THE RELEVANCE OF HLA-II HISTOCOMPATIBILITY ANTIGENS IN PREDICTING THE RISK OF DEVELOPING A NUMBER OF BULLOUSE DERMATOSES

Full Text

Обоснование. Главный комплекс гистосовместимости человека HLA является связующим звеном между различными вовлеченными аутоантигенами. Область HLA расположена на хромосоме 6 и присутствует только у людей, кодирует гены главного комплекса гистосовместимости. Гены HLA класса I известны как HLA-A, HLA-B и HLA-C - это кодирующие белки, присутствующие на поверхности почти всех клеток. Гены HLA класса II расположены в области HLA-D, который содержит три субрегиона: DP, DQ и DR. Каждый субрегион имеет один экспрессированный ген α- и β-цепей, состоит из шести генов: HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRA и HLA-DRB1 [1]. Гены HLA класса III занимают на 6-ой хромосоме промежуточное положение между генами класса I и класса II.

Функции молекул HLA I класса заключаются в презентации на поверхности клетки антигенов пептидов из цитоплазмы Т-лимфоцитам, II класса — в презентации антигенов пептидов из внеклеточного пространства. Антигены III класса не кодируют классические антигены гистосовместимости, но их продукты выполняют целый ряд важнейших биологических функций, например, контролируют активность ферментов цитохрома Р450, кодируют 4-й компонент комплемента. Антигены гистосовместимости HLA демонстрируют значительную связь с аутоиммунными заболеваниями, представляя наиболее сильные предрасполагающие генетические факторы. Однако, в последнее время появляется все больше данных о связи HLA-комплекса с не аутоиммунными заболеваниями (в том числе инфекционными: сифилитической инфекцией, COVID-19), о влиянии HLA на степень их тяжести и прогноза [2, 3].

Пристальное внимание в последние десятилетия уделяется и взаимосвязи главного комплекса гистосовместимости HLA и различных пузырных дерматозов. В зарубежной литературе имеются данные о подобной корреляции лейкоцитарных антигенов человека (HLA) с патогенезом вульгарной пузырчатки. HLA-A*10, DQB1*0503 и DRB1*0402 - аллели HLA, которые наиболее часто встречаются у пациентов с вульгарной пузырчаткой из Франции, Испании, Словакии, Италии, Германии, Бразилии и Северной Америки [4, 5, 6, 7, 8, 9]. Антиген гистосовместимости HLA-DQB1*0301 и полиморфизм в митохондриальном АТФ8-гене были описаны для буллезного пемфигоида [8].

Махнева Н.В. и соавт. в 2009 г. при исследовании экспрессии антигенов HLA выявили их вовлечение в патологический процесс при ряде пузырных дерматозов, сопровождающийся разной степенью экспрессии антигенов HLA I и HLA II (HLA-DR) классов вплоть до полного их угнетения и появления в тех структурах эпидермиса, где в норме они отсутствуют. Был сделан вывод, что при аутоиммунных пузырных дерматозах антигены HLA могут быть мишенями для аутоантител, а также подвергаться воздействию других факторов, в том числе иммуносупрессивных препаратов. Такая корреляция отсутствовала при паранеопластической пузырчатке и при приобретенном буллезном эпидермолизе [10, 11].

Самое крупное исследование о корреляционных связях главного комплекса гистосовместимости HLA и пузырчатки был выполнен в Китае Zhang и соавт. в 2019 г. Было обследовано 365 пациентов с вульгарной пузырчаткой, 104 пациентов с листовидной пузырчаткой и 1105 здоровых из контрольной группы. Они идентифицировали специфические аллели для вульгарной пузырчатки (HLA-DRB1*0406 и HLA-DRB1*1401) и листовидной пузырчатки (HLA-DQB1*0302), тогда как HLA-DQB1*0503 оказался специфическим аллелем для этих двух заболеваний [12]. Мета-анализ, проведенный Gough SCL et al. об ассоциации между HLA-DRB1 и вульгарной пузырчаткой предполагает, что HLA-DRB1*04, HLA-DRB1*08 и HLA-DRB1*14 связаны с генетической предрасположенностью к развитию вульгарной пузырчатки [13].

Опубликованы современные данные о генетической детерминированности буллезного пемфигоида. В Италии и Израиле была выявлена достоверная корреляция HLA класса II (HLA-DQβ1*0301) [14] и воздействия факторов окружающей среды (УФ-излучение, травмы и некоторые лекарственные препараты: фуросемид, амоксициллин, ципрофлоксацин, йодид калия и каптоприл) на дебют БП [15]. В бразильской популяции была доказана корреляция БП с HLA-C*17, DQB1*03:01, DQA1*01:03 и DQA1*05:05 [16].

Поиск новых предикторов развития вульгарной пузырчатки, буллезного пемфигоида, доброкачественной семейной пузырчатки позволит выявить пациентов из группы риска по развитию вышеперечисленных пузырных дерматозов в России, а также пациентов, обладающих повышенной устойчивостью к данной группе заболеваний.

Цель исследования. Установить закономерности реализации отдельных звеньев иммунопатогенеза пузырных дерматозов на примере вульгарной пузырчатки, буллезного пемфигоида и доброкачественной семейной пузырчатки в соответствии с данными клинико-иммуногенетических исследований для разработки научно-обоснованных подходов к прогнозированию течения и персонификации терапии буллезных дерматозов.

Методы. Дизайн исследования. Одноцентровое интервенционное проспективное сравнительное, контролируемое нерандомизированное исследование по типированию антигенов гистосовместимости HLA II (DRB1, DQA1, DQB1). Молекулярное типирование HLA-аллелей проводили методом ПЦР с набором внутренних специфичных для последовательности праймеров (NPF DNA-Technology, Москва).

