Rosai-Dorfman cutaneous form

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Болезнь Розаи-Дорфмана (БРД) – доброкачественное заболевание гистиоцитов, относящееся к пролиферативным заболеваниям, характеризуется обширным поражением лимфатических узлов и системными проявлениями. Заболевание имеет тенденцию к спонтанному регрессу, частым рецидивам и длительность течения [1-3].

В соответствии с рекомендациями Международного общества по изучению гистиоцитов, эти заболевания классифицируются на группу из клеток Лангерганса, группу более редких гистиоцитов нелангергансового типа и злокачественных гистиоцитарных заболеваний [3- 4].

Синусный гистиоцитоз с массивной пролиферацией или болезнь Розаи-Дорфмана был описан P. Destombes в 1965 году и J. Rosai и R. Dorfman в 1969 году [5]. Сама кожная форма БРД представляет собой редкое изолированное поражение кожи, которое клинически проявляется в 40% случаев одиночными или до 60% множественными высыпаниями, что делает его диагностику и лечение сложным [6-7]. Лечение кожных форм не разработано в связи редкой встречаемости БРД.

Исходя из вышесказанного, учитывая редкость болезни Розаи-Дорфмана описанный нами клинический случай экстранодальной формы с поражением кожи представляется достаточно актуальным.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка М., 40 лет (1981 г.р.), впервые обратилась в БУ «Республиканский кожно-венерологический диспансер» Минздрава Чувашии в сентябре 2021 года с жалобами на кожные плотные «бугристые» высыпания в области щеки слева, сопровождающиеся незначительным зудом (рис 1.).

Считает себя больной с августа 2021 года после перенесенного контактного дерматита. Отметила появление розового пятна на левой щеке без субъективных ощущений. Со слов пациентки, была проконсультирована дерматовенерологом амбулаторно по месту жительства. Диагностирован простой контактный дерматит левой щеки, назначено лечение: внутрь таблетки хлоропирамина, наружно применяла мазь гидрокортизон в комбинации с окситетрациклином. После проведенного лечения отметила появление нового пятна розового цвета, а первичный очаг стал увеличиваться в размерах и по цвету, появился незначительный зуд. Ввиду отсутствия положительной клинической динамики в сентябре 2021 года, была направлена в БУ РКВД МЗ ЧР г. Чебоксары на консультацию.

Объективно:  патологический кожный процесс носит локальный характер. На коже левой щеки два рассеянных и инфильтрированных очага бледно-розового цвета, разной формы и размера, не склонных к слиянию. В центре очагов поверхность мелкобугристая, что обусловлено милиарными папулами. По периферии отрубевидное шелушение. Симптом «зонда» - отрицательный. При пальпации безболезненный. Вне очагов кожные покровы и слизистые оболочки чистые, без высыпаний. Ногти без патологических изменений. Лимфатические узлы не пальпируются (при дальнейшем  детальном инструментальном обследовании была выявлена патология – лимфаденопатия шейных лимфатических узлов). Дермографизм красный, не стойкий. Наследственность по кожным заболеваниям и аллергоанамнез не отягощены.

На основании клинической картины в плане дифференциальной диагностики рассматривались такие диагнозы, как туберкулез кожи, саркоидоз кожи, актиномикоз, эозинофильная гранулема и доброкачественная лимфоплазия кожи. Предварительный диагноз: лимфоплазия кожи? В амбулаторных условиях взят биоптат (Рис.2.) с последующим гистологическим исследованием – морфологическая картина хронического дерматита в стадии выраженного обострения.

В октябре 2021 г. (через месяц) обратилась на прием, ввиду появления еще одного очага бледно розового-цвета на левой щеке. Субъективно беспокоило чувство распирания  и «покалывания» в очаге.

В результате диагностического поиска было проведено обследование: рентгенологическое исследование легких – без видимых патологический изменений; компьютерная томография грудной полости- без патологии, со стороны костных структур -дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника. УЗИ органов брюшной полости и почек: незначительные возрастные изменения. Пациентка консультирована хирургом. УЗИ щитовидной железы: без патологии.  Лимфоузлы шейные: множественные справа до 13 мм, слева до 15 мм. Лимфаденопатия шейных лимфоузлов. Осмотрена фтизиатром- диаскинтест – отрицательный, также данных за туберкулез кожи нет. По данным лабораторного исследования: лабораторные показатели в нормальных референсных значениях.

