механизмы развития кожных проявлений, что важно в целях коррекции терапевтической стратегии у таких пациентов и может привести к более успешной регрессии дерматологических проявлений, а также улучшению качества жизни больных с СШ.

Этиология заболевания не известна. К вероятным причинам заболевания относят хроническую вирусную инфекцию. В частности, обсуждается роль вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, ретровирусов. Основы вирусной гипотезы заключаются в сходном характере иммунологических нарушений, выявляемых при хронической вирусной инфекции и СШ [2]. Также данное заболевание имеет и генетическую предрасположенность, на это указывают зарегистрированные семейные случаи СШ у однояйцевых близнецов и обнаружение антигенов HLA (В8, Dw3, DR3, DRw52) в семьях больных с СШ и другими аутоиммунными заболеваниями [2, 7].

Аутоиммунный механизм первичного СШ в настоящее время подтвержден обнаружением у больных разнообразных аутоантител, как органоспецифических – к клеткам эпителия протоков слюнных и слезных желез, поджелудочной железы, печени, канальцев почек, бронхов, париетальным клеткам желудка, тиреоглобулину, так и органонеспецифических – ревматоидного и антинуклеарного факторов, антител к кардиолипину, миелопероксидазе, некоторым внутриядерным антигенам – Ro/SS-A, La/SS-B [8]. Стоит отметить, что в развитии аутоиммунных процессов важная роль отводится нарушениям механизмов генетического контроля, связанного с активностью генов специфического иммунного ответа, дефектам иммунологического контроля, нарушению процессов регуляции апоптоза эпителиальных клеток, эндокринному дисбалансу со снижением активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и нарушением баланса половых гормонов (андрогены/эстрогены), явлению микрохимеризма [9, 10, 11].

Дерматологические проявления СШ, как правило, являются стабильными, порой с постепенным ухудшением, и только в редких случаях периодически регрессируют, обусловливая ремиссию. Главным проявлением СШ является выраженная сухость кожи и слизистых, которая наблюдается примерно у трети больных и значительно возрастает у женщин с ранним прекращением менструального цикла и сопутствующим поражением щитовидной железы (чаще всего гипотиреоз на фоне аутоиммунного тиреоидита) [12]. Из-за сухости на коже часто возникают мелкие трещины, шелушения. Помимо сухости кожи, при СШ возможно обнаружить кожные проявления васкулитов, наиболее частыми клиническими проявлений которых являются сетчатое ливедо, различные виды геморрагических высыпаний, длительно незаживающие язвы кожи и слизистой оболочки полости рта. Примерно у трети больных регистрируются рецидивирующие геморрагические высыпания (гипергаммаглобулинемическая, криоглобулинемическая и тромбоцитопеническая пурпуры), уртикарные высыпания и различные варианты эритематозных поражений (кольцевидная, узловатая, полиморфная экссудативная эритемы, эритема Дарье, фотодерматоз, токсикодермические и неспецифические эритематозные высыпания) [12]. Кожный васкулит при СШ может протекать в виде рецидивирующей гипергаммаглобулинемической и криоглобулинемической пурпур, а также уртикарного васкулита (чаще в дебюте первичного СШ) [12, 13].

Гипергаммаглобулинемическая пурпура проявляется геморрагическими высыпаниями на коже голеней, бедер, иногда передней стенки живота. Высыпаниям, как правило, предшествует легкое жжение и зуд, а сами они сопровождаются незначительной болезненностью, локальным повышением температуры кожи пораженной области. На месте высыпаний развивается гиперпигментация кожи вследствие отложения гемосидерина [14].

Более тяжелые кожные проявления характерны для рецидивирующей криоглобулинемической пурпуры, при которой возникают мелко- и крупноочаговые геморрагические высыпания в виде пузырьков с геморрагическим содержимым или по типу крапивницы. Язвенно-некротические элементы появляются чаще на коже конечностей с образованием некротических язв, реже – лица, туловища [15].