Критерии соответствия.

Критерии включения в исследование: пациенты обоих полов в возрасте от 35 до 90 лет с верифицированными диагнозами пузырных дерматозов (вульгарная пузырчатка, доброкачественная семейная пузырчатка, буллезный пемфигоид) в стадии обострения и ремиссии, в соответствии с МКБ-10.

Критерии невключения: недееспособные, страдающие психическими расстройствами, с наличием тяжелой сопутствующей соматической патологии в стадии декомпенсации, имеющие инфекционные заболевания (сифилис, ВИЧ, гепатит В и С, туберкулез), страдающие алкоголизмом, наркоманией; беременные и кормящие женщины, а также пациенты, не изъявившие желание участвовать в исследовании по каким-либо причинам.

Условия проведения.

Исследование осуществлено на базе ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России.

Продолжительность исследования. В исследование был включен 101 больной с вышеперечисленными пузырными дерматозами. Исследование проводилось с 2017 по 2023 гг.

Описание медицинского вмешательства: не применимо.

Исходы исследования

         Выявлена ассоциативная связь между антигенами гистосовместимости HLA-II, вульгарной пузырчаткой, буллезным пемфигоидом и доброкачественной семейной пузырчаткой.      Дополнительные исходы исследования: не применимо.

Анализ в подгруппах (если применимо)

         Среди пациентов были выделены следующие группы: I группа - общая (n=101), II группа - пациенты с субэпидермальным расположением пузырей (n=28), III группа - пациенты с интраэпидермальным расположением пузырей (n=73), IV группа – пациенты с вульгарной пузырчаткой (n=49), V группа – пациенты с доброкачественной семейной пузырчаткой (n=24), VI группа – пациенты с буллезным пемфигоидом (n=28). Группу сравнения по антигенам гистосовместимости HLA класса II составили: по антигенам HLA-DRB1 - 103 здоровых человека, HLA-DQA1 – 610 человек, HLA-DQB1 – 103 человека.

Методы регистрации исходов. Не применимо.

         Этическая экспертиза

         Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России №04/2023 от 20.02.2023      

Методы статистического анализа данных.

Статистический анализ и расчет выполняли с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и cтатистического пакета для социальных наук (SPSS) версии 22.0 (IBM Inc., Армонк, Нью-Йорк). Описательная статистика содержала среднее значение, среднее квадратическое отклонение, среднюю ошибку среднего, 95% доверительный интервал, а также медиану и квартили. Сравнение двух величин проводили по t-тесту Стьюдента.

Частоту встречаемости изучавшихся HLA-антигенов определяли как процентное соотношение индивидов, несущих антиген, к общему числу обследованных в группе (Зарецкая Ю.М., 1983). Частоты сравнивались с использованием критерия хи-квадрат (χ²). При наличии ограничений на ожидаемые частоты для критерия хи-квадрат применяли точный критерий Фишера.

Чтобы определить степень ассоциации отдельных групп и нозологий пузырных дерматозов с иммуногенетическими параметрами, был рассчитан критерий относительного риска (RR) (Woolf B., 1955). Кроме того, рассчитывались этиологические (EF) и профилактические (PF) фракции.

Диагнозы, выставленные пациентам, распределились следующим образом: с вульгарной пузырчаткой – 49 человек, с буллезным пемфигоидом - 28 и доброкачественной семейной пузырчаткой - 24. Медиана возраста пациентов с пузырными дерматозами составила 63±15,53 года. Давность заболевания - от 1 до 27 лет. Мужчины – 33 (32,67%), женщины – 68 (67,33%).

Все пациенты были подробно проинформированы о целях и задачах работы, каждый подписал информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты. Основные результаты исследования.

Анализ полиморфизма генов локуса DRB1 в общей группе больных с пузырными дерматозами выявил значительное преобладание частоты встречаемости антигенов гистосовместимости DRB1*3 (10,89% у больных против 0% в контрольной группе, c²=9,82; RR=26,3; p=0,00033), DRB1*4 (35,64% среди больных против 20,39% в контрольной группе, c²=5,16; RR=2,1; р<0,05), DRB1*14 (11,88% среди больных против 1,94% в контрольной группе, c²=6,40; RR=5,7; р<0,01), DRB1*16 (10,89% среди больных против 1,94% в контрольной группе, c²=5,43; RR=5,2; p=0,01). Вероятность развития пузырных дерматозов (ВП, ДСП, БП) у носителей антигенов DRB1*3, DRB1*4, DRB1*14, DRB1*16 повышается в 26, в 2, в 5,7 и в 5 раз соответственно. Кроме того, было выявлено протективное действие антигенов DRB1*15 (12,87% среди больных против 36,89% в контрольной группе, c²=14,44; RR=0,3; р<0,001) и DRB1*17 (отсутствие среди больных против 14,56% в контрольной группе, р<0,001), означающее, что указанные аллели обладают превентивными свойствами к формированию пузырных дерматозов у носителей данных антигенов гистосовместимости (табл. 1, рис. 1).

