Sjögren’s syndrome: pathophysiological basis of dermatological manifestations

Full Text

Введение

Синдром Шегрена (СШ), имеющий ряд других наименований, таких как «сухой синдром», «синдром Гужеро», «аутоиммунная экзокринопатия», «аутоиммунный эпителиит», представляет собой заболевание аутоиммунной природы, сопровождающееся системным поражением соединительной ткани [1].

СШ, как и другие системные заболевания, имеет хроническое течение с преимущественным вовлечением в патологический процесс секретирующих клеток желез, а также клеток их выводных протоков, что сопровождается развитием генерализованной сухости кожи и слизистых оболочек [1]. Данный синдром может существовать как самостоятельное заболевание (и в этом случае будет являться первичным СШ), а также развиваться примерно у трети пациентов, страдающих другими ревматическими патологиями — ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системной склеродермией, полимиозитом, иными смешанными заболеваниями соединительной ткани, первичным билиарным циррозом печени, системными васкулитами, а также тиреоидитом Хашимото (и в этих случаях будет являться вторичным СШ) [1–3].

Несмотря на то что данный синдром — одно из наиболее распространенных системных заболеваний, поражающих до 3% взрослого населения с преобладанием доли женщин среднего возраста среди заболевших, по некоторым оценкам, в дерматологической практике СШ остается недиагностированным более чем у половины пациентов, имеющих клинические проявления [4, 5], а в аспекте патогенетической терапии этому заболеванию уделяется недостаточно внимания [6]. Последнее, вероятно, связано с тем, что традиционно дерматологические проявления при СШ связывали преимущественно с нарушением функции кожи в виде развития ксероза. Однако анализ современных литературных источников раскрывает новые и иные патогенетические механизмы развития кожных проявлений, что важно в целях коррекции терапевтической стратегии у таких пациентов и может привести к более успешной регрессии дерматологических проявлений, а также улучшению качества жизни больных с СШ.

В этиологии СШ до сих пор существует неясность. Предположительно это генетически обусловленное заболевание с мультифакториальным характером. Иными словами, для развития болезни надо не только унаследовать определенную совокупность полиморфных аллелей некоторых генов, но и подвергнуться воздействию различных неблагоприятных факторов, таких как инфекционные агенты, физико-химические воздействия (включая лекарственную терапию) и др.

Наследственную природу СШ подтверждают зарегистрированные семейные случаи данного заболевания у однояйцевых близнецов и обнаружение антигенов HLA (В8, Dw3, DR3, DRw52) в семьях больных с СШ и другими аутоиммунными заболеваниями [2, 7]. Кроме генов главного комплекса гистосовместимости HLA, также есть данные о возможной связи вариантов генов IL-1β, STAT-4 и IRF5, которые участвуют в регуляции работы иммунной системы, с повышенным риском развития СШ [8].

Таким образом, у людей с наследственной предрасположенностью к СШ происходит активация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, повреждающее действие которых адресовано к эпителиальным клеткам желез. Это, в свою очередь, вызывает хроническое воспаление и разрушение эпителиальных клеток, что в итоге приводит к секреторной недостаточности желез [9]. Именно иммунологические нарушения являются главной этиологической особенностью СШ. Аутоиммунное воспаление, направленное против структурных компонентов собственных тканей, в частности кожи, приводит к повреждению и фиброзированию секреторных желез и сложным симптомам, связанным с сухостью, например сухости глаз и слизистой рта. Аутоиммунный механизм первичного СШ в настоящее время подтвержден обнаружением у больных разнообразных аутоантител — как органоспецифических (к клеткам эпителия протоков слюнных и слезных желез, поджелудочной железы, печени, канальцев почек, бронхов, париетальным клеткам желудка, тиреоглобулину), так и органонеспецифических (ревматоидного и антинуклеарного факторов, антител к кардиолипину, миелопероксидазе, некоторым внутриядерным антигенам — Ro/SS-A, La/SS-B) [10].