В ноябре 2021 года (через два месяца) отмечает появление нового бледно-розового очага на правой щеке, очаги на левой щеке сохраняются. При осмотре: кожный процесс носит локальный характер. В динамике- усиление инфильтрации по периферии очагов на левой щеке с четкими границами 3 см в диаметре, розового цвета с неровной бугристой поверхностью. При пальпации очаг мягко-эластический, безболезненный. На поверхности очага мелкие узелки до 3–4  мм беловато-желтоватого цвета. На коже правой щеки имеются папулы до 5 мм, с эритемой ярко-красного цвета с четкими границами (рис 3.). При пальпации безболезненные. Ввиду отсутствия клинического эффекта от проводимого лечения («Дезлоратадин» по 5 мг, наружно крем «Метилпреднизолон ацепотпат» на 10 дней, с последующим переходом на мазь «Такролимус»), назначена консультация онколога.

Консультирована онкологом в АУ «РКОД» г. Чебоксары, взята биопсия (09.11.21г.) с очага – морфологические признаки ксантомы. Согласно данным патогистологического исследования (ПГИ), был установлен предварительный диагноз: Доброкачественная лимфоплазия кожи. Ксантома. Саркоидоз кожи?

В начале декабря 2021 г.  пациентка снова отмечает появление нового очага на внутренней поверхности правого плеча. При осмотре на коже внутренней поверхности правого плеча отмечается отечное продолговатое пятно розового цвета с неровной бугристой поверхностью с нечеткими границами. В центре очага мелкие плотные папулы беловато-желтоватого цвета, размером до 3–4  мм при пальпации безболезненные (рис. 4.). Также сохраняются очаги на коже щек. На левой щеке с инфильтрацией по периферии очагов с четкими границами 3 см в диаметре, розового цвета с  неровной бугристой поверхностью. Очаг мягко-эластический, безболезненный при пальпации. На поверхности очага мелкие узелки до 3–4  мм беловато-желтоватого цвета, ниже послеоперационный рубец от забора биопсии (рис. 5.). На правой щеке очаг с инфильтрацией розового цвета с бугристой поверхностью в центре и рассеянными милиарными папулами по периферии (рис. 6.). Ввиду появлении новых очагов, отсутствия эффекта от терапии после консилиума и ТМК с Нижегородским филиалом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России было принято решение о дальнейшем лечении в Нижегородский филиал ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России для уточнения диагноза и тактики ведения.

Исходя из данных стационарного дообследования в Нижегородском филиале, а именно иммуногистохимического исследования (от 17.12.22), где, совокупность морфологических и иммуногистологических признаков характерны для ксантоматоза, выписана с диагнозом: истинная псевдолимфома с признаками ксантоматоза кожи. Рекомендован крем метилпреднизолон ацепонат 1 раз в день, затем ингибиторы кальциневрина, однако эффекта от лечения не было.

В январе 2022 года ввиду самообращения и вновь появившихся элементов была проконсультирована онкологом в АУ «РКОД», где было показано оперативное лечение. После радикального иссечения образования левой щеки с пластикой дефекта кожно-жирового лоскута (рис. 7.) и взятием гистологического материала была выписана с улучшением.

 Через месяц после лечения (февраль 2022) пациентка отмечаете появление еще 3-х элементов уже на коже левого плеча. Объективно на момент обращения на коже левой щеки  один очаг размером 2 см на 1 см розового цвета как продолжение послеоперационного рубца с  желтоватыми папулами в центре. На коже правой щеки (рис. 8.), округлой формы очаг с четкими границами до 3.5 см в диаметре, розово-красного цвета с неровной бугристой поверхностью, в центре представлен узелками до 3–4  мм беловато-желтого цвета, по периферии - эритема до 3 мм., при пальпации мягко-эластический, безболезненный. На коже правого плеча гиперемированная бляшка размерами 7,5х3 см, умеренной плотности, ярко-красного цвета, с четкими границами (рис. 9.). На коже левого плеча отмечается 2 отечных пятна розового цвета с нечеткими границами каждое до 3 см в диаметре (рис. 10.). Дермографизм красный нестойкий.