Таблица 1. Частота встречаемости HLA-II DRB1* в общей группе больных с пузырными дерматозами 

HLA- антигены	Частота встречаемости
	Контрольная группа (n=103)		Больные (n=101)		χ2	RR	EF	PF	p
DRB1*	абс.	%	абс.	%
1	32	31,07	22	21,78	1,81	0,62		0,12
3		0,00	11	10,89	9,82	26,30	0,11		<0,001
4	21	20,39	36	35,64	5,16	2,14	0,19		0,019
7	31	30,10	18	17,82	3,57	0,51		0,15
8	6	5,83	7	6,93	0,01	1,19
9	2	1,94	4	3,96	0,19	1,87
10	2	1,94	1	0,99	0,00	0,61		0,01
11	26	25,24	24	23,76	0,02	0,93		0,02
12	5	4,85	9	8,91	0,76	1,84
13 (DR6)	14	13,59	19	18,81	0,68	1,46
14 (DR6)	2	1,94	12	11,88	6,40	5,67	0,1		<0,01
15 (DR2)	38	36,89	13	12,87	14,44	0,26		0,27	<0,001
16 (DR2)	2	1,94	11	10,89	5,43	5,16	0,09		<0,01
17 (DR3)	15	14,56	0	0,00	13,81	0,03		0	<0,0001

          Рисунок 1. Частота встречаемости антигенов гистосовместимости HLA-II DRB1* в общей группе больных с пузырными дерматозами по сравнению с группой контроля

        Figure 1. Frequency of occurrence of histocompatibility antigens HLA-II DRB1* in the general group of patients with bullous dermatoses compared with the control group

 

По локусу DQB1 в общей группе больных с пузырными дерматозами выявлено значительное преобладание частоты встречаемости антигенов гистосовместимости DQB1*502-4 (13,00% у больных против 3,88% в контрольной группе, c²=4,37; RR=3,4; p<0,05), DQB1*503 (11,00% в группе больных против 0,97% в контрольной группе, c²=7,46; RR=8,8; p<0,05), DQB1*02 (11,00% в группе больных против 0% в контрольной группе, c²=9,93; RR=26,6; p<0,0003) и DQB1*304 (5,00% среди больных против 0% в контрольной группе, c²=3,40; RR=11,2; р<0,05). Стоит отметить, что у носителей антигенов гистосовместимости DQB1*304, DQB1*502-4, DQB1*503 и DQB1*02 вероятность дебюта пузырных дерматозов (ВП, ДСП, БП) повышается в 11,9; 3,4; 8,8; и 26,6 раз соответственно. Помимо этого, было выявлено превентивное действие антигенов DQB1*201 (14,00% среди больных против 29,13% в контрольной группе, c²=5,98; RR=0,4; р<0,05), DQB1*303 (7,00% среди больных против 23,30% в контрольной группе, c²=9,20; р<0,01), DQB1*602-8 (22,00% среди больных против 37,86% в контрольной группе, c²=5,34, RR=0,5; р<0,05)(табл. 2, рис.2).

Таблица 2. Частота встречаемости HLA-II DQB1* в общей группе больных с пузырными дерматозами

HLA-антигены	Частота встречаемости
	Контрольная группа (n=103)		Больные (n=100)		χ2	RR	EF	PF	p
DQB1*	абс.	%	абс.	%
201	30	29,13	14	14	5,98	0,40		0,17	<0,05
301	32	31,07	42	42	2,17	1,60
302	20	19,42	27	27	1,24	1,52
303	24	23,30	7	7	9,20	0,26		0,17	<0,01
304	0	0,00	5	5	3,40	11,92	0,05		<0,05
305	1	0,97	1	1	0,48	1,03
401,401-2	2	1,94	3	3	0,00	1,46
501	32	31,07	24	24	0,94	0,71		0,09
502-4	4	3,88	13	13	4,37	3,41	0,09		<0,05
503	1	0,97	11	11	7,46	8,78	0,10		<0,05
601	5	4,85	0	0
602-8	39	37,86	22	22	5,34	0,47		0,20	<0,05
02	0	0	11	11	9,93	26,60	0,11		0,0003
03	0	0	2	2	0,54	5,25	0,02
402	0	0	3	4,48	1,41	7,43	0,03

 

Рисунок 2. Частота встречаемости HLA-II DQB1* в общей группе больных с пузырными дерматозами

Figure 2. The incidence of HLA-II DQB1* in the general group of patients with bullous dermatoses

 

По локусу DQА1 в общей группе больных с пузырными дерматозами выявлено лишь преобладание частоты встречаемости антигена DQА1*0301 (40,00% у больных против 29,02% в контрольной группе, c²=4,38, RR=1,6; p<0,05) (табл. 3, рис.3).

Таблица 3. Частота встречаемости HLA-II DQА1* в общей группе больных с пузырными дерматозами

	Частота встречаемости
HLA-антигены	Контрольная группа (n=610)		Больные (n=100)		χ2	RR	EF	PF	p
DQA1*	абс.	%	абс.	%
0101	187	30,66	30	30	0,00	0,98		0,41
0102	191	31,31	24	24	1,84	0,70		0,91
0103	101	16,56	10	10	2,33	0,58		0,88
0201	170	27,87	19	19	3,02	0,62		0,92
0301	177	29,02	40	40	4,38	1,64			<0,05
0401	40	6,56	6	6	0,00	0,97		0,16
0501	239	39,18	48	48	2,42	1,43
0601	4	0,66	1	1	0,07	2,03	0,51

Рисунок 3. Частота встречаемости HLA-II DQА1* в общей группе больных с пузырными дерматозами

Figure 3. The incidence of HLA-II DQA1* in the general group of patients with bullous dermatoses

 

В группе мужчин с пузырными дерматозами (ВП, ДСП, БП) корреляции частоты встречаемости антигенов гистосовместимости DRB1*, DQB1*, DQA1* распределились следующим образом (табл.4, рис.4).