К основным неблагоприятным факторам, которые вызывают реализацию генетически унаследованной предрасположенности к СШ, относят хроническую вирусную инфекцию. В частности, обсуждается роль вируса Эпштейна–Барр, цитомегаловируса, ретровирусов. Основы вирусной гипотезы заключаются в сходном характере иммунологических нарушений, выявляемых при хронической вирусной инфекции и СШ [2]. Некоторые исследования связывают риск развития СШ с эндокринным дисбалансом, выражающимся в снижении активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нарушении баланса половых гормонов (андрогенов/эстрогенов), дисфункции щитовидной железы [11–13].

Прогноз для пациентов при СШ зависит от того, насколько тяжело протекает заболевание и как быстро оно прогрессирует. В большинстве случаев СШ менее опасен, чем другие аутоиммунные заболевания, и не ведет к смерти. Серьезные осложнения в основном связаны с развитием аутоиммунных васкулитов легких, почек и нервной системы. Существенным осложнением данного синдрома выступает развитие сухости кожи, слизистых оболочек, которые без лечения могут прогрессировать, вызывая дискомфорт и проблемы со зрением, что значительно нарушает жизнедеятельность пациентов. В результате значительного снижения качества жизни и наличия специфических проявлений со стороны кожи и слизистых оболочек пациенты с СШ по большей части вынуждены обращаться за помощью к профильным специалистам, таким как дерматовенеролог, офтальмолог и стоматолог. В этом аспекте важно более тщательно ознакомиться с основными дерматологическими проявлениями СШ.

Дерматологические проявления при СШ, как правило, стабильны, порой с постепенным ухудшением, и только в редких случаях периодически регрессируют, обусловливая ремиссию. Главное проявление СШ — выраженная сухость кожи и слизистых, которая наблюдается примерно у трети больных и значительно возрастает у женщин с ранним прекращением менструального цикла и сопутствующим поражением щитовидной железы (чаще всего гипотиреозом на фоне аутоиммунного тиреоидита) [14]. Из-за сухости на коже возникают мелкие трещины, шелушение. Характерными поражениями являются также угловой дерматит век и кольцевидная эритема [15]. Помимо сухости кожи у пациентов с СШ выявляют поражение ногтей — изменение структуры и формы (расщепление, утолщение ногтевых пластин и изменение их цвета на желтовато-серый) [16].

При СШ также возможны кожные проявления васкулитов, наиболее частыми клиническими формами которых являются сетчатое ливедо, различные виды геморрагических высыпаний, длительно незаживающие язвы кожи и слизистой оболочки полости рта. Примерно у трети больных регистрируются рецидивирующие геморрагические высыпания (гипергаммаглобулинемическая, криоглобулинемическая и тромбоцитопеническая пурпуры), уртикарные высыпания и различные варианты эритематозных поражений (кольцевидная, узловатая, полиморфная экссудативная эритемы, эритема Дарье, фотодерматоз, токсикодермические и неспецифические эритематозные высыпания) [14]. Кожный васкулит при СШ может протекать в виде рецидивирующей гипергаммаглобулинемической и криоглобулинемической пурпур, а также уртикарного васкулита (чаще в дебюте первичного СШ) [14, 17].

Гипергаммаглобулинемическая пурпура проявляется геморрагическими высыпаниями на коже голеней, бедер, иногда передней стенки живота. Высыпаниям, как правило, предшествуют легкое жжение и зуд, а сами они сопровождаются незначительной болезненностью, локальным повышением температуры кожи пораженной области. На месте высыпаний развивается гиперпигментация кожи вследствие отложения гемосидерина [18].

Более тяжелые кожные проявления характерны для рецидивирующей криоглобулинемической пурпуры, при которой возникают мелко- и крупноочаговые геморрагические высыпания в виде пузырьков с геморрагическим содержимым или по типу крапивницы. Язвенно-некротические элементы появляются чаще на коже конечностей с образованием некротических язв, реже — на коже лица, туловища [19].

Уртикарный васкулит, с которого иногда может дебютировать первичный СШ, проявляется наличием уртикарных элементов (волдырей), которые сохраняются около 2–3 суток. Высыпания сопровождаются чаще болью и жжением, нежели зудом. После разрешения элементов сыпи может оставаться вторичная пигментация. У ряда пациентов возможно развитие алопеции, в частности, в литературе описаны единичные случаи развития фронтальной фиброзирующей алопеции, ассоциированной с СШ, встречающиеся в основном у женщин в постменопаузе [2, 20].