Проведено обследование: УЗИ лимфатических узлов  в динамике - без патологии. Патогистологическое исследование от 20.01.22 соответствует хроническому продуктивному дерматозу. Ввиду отсутствия эффекта от лечения и поставленного ранее диагноза, было принято решение о пересмотре патогистологического материала и дополнительного консультирования д.м.н., профессором, врачом-патологоанатомом В.В. Мордовцевой.

Морфологическое исследование показало присутствие эпидермальной атрофии. В дерме наблюдалась диффузная инфильтрация крупными клетками, обладающими обильной светлой цитоплазмой, с примесью эозинофильных областей. Цитоплазма содержала мелкие округлые ядра. В некоторых клетках в цитоплазме были обнаружены единичные гранулоциты, которые могли быть идентифицированы как эмпериполез. Также было замечено наличие густой плазмоцитарной инфильтрации, и несколько малочисленных нейтрофильных лейкоцитов. В пределах поля зрения наблюдалась неравномерная толщина коллагеновых волокон. Для дальнейшего понимания механизмов этих изменений и уточнения диагноза было проведено иммуногистохимическое исследование (ИГХ) с антигенами С68, S100 и CD1a. Результаты ИГХ- исследования свидетельствуют о следующих выявленных маркерах: реакция на антитела С68 и  S100 привела к позитивной реакции с пенистыми гистиоцитами. Это указывает на присутствие и обогащение в тканях. Экспрессия CD1a в гистиоцитарных клетках не экспрессируется.

После проведенных исследований морфологическая картина, с учетом ИГХ- исследования, наиболее соответствуют экстранодальной форме болезни Розаи-Дорфмана.

Пациентка консультирована гематологом с учетом исключения системных процессов выполнена миелограмма костного мозга. Согласно заключению данных за поражение костного мозга нет.

Патогенетического лечения кожной формы Розаи-Дорфмана на сегодня нет. Виду распространенного кожного процесса и длительности заболевания назначен преднизолон в дозе 40 мг/сутки, ежедневно с динамическим наблюдением (03.2022). Через 6 месяцев от начала лечения отмечается положительная динамика (рис. 11–14.) в связи с чем дозировка преднизолона была снижена до 20 мг/сутки. Лечение и наблюдение в динамике продолжается.

ОБСУЖДЕНИЕ

Патогенез кожной формы Розаи-Дорфмана до конца не ясен и остается предметом исследования. Однако существуют некоторые гипотезы относительно механизмов возникновения этого заболевания [8]. Одна из гипотез состоит в том, что БРД является следствием гиперактивной иммунной реакции типа IV. Эта реакция характеризуется активацией и специфическим накоплением клеток иммунной системы, в частности гистиоцитов, в определенных тканях организма. Согласно исследованиям ряда авторов [8, 9] у пациентов БРД были обнаружены дефекты в системе иммунного ответа, такие как повышенные уровни цитокинов, включая интерлейкин-6 (IL-6), интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли α (TNF-α). Другие авторы [10] отмечают, что у пациентов с БРД может быть повышенная продукция макрофагов-колониестимулирующего фактора (M-CSF), который играет важную роль в дифференцировке и активации макрофагов, и способствует аккумуляции гистиоцитов в лимфатических узлах. Еще одна из гипотез говорит о том, что у больных БРД наблюдается увеличение экспрессии S100-белков и CD68, которые являются маркерами для лангергансовых клеток и макрофагов соответственно [11]. Все вышеописанные гипотезы могут свидетельствовать о пролиферации и активации гистиоцитов в заболевании [8-11].

Еще одно исследование обращает внимание на возможную роль мутаций гена NRAS в патогенезе кожной формы Розаи-Дорфмана [12]. Ген NRAS кодирует белок Ras, который играет важную роль в регуляции многих клеточных процессов, включая пролиферацию, рост и выживаемость клеток. Авторы брали образцы тканей у пациентов с подтвержденным диагнозом БРД. Провели секвенирование генома, чтобы определить наличие мутаций в гене NRAS. Изучили функциональные последствия этих мутаций на клеточном уровне и анализ активности сигнального пути Ras-MAPK.  Результаты показали, что у некоторых пациентов с БРД были обнаружены мутации в гене NRAS. Возможно, данный ген приводит к активации Ras-MAPK и изменениям в клеточной пролиферации, а именно, активация и пролиферация гистиоцитов, характерных для БРД. Однако следует отметить, что это пилотное исследование, и требует дальнейшего изучения для подтверждения и уточнения результатов.