Таблица 4. Частота встречаемости антигенов HLA-II в группе мужчин с пузырными дерматозами

HLA-антигены	Частота встречаемости
	Контрольная группа (n=103)		Больные (n=33)		χ2	RR	EF	PF	p
DRB1*	абс.	%	абс.	%
3	0	0,00	3	9,09	5,82	23,75	0,09		0,01
14 (DR6)	2	1,94	4	12,12	3,96	6,19	0,10		<0,05
DQB1*
02	0	0,00	5	15,15	12,21	39,95	0,15		0,01

 

Рисунок 4. Частота встречаемости антигенов гистосовместимости HLA-II в группе мужчин с пузырными дерматозами

Figure 4. Frequency of HLA-II histocompatibility antigens in the group of men with vesicular dermatoses

 

Антиген гистосовместимости DRB1*3 значительно преобладал у больных мужчин, по сравнению со здоровыми (9,09% у больных против 0% в контрольной группе, χ²=5,82; RR=23,8; p=0,01). Кроме того, была определена корреляция с антигеном гистосовместимости DRB1*14(DR6) – 1,94% в контрольной группе против 12,12% среди больных (c²=3,96; RR=6,2; р=0,03). Согласно показателю относительного риска RR, вероятность развития пузырных дерматозов у мужчин-обладателей антигена DRB1*3 или DRB1*14 повышается в 23,7 и 6,2 раза соответственно по сравнению с лицами, не имеющими данных антигенов в своем фенотипе. А у мужчин- носителей антигена DQB1*02 такая вероятность повышается почти в 40 раз (c²=12,21; RR=39,95; р=0,01). Ассоциативной связи между ПД с антигенами гистосовместимости DQА1* в группе мужчин выявлено не было.

В женской группе (табл.5) возникновение пузырного дерматоза (ВП, ДСП, БП) ассоциировалось с наличием аллелей DRB1*3 (11,76% против 0% в контрольной группе, c²=10,21, RR=29,1; р<0,001), DRB1*4 (35,29% против 20,39% в контрольной группе, χ²=3,96; RR=2,1; р<0,05), а также DRB1*14 (11,76% против 1,94% у здоровых, χ²=5,51; RR=5,7; р<0,05) и DRB1*16 (13,24% против 1,94% у здоровых, χ²=6,90; RR=6,5; р<0,01). Вероятность развития пузырных дерматозов у женщин-обладателей антигенов DRB1*14 или DRB1*16 повышается в 5,7 и 6,5 раз соответственно по сравнению с лицами, не имеющими названных антигенов в своем фенотипе. Напротив, не было зарегистрировано ни одного больного с наличием аллели DRB1*17 (0% против 14,56% в контрольной группе, р<0,01), а также определялась статистически значимая протективная корреляция между наличием антигенов гистосовместимости DRB1*7 (13,24% против 30,10% у здоровых, χ² =5,59; RR 0,4; р<0,05), DRB1*15 (10,29% против 36,89% у здоровых, χ² =13,61; RR 0,2; р<0,001) и формированием пузырных дерматозов. т.е. можно полагать, что данные аллели обладают определенными превентивными свойствами по отношению к формированию ряда пузырных дерматозов (ВП, ДСП, БП).

Необходимо отметить, что не было выявлено корреляции между аллелями HLA-DQA1* и формированием пузырных дерматозов у обследованных женщин.

Напротив, применительно к аллелям HLA-DQB1* отмечена положительная ассоциация антигенов гистосовместимости DQB1*502-4 (14,93% против 3,88% у здоровых, χ²=5,17; RR 4,0; р<0,05), DQB1*503 (10,45% против 0,97% у здоровых, χ²=6,15; RR 8,5; р<0,01) и DQB1*02 (8,96% против 0% у здоровых, χ²=7,11; RR 21,9; р<0,01). Таким образом, у женщин-носителей аллелей DQB1*502-4, DQB1*503 и DQB1*02 вероятность возникновения пузырных дерматозов (ВП, ДСП, БП) повышается в 4,0; 8,5 и 21,9 раз соответственно. Кроме того, была определена протективная корреляция между наличием антигенов гистосовместимости DQB1*201 (13,43% против 29,13% у здоровых, χ²=4,80; RR 0,4; р<0,05), DQB1*303 (7,46% против 23,30% у здоровых, χ²=6,12; RR 0,3; р<0,05) и DQB1*602-8 (20,90% против 37,86% у здоровых, χ²=4,69; RR 0,4; р<0,05) (табл. 5, рис.5). Ассоциативной связи между ПД с антигенами гистосовместимости DQА1* в группе женщин выявлено не было.

Таблица 5. Особенности распределения HLA-антигенов класса II в группе женщин с пузырными дерматозами

HLA-II	Частота встречаемости
антигены	Контрольная группа		Больные (n=68)
	(n=103)				χ2	RR	EF	PF	p
DRB1*	абс.	%	абс.	%
3	0	0	8		10,21	29,08	0,11		<0,001
4	21	20,39	24	35,29	3,96	2,11	0,19		<0,05
7	31	30,1	9	13,24	5,59	0,37		0,19	<0,05
14 (DR6)	2	1,94	8	11,76	5,51	5,70	0,10		<0,05
15 (DR2)	38	36,89	7	10,29	13,61	0,21		0,28	<0,001
16 (DR2)	2	1,94	9	13,24	6,9	6,48	0,11		<0,01
17 (DR3)	15	14,56	0	0	9,11	0,042		0	<0,001
201	30	29,13	9	13,43	4,80	0,39		0,17	<0,05
303	24	23,3	5	7,46	6,12	0,29		0,16	<0,05
502-4	4	3,88	10	14,93	5,17	4,04	0,11		<0,05
503	1	0,97	7	10,45	6,15	8,47	0,09		<0,01
602-8	39	37,86	14	20,9	4,69	0,44		0,21	<0,05
2	0	0	6	8,96	7,11	21,88	0,81		<0,01

 

         Рисунок 5. Характер распределения HLA-II у женщин с пузырными дерматозами

         Figure 5. Distribution pattern of HLA-II in women with bullous dermatoses

 

Характер распределения антигенов системы HLA II класса у больных с пузырными дерматозами в зависимости от уровня расположения пузырей представлен в таблицах и рисунках 6,7.