Степень кожных проявлений среди пациентов с СШ также разная: в то время как одни пациенты испытывают лишь незначительный дискомфорт, связанный с небольшой сухостью кожи, другие страдают от изнурительных симптомов, которые значительно ухудшают качество их жизни. В таких случаях ранняя постановка диагноза и правильное, не только симптоматическое, но и патогенетически обоснованное лечение могут предотвратить серьезные осложнения, а также значительно улучшить повседневную жизнь пациента.

Обсуждение

В обсуждении хотелось бы уделить внимание аспектам патогенеза дерматологических проявлений сухого синдрома, представленных в современной литературе, а также рассмотреть некоторые вопросы, связанные с проблемами ранней диагностики СШ.

Сухость кожи, являющаяся одним из основных проявлений сухого синдрома, в первую очередь обусловлена снижением выделения пота из-за вовлечения в воспалительный процесс потовых желез, ведь известно, что, кроме терморегуляционной функции, потоотделение играет роль естественного гидратирующего кожу фактора [21], тем не менее патофизиология поражения эккринного аппарата при СШ остается малоизученной. Предложенные теории включают приобретенную дисфункцию потовых желез, которая может быть вызвана нарушениями симпатической иннервации, опосредованной воспалением, деструкцией или специфическими аутоантителами, непосредственно ослабляющими действие ацетилхолина [22]. Это подтверждается обнаружением в сыворотке крови больных СШ антител, направленных против мускариновых рецепторов (М3R) грызунов, которые на 91,5% имеют сходство с человеческими [2]. Сухость кожи у больных с СШ также может быть связана с изменением уровня экспрессии белков-аквапоринов AQP3 и AQP5 в железистом эпителии. Именно эти молекулы непосредственно участвуют во внутрикожном транспорте воды и секреции пота, кроме того, исследования сообщают и об их важной роли в заживлении ран, процессах пролиферации и дифференцировки клеток кожи [23, 24]. Есть информация о том, что патогенез сухости кожного покрова при СШ заключается не только в иммунном поражении выводных протоков потовых желез и значительном снижении потоотделения, это явление может быть связано также с нарушением функционирования сальных желез. Предполагается, что поражение клеток сальных желез может происходить из-за активации в них окислительного стресса с развитием последующей дисфункции эндоплазматического ретикулума, что приводит к гибели клеток, опосредованной редокс-чувствительными белками [25, 26]. Кроме того, сообщается, что при СШ в организме происходят вызванное системным воспалением изменение экспрессии интерлейкинов IL-6, IL-7, IL-17 и IL-22, транскрипционных молекул NFkB, ETS1, а также гиперактивация сигнальных каскадов медиаторов TGF-β и SMAD, что, в свою очередь, отрицательно сказывается на метаболизме липидов кожи, производимых клетками сальных желез, а также приводит к снижению скорости пролиферации и дифференцировки кератиноцитов [23]. В результате таких событий, потеряв основные составляющие своей гидролипидной мантии, кожа становится не только обезвоженной, но и тонкой, склонной к экзогенным повреждениям из-за торможения пролиферации. При этом сопутствующая эндокринная недостаточность, в частности снижение уровня половых гормонов, гормонов гипоталамо-гипофизарной системы в случае вторичного СШ, может являться фактором, еще более усиливающим указанные патологические изменения [11].

Говоря о патогенезе васкулитов при СШ, стоит отметить, что частота их развития повышается по мере увеличения длительности заболевания. Развитие васкулита значительно утяжеляет течение болезни и отражает высокую степень активности сухого синдрома. В процесс вовлекаются сосуды среднего и мелкого калибра с развитием кожного васкулита и множественного мононеврита (сенсорной и сенсомоторной нейропатии). Патогенез кожных проявлений васкулитов заключается в преимущественном поражении сосудов кожи мелкого и среднего калибра иммунными факторами. Язвенно-некротические формы васкулита наблюдаются у 2–5% больных и чаще связаны со смешанной моноклональной криоглобулинемией [5]. Криоглобулинемическая пурпура, иммунологическим маркером которой является криоглобулинемия, обнаруживается у 97% больных, а ее морфологическим субстратом является деструктивный васкулит. Длительно протекающий системный некротизирующий васкулит при СШ у части больных способен поражать и крупные артериальные стволы с развитием ишемических некрозов и даже гангрены конечностей [2, 5].