Розаи-Дорфмана (РД) редкое хроническое воспалительное заболевание, которое часто проявляется увеличением лимфатических узлов и пролиферацией гистиоцитов [13]. В основном он воздействует на лимфатическую систему, но существуют также формы заболевания, вовлекающие кожу [14].

Клинические признаки кожной формы РД варьируются и включают симметричное увеличение лимфатических узлов в области шеи, и пятнисто-папулезную сыпь, узлы на коже лица и шеи [4-6, 8, ].  Они могут быть желтоватого или красноватого цвета и иметь не ровную поверхность [13–15]. Эти данные  подтверждает клинический случай, представленный докторами из Пекина [15], 47-летней пациентки с кожной формой РД, где высыпания представлены гроздевидными желтоватыми папулами c четкой границей. Интересно, что в течение нескольких месяцев узловые образования на коже пациента стали постепенно регрессировать, что возможно, свидетельствует о самоизлечении. Но встречаются и атипичное расположение высыпаний кожной формы Розаи -Дорфмана представленный авторами [16] клинический случай, где очаг располагался на ягодице. В нашем же случае, у пациентки появились очаги на верхних конечностях, что говорит о дальнейшем распространении процесса, и затрудняет диагностику [6-7].

Кожные проявления могут быть сопровождены общими симптомами, такими как лихорадка, повышенная утомляемость и потеря веса [11, 14].

Дифференциальная диагностика кожной формы РД включает анализ клинических проявлений, гистологического изучения образцов ткани и молекулярных маркеров [13-14].

В нашем случае дифференциальную диагностику кожной формы РД проводили среди заболеваний, таких как люпоидный туберкулез кожи, саркоидоз кожи, актиномикоз, эозинофильная гранулема и доброкачественная лимфоплазия кожи. Дифференциальная диагностика представлена в таблице 1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Болезнь Розаи-Дорфман встречается крайне редко, следовательно, представленный клинический случай имеет высокую информативность для практикующих врачей в понимание данной редкой патологии кожи.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика Розаи- Дорфман

Заболевание	Клиническая картина	Гистологические признаки
Розаи-Дорфман	Пятнисто-папулезная сыпь, узлы Увеличение лимфатических узлов симметрично	Эмпиостомальная гранулема с лимфоидной инфильтрацией и характерными гигантскими многоядерными клетками. Ткань обычно содержит плазматические клетки и лейкоциты, но без некроза. Наблюдается значительная фиброзная реакция окружающих тканей. Реакция на АГ S100, Mac-287, CD14, CD68 положительная
Люпоидный туберкулез кожи	Сыпь в виде красных или фиолетовых папул или с образованием язв, язвенных инфильтратов или гранулем с гиперпигментацией кожи вокруг поражения (лейкодерма) эпителизация с образованием рубцов. Чаще одиночные воспалительные высыпания, болезненные при пальпации. Обычно характерны изменения на лице и конечностях	Казеозный некроз с образованием эпителиоидных клеток и гигантских клеток Лангханса. Вокруг адгезии возникает гранулематозное воспаление, обычно сопровождающееся некрозом кровеносных сосудов и фиброзом. Инфильтрат плотно прилегает к эпидермису с последующим разрушением
Саркоидоз кожи	Множественные фиолетовые или красновато-желтоватые пятна и/или папулы плотноэластической консистенции, с участками расширенных капилляров. Возможно углубление в центре очага в виде «кратера». При цирнарном саркоидозе мелкие узелки розово-красного цвета с тонкими серебристыми чешуйками в центре. Субъективные ощущения отсутствуют	Присутствие гранулем с лейкоцитарным и лимфоцитарным инфильтратом. Гранулемы с типичными эпителиоидными клетками, гигантскими клетками без образования зоны некроза. Возможно развитие эпителиоидных клеток с границами и разрывами структур коллагена
Актиномикоз	Гранулематозные инфильтраты (абсцессов, язв, кист или фистул,) с фиброзом. иметь форму абсцессов, язв, кист или фистул, возвышаются над уровнем кожи, болезненные при пальпации. Возможно появление гнойной или грануляционной ткани. Часто встречается на лице и шее.	Гранулемы, образующиеся из гигантских актинофилов с радиальной аспирацией. Гранулемы охватывают грануляционную ткань, отметки серозного выделения, образуя актериомицин-содержащие массы
Эозинофильная гранулема	Мелкие полушаровидные папулы с инфильтративными бляшками, красного, фиолетового или буроватого цвета с расширенным устьем волосяного фолликула. Единичные высыпания с локализацией на носу, щеках. Субъективные ощущения отсутствуют	Гранулематозный инфильтрат в сочетании с лейкоцитокластического васкулита. Гипертрофированные фолликулы и эозинофильные гранулемы с наличием эозинофилов, злокачественных гигантских клеток ядерных осколков вокруг сосудов. Характеризуется активным воспалительным процессом, содержащим эозинофилы и тучные клетки с пограничной зоной нормального коллагена, отложение гемосидерина
Доброкачественная лимфоплазия кожи	папулы или узлы с  фиолетовые или красные пятна на коже. Кожа может быть уплотненной или покрытой бледными пятнами. Обычно наблюдается на лице и шее	Увеличение лимфоцитов и плазматических клеток со связками фиброза. Возможно образование клиновидных лимфатических участков с активированными фолликулами и центральными инволюционными зонами