Таблица 6. Характер распределения HLA-антигенов класса II в группе больных с интраэпидермальным расположением пузырей

HLA-II антигены	Частота встречаемости
	Контрольная группа (n=103)		Больные (n=73)		χ2	RR	EEF	PPF	p
DRB1*	абс.	%	абс.	%
3	0	0	7	9,59	7,93	23,35	0,09		<0,01
4	21	20,39	27	36,99	5,13	2,27	0,21		<0,05
14 (DR6)	2	1,94	11	15,07	8,93	7,47	0,13		<0,01
15 (DR2)	38	36,89	10	13,7	10,45	0,28		0,26	<0,01
16 (DR2)	2	1,94	10	13,7	7,54	6,71	0,12		<0,01
17 (DR3)	15	14,56	0	0	9,83	0,04		0	<0,001
DQB1*	30	29,13	7	9,59	8,68	0,27		0,20	<0,01
201	24	23,3	5	6,85	7,25	0,26		0,16	<0,01
303	4	3,88	11	15,07	5,50	4,07	0,11		<0,05
0502-4	1	0,97	10	13,7	9,74	11,30	0,13		<0,001
503	0	0	10	13,7	12,51	34,23	0,13		<0,001
02	0	0	7	9,59	7,93	23,35	0,09		<0,01

Рисунок 6. Характер распределения HLA-антигенов класса II в группе больных с интраэпидермальным расположением пузырей

Figure 6. Distribution pattern of class II HLA antigens in a group of patients with intraepidermal bullas

 

В соответствии с информацией, отображенной в таблице 5, были получены данные о наличии ассоциативной связи между интраэпидермальным расположением пузырей при ВП и ДСП и антигенами DRB1*3 (9,59% против 0% в группе контроля, χ²=7,93; RR 23,4; р<0,01), DRB1*4 (36,99% против 20,39%, χ²=5,13; RR 2,3; р<0,05), DRB1*14 (15,07% против 1,94%, χ²=8,93; RR 7,5; р<0,01), DRB1*16 (13,70% против 1,94%, χ²=7,54; RR 6,7; р<0,01). Сделан вывод о том, что у носителей антигенов DRB1*; DRB1*4; DRB1*14 и DRB1*16 вероятность появления интраэпидермальных пузырных дерматозов (ВП, ДСП) повышается в 23,3; в 2,3; в 7,5; в 6,7 раз соответственно. Также была выявлена протективная роль в формировании интраэпидермальных пузырных дерматозов для пациентов-носителей антигенов DRB1*15 (χ² =10,45; RR 0,3; р<0,01) и DRB1*17 (χ² =9,82; RR 0,04; р<0,001).

Что касается локуса HLA-DQB1* была выявлена положительная ассоциация интраэпидермальных пузырных дерматозов и антигенов DQB1*0502-4 (15,07% против 3,88% в группе контроля, χ²=5,50; RR 4,1; р<0,05); DQB1*503 (13,70% против 0,97%, χ²=9,74; RR 11,3; р<0,001) и DQB1*02(13,70% против 0%, χ²=12,51; RR 34,2; р<0,001) и отрицательная ассоциативная связь с антигенами DQB1*201 (9,59% против 29,13%, χ²=8,68; RR 0,27; р<0,01) и DQB1*303 (6,85% против 23,30%, χ²=7,24; RR 0,26; р<0,01).

Не было выявлено достоверной ассоциации между интраэпидермальными пузырными дерматозами и антигенами гистосовместимости HLA-DQА1*.

 Таблица 7. Характер распределения HLA-антигенов класса II в группе больных с субэпидермальным расположением пузырей

HLA-II антигены	Частота встречаемости
DRB1*	Kонтрольная группа (n=115)		Больные (n=28)		χ2	RR	EF	PF	p
	абс.	%	абс.	%
3	0	0,00	4	14,29	10,74	38,02	0,14		<0,01
15 (DR2)	38	36,89	3	10,71	5,85	0,23		0,26	0,01
17 (DR3)	15	14,56	0	0,00	3,28	0,10		0,00	<0,05
DQA1*	610	%	27	%
0103	101	16,56	0	0,00	4,14	0,09		0,00	0,01
DQB1*	103	100	27	100
301	32	31,07	16	59,26	6,14	3,16	0,41		<0,05
304	0	0,00	2	7,41	3,63	20,29	0,07		<0,05
602-8	39	37,86	2	7,41	7,83	0,16		0,28	<0,01
402	0	0,00	2	7,41	3,63	20,29	0,07		<0,05

Рисунок 7. Характер распределения HLA-антигенов класса II в группе больных с субэпидермальным расположением пузырей

Figure 7. Distribution pattern of class II HLA antigens in a group of patients with subepidermal bullas

 

 

Как отображено в таблице 7, была найдена ассоциациативная связь между субэпидермальным расположением пузырей при БП и антигеном гистосовместимости DRB1*3 (14,29% против 0% в группе контроля, χ²=10,74; RR 38,0; р<0,01). У носителей данного антигена вероятность развития субэпидермального расположения пузырей повышается в 38 раз. Отмечена протективная роль DRB1*15 (10,71% против 36,89% в группе контроля, χ²=5,85; RR 0,2; р=0,01) и DRB1*17 (0% против 14,56%, χ²=3,28; RR 0,1; р<0,05).