Патогенетической основой гипергаммаглобулинемической пурпуры, как правило, являются гипергаммаглобулинемия, высокие титры ревматоидного, антинуклеарного факторов, антитела к цитоплазматическому антигену SS-A (Ro) и гипокомплементемия [19]. Уртикарный васкулит представляет собой вариант лейкоцитокластического (некротического) васкулита без пальпируемой пурпуры [2].

Патогенез алопеции при СШ до сих пор остается до конца не изученным, тем не менее сообщается, что зарегистрировано изменение активности цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов, и это приводит к повреждению базальных кератиноцитов и внешней оболочки корня волоса. Указанные события, в свою очередь, приводят к апоптозу клеток волосяного сосочка с последующей депигментацией и необратимым разрушением волосяного фолликула [20, 27].

Что касается вопроса диагностики СШ врачом-дерматовенерологом, то этот процесс может вызвать некоторые затруднения в связи с тем, что данная патология имеет неспецифические проявления и часто сходна с другими заболеваниями кожи. Поэтому при наличии у пациента описанных ранее дерматологических проявлений следует обратить внимание на сопутствующую патологию, которая имеется, или же было указание пациентом на нее в анамнезе, а именно на такие нозологии, как хронический атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, дисфагия, связанная с ксеростомией и гипокинезией пищевода, желудочная диспепсия, хронический холецистит, холангит, панкреатит, холестатические нарушения, — все это частые проявления поражения желудочно-кишечного тракта при СШ [5]. У 20–30% больных с сухим синдромом наблюдается и синдром Рейно, чаще его легкие формы. Синдром Рейно — наиболее распространенное сосудистое поражение при СШ, частота его обнаружения подвержена большим колебаниям, он нередко выявляется в дебюте сухого синдрома и протекает доброкачественно у большинства больных. Только в случаях криоглобулинемического васкулита на фоне рецидивирующих геморрагических высыпаний наблюдаются тяжелые проявления генерализованного синдрома Рейно [5, 28].

В постановке диагноза СШ важное значение имеет биопсия кожи. У больных с различными вариантами высыпаний обнаруживается васкулит в биоптатах кожи. Лейкоцитокластический васкулит морфологически характеризуется фибриноидным некрозом стенок сосудов, появлением полиморфноядерных лейкоцитов в периваскулярных инфильтратах, клинически проявляется пурпурой, а иммунологически — частой ассоциацией с криоглобулинемией, снижением С3/С4 фракций комплемента и наличием антиядерных Ro-антител. Отличительными морфологическими чертами лимфоцитарного васкулита выступают мукоидное набухание стенок сосудов, лимфоцитарная и плазмоцитарная периваскулярная инфильтрация [5].

Заключение

Значительная распространенность хронических дерматозов, их тяжелое, атипичное течение с трудной дифференциальной диагностикой, а также порой низкая эффективность лечения остаются важными проблемами современной дерматологии [29]. Комплексный подход к изучению патогенетических основ дерматологических проявлений СШ позволил бы глубже понять и систематизировать различные механизмы развития данной патологии, что важно для формирования у врачей-дерматовенерологов правильной клинической тактики, новых патогенетически обоснованных подходов к выбору диагностических инструментов, выработки стратегии лечения, возможно, с привлечением смежных специалистов (терапевта, ревматолога, окулиста, стоматолога, эндокринолога), а также определения индивидуального прогноза для пациента, что будет способствовать облегчению течения заболевания и во многом — улучшению качества жизни пациентов с данным хроническим дерматозом.

About the authors

Nadezhda V. Palkina

Author for correspondence.
Email: Mosmannv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6801-3452
SPIN-code: 7534-4443
Scopus Author ID: 56126629300

MD, PhD, Professor

References

Supplementary files