Уртикарный васкулит, с которого иногда может дебютировать первичный СШ, проявляется наличием уртикарных элементов (волдырей), которые сохраняются около двух-трех суток. Высыпания сопровождаются чаще болью и жжением, нежели зудом. После разрешения элементов сыпи может оставаться вторичная пигментация. У ряда пациентов возможно развитие алопеции [2].

Степень кожных проявлений среди пациентов с СШ также разная – в то время как одни пациенты испытывают лишь незначительный дискомфорт, связанный с небольшой сухостью кожи, другие страдают от изнурительных симптомов, которые значительно ухудшают качество их жизни. В таких случаях ранняя постановка диагноза и правильное, не только симптоматическое, но и патогенетически обоснованное лечение, может предотвратить серьезные осложнения, а также значительно улучшить повседневную жизнь пациента.

 

Обсуждение

В обсуждении хотелось бы уделить внимание более подробному рассмотрению аспектов патогенеза дерматологических проявлений сухого синдрома, представленных в современной литературе, а также рассмотреть некоторые вопросы, связанные с проблемами ранней диагностики СШ.

Патогенез сухости кожных покровов заключается не только в поражении иммунными механизмы выводных протоков потовых желез и значительном снижении потоотделения. Сухость кожи может быть обусловлена вегетативной дисфункцией и, вследствие этого, нейрогенным нарушением активности потовых и сальных желез. Это подтверждается обнаружением в сыворотке крови больных СШ антител, направленных против мускариновых рецепторов М3 грызунов М3R, которые имеют на 91,5% сходство с человеческими М3R [2]. Также сообщается, что при СШ в организме происходит вызванное системным воспалением изменение экспрессии интерлейкинов IL-6, -7, -17 и -22, сигнальных белков NFkB, ETS1, а также гипреактивация сигнальных каскадов «TGF-β» и «SMAD», что может отрицательно сказываться на метаболизме липидов кожи, а также снизить скорость пролиферации и дифференцировки кератиноцитов [16]. Предполагается, что поражение клеток сальных желез может происходить из-за активации окислительного стресса и стресса эндоплазматического ретикулума, что приводит к гибели самих клеток и опосредуется редокс-чувствительными белками [17, 18]. Сообщается и об изменении уровня экспрессии в железистом эпителии белков-аквапоринов, а именно они, в частности AQP3 и AQP5 – молекулы, которые непосредственно участвуют во внутрикожном транспорте воды и секреции пота, кроме того, исследования сообщают и об их важной роли в заживлении ран, процессах пролиферации и дифференцировки клеток кожи [16, 19].

Кроме того, сопутствующая эндокринная недостаточность, а в частности, снижение уровня половых гормонов, гормонов гипоталамо-гипофизарной системы в случае вторичного СШ может являться фактором, обусловливающим сухость кожи и снижение ее регенераторных свойств [9].

Частота развития васкулитов при СШ повышается по мере увеличения длительности заболевания. Развитие васкулита значительно утяжеляет течение болезни и отражает высокую степень активности сухого синдрома. В процесс вовлекаются сосуды среднего и мелкого калибра с развитием кожного васкулита и множественного мононеврита (сенсорной и сенсомоторной нейропатии). Патогенез кожных проявлений васкулитов заключается в преимущественном поражении сосудов кожи мелкого и среднего калибра иммунными факторами. Язвенно-некротические формы васкулита наблюдаются у 2-5% больных и чаще связаны со смешанной моноклональной криоглобулинемией [5]. Криоглобулинемическая пурпура, иммунологическим маркером которой является криоглобулинемия, обнаруживается у 97% больных, а ее морфологическим субстратом является деструктивный васкулит. Длительно протекающий системный некротизирующий васкулит при СШ у части больных способен поражать и крупные артериальные стволы с развитием ишемических некрозов и даже гангрены конечностей [5, 2].