Применительно к локусу HLA-DQB1* ассоциативная связь субэпидермальных пузырных дерматозов была не столь заметно выражена, но корреляция с рядом антигенов обращает на себя внимание: DQB1*301 (59,26% против 31,07% в группе контроля, χ²=6,14; RR 3,2; р<0,05); DQB1*304 (7,41% против 0%, χ²=3,63; RR 20,3; р<0,05) и DQB1*402 (7,41% против 0%, χ²=3,63; RR 20,3; р<0,05). Напротив, протективная роль DQB1*602-8 достаточно значительна (7,41% против 37,86% в группе контроля, χ²=7,83; RR 0,2; р<0,01).

Антиген гистосовместимости HLA-DQА1*0103 (0% против 16,56% в группе контроля, χ²=4,14; RR 0,1; р=0,01) продемонстрировал привентивную роль в плане ассоциации с субэпидермальным расположением пузырей при пузырных дерматозах.

При анализе ассоциативных связей антигенов гистосовместимости HLA-II с различными нозологиями группы пузырных дерматозов были обнаружены нижеприведенные ассоциации (табл. 8,9,10 и рис. 8,9,10).

Таблица 8. Характер распределения HLA-антигенов класса II в группе больных с ВП

HLA-II антигены	Частота встречаемости
DRB1*	Kонтрольная группа (n=103)		Больные (n=49)		χ2	RR	EF	PF	p
	абс.	%	абс.	%
3	0	0,00	4	8,16	5,74	20,47	0,08		0,01
4	21	20,39	25	51,02	13,35	3,99	0,38		<0,001
14 (DR6)	2	1,94	11	22,45	15,33	12,13	0,21		<0,001
15 (DR2)	38	36,89	7	14,29	7,09	0,30		0,25	<0,01
16 (DR2)	2	1,94	8	16,33	8,96	8,32	0,14		<0,01
17 (DR3)	15	14,56	0	0,00	6,37	0,06		0,00	<0,01
DQA1*	610	100	49	100
0201	170	27,87	6	12,24	4,89	0,39		0,16	<0,05
0301	177	29,02	25	51,02	9,32	2,54	0,31		<0,01
DQB1*	103	100	49	100
201	30	29,13	3	6,12	9,03	0,18		0,22	0,001
302	20	19,42	22	44,90	9,54	3,33	0,31		<0,01
303	24	23,30	2	4,08	7,35	0,17		0,17	<0,01

Рисунок 8. Характер распределения HLA-антигенов класса II в группе больных с ВП

Figure 8. Distribution pattern of class II HLA antigens in the group of patients with PV

 

Выявлена ассоциативная связь между вульгарной пузырчаткой и антигенами гистосовместимости DRB1*3 (8,16% против 0% в группе контроля, χ²=5,74; RR 20,5; р=0,01), DRB1*4 (51,02% против 20,39%, χ²=13,35; RR 4,0; р<0,001), DRB1*14 (22,45% против 1,94%, χ²=15,33; RR 12,1; р<0,001), DRB1*16 (16,33% против 1,94%, χ²=8,96; RR 8,3; р<0,01). Сделан вывод о том, что у носителей антигенов DRB1*3; DRB1*4; DRB1*14 и DRB1*16 вероятность появления ВП повышается в 20,5; в 4,0; в 12,13; и в 8,3 раз соответственно. Выявлена протективная роль в формировании ВП у пациентов-носителей антигенов DRB1*17 (0% против 14,56% у группы контроля, χ² =6,37; RR 0,1; р<0,01) и DRB1*15 (χ² =7,09; RR 0,3; р<0,01).

Антиген HLA-DQB1*302 показал положительную ассоциативную связь с ВП (44,90% против 19,42% в группе контроля, χ²=9,54; RR 3,3; р<0,01). Обращает на себя внимание протективная роль антигенов DQB1*201 (6,12% против 29,13%, χ²=9,03; RR 0,4; р=0,001) и DQB1*303 (4,08% против 23,30%, χ²=7,35; RR 2,5; р<0,01).

Антиген гистосовместимости HLA-DQА1*0201 (12,24% у больных против 27,87% в группе контроля, χ²=4,89; RR 0,4; р<0,05) продемонстрировал превентивную роль в плане ассоциации с ВП, а антиген HLA-DQА1*0301 – ассоциативную связь (51,02% против 29,02%, χ²=9,32; RR 2,5; р<0,01).

Показатели, представленные в таблице 9 и на рисунке 9, демонстрируют ассоциативную связь между ДСП и антигенами гистосовместимости DRB1*3 (12,50% против 0% в группе контроля, χ²=8,32; RR 33,7; р<0,01) и DRB1*13 (41,67% против 13,59%, χ²=8,26; RR 4,5; р<0,01), тогда как антиген DRB1*15 (12,50% против 36,89%, χ²=4,24; RR 0,28; р<0,05) осуществляет протективную роль.

Таблица 9. Характер распределения HLA-антигенов класса II в группе больных с ДСП

HLA-II антигены	Частота встречаемости
DRB1*	Контрольная группа (n=103)		больные (n=24)		c2	RR	EF	PF	p
	абс.	%	абс.	%
3	0	0,00	3	12,50	8,32	33,70	0,12		<0,01
13 (DR6)	14	13,59	10	41,67	8,26	4,47	0,32		<0,01
15 (DR2)	38	36,89	3	12,50	4,24	0,28		0,25	<0,05
DQB1*	103	100	24	100
02	0	0,00	5	20,83	17,17	58,39	0,21		<0,001

Рисунок 9. Характер распределения HLA-антигенов класса II в группе больных с ДСП

Figure 9. Distribution pattern of class II HLA antigens in the group of patients with BFP

 

Антиген HLA-DQB1*02 имеет ассоциативную связь с ДСП (20,83% против 0% в группе контроля, χ²=17,17; RR 58,4; р<0,001). Вероятность развития ДСП у носителя данного антигена повышен более чем в 17 раз.