Рис.1. Пациентка М очаги на коже левой щеки на момент обращения в октябре 2021

Рис. 2. Пациентка М., После выполненной панч-биопсии.

Рис.3. Пациентка М., новый очаг на коже правой щеки

Рис. 4. Пациентка М.,  новый очаг на коже внутренней поверхности правого плеча

Рис. 5. Пациентка М.,  очаг на коже левой щеки

Рис. 6.  Пациентка М.,  очаг на коже правой щеки

Рис. 7. Пациентка М.,  состояние очагов на коже левой щеки после радикального иссечения

Рис. 8. Пациентка М.,  очаг на коже правой щеки

Рис. 9. Пациентка М.,  новый очаг на коже задней поверхности правого плеча

Рис.10. Пациентка М.,  новый очаг на коже  левого плеча

Рис. 11. Пациентка М., левая щека на фоне лечения

Рис. 12. Пациентка М.,  правая щека на фоне лечения

Рис. 13. Пациентка М., регресс очагов на коже внутренней поверхности правого плеча

Рис.14. Пациентка М.,  регресс очагов на коже  левого плеча

About the authors

Nadezhda V. Krasnova

Republican dermatovenereologic dispensary

Email: rkvd@med.cap.ru
ORCID iD: 0000-0002-4021-5116
SPIN-code: 5852-2210

Dermatovenerologist

Россия, Pirogova str., 6, 428015, Cheboksary

Geliya G. Gimalieva

Republican dermatovenereologic dispensary

Email: gimalieva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4861-447X
SPIN-code: 5867-2990

Dermatovenereologist

Россия, 6 Pirogovf Street, Cheboksary

Snezhana Yuryevna Nikolaeva

Republican Dermatovenerological Dispensary

Email: serj_ru_petrova@rambler.ru

Dermatovenerologist

Россия, 6 Pirogova Street, Cheboksary

Larisa G. Sinitsyna

Republican dermatovenereologic dispensary

Email: Laricasiniczyna@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4063-9306
SPIN-code: 5833-2480

Dermatovenerologist

Россия, Pirogova str., 6, 428015, Cheboksary

Irina Koltsova

Postgraduate Doctors Training Institute, Cheboksary
Mari State University, Yoshkar-Ola.

Author for correspondence.
Email: irka_vladi@vk.com
ORCID iD: 0000-0003-2853-9000
SPIN-code: 3851-2131

resident doctor Postgraduate Doctors Training Institute, Cheboksary, Russia

lecturer of the department of the Department of Internal Diseases No. 1 "MarGU", Yoshkar-Ola.

 

Россия, 27 M. Sespel Street, Cheboksary, 428018 1 Lenin Square, Yoshkar-Ola, 424000

References

Supplementary files