Патогенетической основой гипергаммаглобулинемической пурпуры, как правило, является гипергаммаглобулинемия, высокие титры ревматоидного, антинуклеарного факторов, антитела к цитоплазматическому антигену SS-A (Ro) и гипокомплементемия [15]. А уртикарный васкулит представляет собой вариант лейкоцитокластического (некротического) васкулита без пальпируемой пурпуры [2].

Кроме того, в литературе описаны единичные случаи развития лобно-фиброзирующей алопеции, ассоциированной с СШ, встречающиеся в основном у женщин в постменопаузе. Ее патогенез до сих пор остается до конца не изученным, тем не менее, сообщается, что зарегистрировано изменение активности цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов, и это приводит к повреждению базальных кератиноцитов и внешней оболочки корня волоса. Указанные события, в свою очередь, приводят к апоптозу клеток волосяного сосочка, с последующей депигментацией и необратимым разрушением волосяного фолликула [20, 21].

Что касается вопроса диагностики СШ врачом-дерматовенерологом, то этот процесс может вызвать некоторые затруднения, в связи с тем, что данная патология имеет неспецифические проявления и часто сходна с другими заболеваниями кожи. Поэтому при наличии у пациента описанных ранее дерматологических проявлений, следует обратить внимание на сопутствующую патологию, которая имеется или было указание пациентом на нее в анамнезе, а именно на такие нозологии, как хронический атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, дисфагия, связанная с ксеростомией и гипокинезией пищевода, желудочная диспепсия, хронический холецистит, холангит, панкреатит, холестатические нарушения – все это частые проявления поражения желудочно-кишечного тракта при СШ [5]. У 20-30% больных с сухим синдромом наблюдается и синдром Рейно, чаще его легкие формы. Синдром Рейно – наиболее распространенное сосудистое поражение при СШ, частота его обнаружения подвержена большим колебаниям, он нередко выявляется в дебюте сухого синдрома и протекает доброкачественно у большинства больных. Только в случаях криоглобулинемического васкулита на фоне рецидивирующих геморрагических высыпаний наблюдаются тяжелые проявления генерализованного синдрома Рейно [5, 22].

В постановке диагноза СШ важное значение имеет биопсия кожи. У больных с различными вариантами высыпаний обнаруживается продуктивный (лимфоцитарный) или деструктивный (нейтрофильный, лейкоцитокластический, некротизирующий) васкулит в биоптатах кожи. Деструктивный васкулит морфологически характеризуется фибриноидным некрозом стенок сосудов, появлением полиморфноядерных лейкоцитов в периваскулярных инфильтратах, клинически проявляется пурпурой, а иммунологически – частой ассоциацией с криоглобулинемией, снижением С3/С4 фракций комплемента и наличием антиядерных Ro-антител. Отличительной морфологической чертой лимфоцитарного васкулита является мукоидное набухание стенок сосудов, лимфоцитарная и плазмоцитарная периваскулярная инфильтрация [5].

 

Заключение

Зачительная распространенность хронических дерматозов, их тяжелое, атипичное течение с трудной дифференциальной диагностикой, а также порой низкая эффективность лечения остаются важной проблемой современной дерматологии [23]. Комплексный подход к изучению патогенетических основ дерматологических проявлений СШ позволил бы глубже понять и систематизировать различные механизмы развития данной патологии, что важно для формирования у врачей-дерматовенерологов правильной клинической тактики, новых патогенетически-обоснованных подходов выбору диагностических инструментов, выработки стратегии лечения возможно с привлечением смежных специалистов (терапевта, ревматолога, окулиста, стоматолога, эндокринолога), а также определению индивидуального прогноза для пациента, что будет способствовать облегчению течения заболевания и во многом улучшению качества жизни пациентов с данным хроническим дерматозом.

About the authors

Nadezhda V. Palkina

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: Mosmannv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6801-3452
SPIN-code: 7534-4443
Scopus Author ID: 56126629300

PhD, MD, Professor of the Department of Pathophysiology

Russian Federation, 1, Partizan Zheleznyak st., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation

References

Supplementary files