Ассоциативной связи между ДСП и антигенами гистосовместимости DQА1* выявлено не было.

Таблица 10. Характер распределения HLA-антигенов класса II в группе больных с БП

HLA-II антигены	Частота встречаемости
DRB1*	Контрольная группа (n=103)		Больные (n=28)		c2	RR	EF	PF	p
	абс.	%	абс.	%
3	0	0,00	4	14,29	10,74	38,02	0,14		<0,01
15 (DR2)	38	36,89	3	10,71	5,85	0,23		0,26	0,01
17 (DR3)	15	14,56	0	0,00	3,28	0,10		0,00	<0,05
DQA1*	610	100	27	100
0103	101	16,56	0	0,00	4,14	0,09		0,00	0,01
DQB1*	103	100	27	100
301	32	31,07	16	59,26	6,14	3,16	0,41		0,01
304	0	0,00	2	7,41	3,63	20,29	0,07		<0,05
0602-8	39	37,86	2	7,41	7,83	0,16		0,28	<0,01
402	0	0,00	2	7,41	3,63	20,29	0,07		<0,05

Рисунок 10. Характер распределения HLA-антигенов класса II в группе больных с БП

Figure 10. Distribution pattern of class II HLA antigens in the group of patients with BP

 

Как следует из данных, представленных в таблице 10 и на рисунке 10, выявлена ассоциативная связь между буллезным пемфигоидом и антигеном гистосовместимости DRB1*3 (10,71% против 36,89% в группе контроля, χ²=10,74; RR 38,0; р<0,01). У носителя данного антигена вероятность развития БП повышается более чем в 10 раз. Напротив, антигены DRB1*15 (10,71% против 36,89% в группе контроля, χ² =5,85; RR 0,2; р=0,01) и DRB1*17 (0% против 14,56%, χ²=3,28; RR 0,1; р<0,05) показали отрицательную ассоциативную связь.

Антигены HLA-DQB1*301 (59,26% против 31,07% в группе контроля, χ²=6,14; RR 3,2; р=0,01), DQB1*304 (7,41% против 0%, χ²=3,63; RR 20,3; р<0,05) и DQB1*402 (7,41% против 0%, χ²=3,63; RR 20,3; р<0,05) имеют ассоциативную связь с БП. Антиген DQB1*602-8 (7,41% против 37,86%, χ²=7,83; RR 0,2; р<0,01) играет роль протектора.

Антиген гистосовместимости HLA-DQА1*0103 (0% против 16,56% в группе контроля, χ²=4,14; RR 0,1; р=0,01) демонстрирует протективное значение в ассоциации с БП.

В последние десятилетия вопросы взаимосвязи главного комплекса гистосовместимости HLA и различных заболеваний являются предметом активных дискуссий. В проведенном нами исследовании были подтверждены данные об ассоциации антигена гистосовместимости HLA-II с пузырными дерматозами. В частности, у носителей аллелей HLA-DRB1*3, DRB1*14, DRB1*16, DRB1*4 вероятность развития пузырных дерматозов (ВП, ДСП, БП) повышена в 26,3 в 5,7, в 5 и в 2 раза соответственно. Статистический анализ данных позволил установить, что у обладателей антигенов гистосовместимости DQB1*304, DQB1*502-4, DQB1*503 и DQB1*02 риск формирования пузырных дерматозов (ВП, ДСП, БП) повышается в 11,9; 3,4; 8,8; и 26,6 раз соответственно.

Необходимо подчеркнуть и выявленные превентивные свойства ряда антигенов гистосовместимости в плане формирования пузырных дерматозов. Это антигены DRB1*15, DRB1*17, DQB1*201, DQB1*303, DQB1*602-8 и DQА1*0301.

По отдельным нозологиям также были получены данные о предрасположенности к формированию ПД. Так, антигены DRB1*3, DRB1*4, DRB1*14, DRB1*16, DQB1*302, DQА1*0301 увеличивают риск развития ВП в 20,5; в 4,0; в 12,13; в 8,3; в 3,3 и 2,5 раз соответственно. Протективная роль в плане развития ВП принадлежит антигенам DRB1*15, DRB1*17, DQB1*201, DQB1*303, DQА1*0201.

Применительно к ДСП у носителей антигенов DRB1*3, DRB1*13, DQB1*02 вероятность формирования данного дерматоза повышена в 33,7, 4,5 и 58,4 раз соответственно. Антиген DRB1*15 отвечает за резистентность к формированию ДСП.

БП чаще выявляется у носителей DRB1*3 (риск увеличен более чем в 10 раз), DQB1*301 (риск повышен в 3,2 раза), DQB1*304 (риск увеличивается в 20,3 раз), DQB1*402 (риск увеличивается в 20,3 раз). Антигены DRB1*15, DRB1*17, DQB1*602-8 и DQА1*0103 играют роль протекторов в плане развития данной нозологии.

Обсуждение. У носителей аллелей HLA-DRB1*3, DRB1*4, DRB1*14, DRB1*16 вероятность развития пузырных дерматозов (ВП, ДСП, БП) увеличена в 26,3 2,1 5,7 и 5,2 раз соответственно. У обладателей антигенов гистосовместимости DQB1*304, DQB1*502-4, DQB1*503 и DQB1*02 вероятность появления пузырных дерматозов (ВП, ДСП, БП) возрастает в 11,9; 3,4; 8,8; и 26,6 раз соответственно. Превентивными свойствами в плане формирования пузырных дерматозов обладают антигены DRB1*15, DRB1*17, DQB1*201, DQB1*303, DQB1*602-8. По локусу DQА1 в общей группе больных с пузырными дерматозами выявлено преобладание частоты встречаемости антигена гистосовместимости DQА1*0301.

 Вероятность развития пузырных дерматозов у мужчин-обладателей антигенов DRB1*3 и DRB1*14 повышается в 23,7 и 6,2 раза соответственно, а у мужчин - носителей антигена DQB1*02 - в 40 раз. В группе женщин риск возникновения пузырного дерматоза (ВП, ДСП, БП) ассоциируется с наличием аллелей DRB1*3, DRB1*16, DQB1*502-4, DQB1*503 и DQB1*02. Риск формирования ПД повышен в этих случаях в 5,7, в 6,5, в 4, в 8,5 и 21,9 раз соответственно. Протективными свойствами у женщин обладают антигены DRB1*7, DRB1*15, DQB1*201, DQB1*303, DQB1*602-8.

У носителей антигенов DRB1*; DRB1*4; DRB1*14 и DRB1*16 риск появления интраэпидермальных пузырных дерматозов (ВП, ДСП) повышен в 23,3; 2,3; 7,5; 6,7 раз соответственно. У обладателей антигенов DQB1*0502-4, DQB1*503, и DQB1*02 вероятность интраэпидермальных ПД повышена в 4,1 11,3 и 34,2 раз соответственно. Носители антигенов DRB1*15, DRB1*17, DQB1*201, DQB1*303 резистентны к формированию ВП и ДСП.

Риск развития формирования ПД с субэпидермальным расположением пузырей повышается в 38 раз у пациентов-носителей антигена DRB1*3, в 3 раза у обладателей DQB1*301, в 20 раз – у носителей DQB1*304, в 20 раз у обладателей DQB1*402. Протективная роль принадлежит антигенам DRB1*15, DRB1*17, DQB1*602-8 и DQА1*0103 при данном расположении пузырей.

Предрасположенность к формированию ВП выявлена у носителей DRB1*3, DRB1*4, DRB1*14, DRB1*16, DQB1*302, DQА1*0301. Вероятность появления ВП у них повышена в 20,5; 4,0; 12,13; 8,3; 3,3 и 2,5 раз соответственно. Протективная роль в формировании ВП принадлежит антигенам DRB1*15, DRB1*17, DQB1*201, DQB1*303, DQА1*0201.

Определена ассоциативная связь ДСП и антигенов DRB1*3, DRB1*13, DQB1*02. Вероятность формирования ДСП у носителей данных антигенов выше в 33,7 в 4,5 и 58,4 раз соответственно. Антиген DRB1*15 отвечает за резистентность к названной патологии.

Предрасположенность к развитию БП выявлена у носителей DRB1*3 (риск увеличивается более чем в 10 раз), DQB1*301 (риск повышен в 3 раза), DQB1*304 (риск увеличивается в 20 раз), DQB1*402 (риск увеличивается в 20 раз). Антигены DRB1*15, DRB1*17, DQB1*602-8 и DQА1*0103 играют при этом роль протекторов.

Дополнительные результаты исследования. Не применимо.

Нежелательные явления. Не применимо.

Обсуждение. У пациентов с наследственным анамнезом, отягощенным по пузырным дерматозам, целесообразно определять предикторы данной патологии. Носителей антигенов гистосовместимости HLA-DRB1*3, DRB1*4, DRB1*14, DRB1*16, DQB1*304, DQB1*502-4, DQB1*503, DQB1*02 и DQА1*0301 следует относить в группу риска по развитию ВП, ДСП, БП. Наибольшее внимание следует обратить на пациентов-обладателей антигенов DQB1*02, так как риск возникновения ПД в данном случае повышен в 26 раз. Вероятность развития ПД у мужчин-носителей антигенов DRB1*14 и DQB1*02 повышается в 6,2 и 40,0 раз соответственно, у женщин-носителей DRB1*3, DQB1*02, DRB1*503, DRB1*16(DR2) риск развития ПД возрастает в 29,1, 21,9, 8,5 и 6,5 раз соответственно. Повышенной устойчивостью к вышеуказанным пузырным дерматозам обладают пациенты-носители антигенов гистосовместимости HLA-DRB1*15, DRB1*17, DQB1*201, DQB1*303, DQB1*602-8.

Наиболее подвержены риску формирования ВП пациенты-носители HLA-DRB1*3 и DRB1*14, риск у них повышен в 20,5 и 12,1 раз соответственно.

У пациентов с семейным анамнезом ДСП рекомендуется обратить внимание на представительство антигенов DRB1*3 и DQB1*02. Риск формирования ДСП у них выше в 33,7 и 58,4 раз соответственно.

В рамках прогнозирования БП следует учитывать присутствие антигенов DQB1*304 и DQB1*402. Риск возникновения БП при выявлении даже одного из двух данных антигенов повышается более чем в 20 раз.

Заключение. Раннее выявление предикторов развития пузырных дерматозов посредством идентификации антигенов HLA у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом по данной патологии, позволит лечащему врачу точнее разработать комплекс профилактических рекомендаций, верифицировать правильный диагноз на ранних стадиях заболевания и минимизировать риски триггерного влияния экспосом-факторов.

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи. Анализ литературы, сбор и обработка материала, формирование групп пациентов с пузырными дерматозами, проведение исследования, отбор биологических образцов, написание текста статьи — М.Б. Дрождина; концепция и дизайн статьи, редактирование текста, одобрение окончательной версии статьи — С.В. Кошкин; статистическая обработка полученного материала – П.Г. Чупраков.

Authors’ participation: аll authors are responsible for the content and integrity of the entire article. Literature analysis, collection and processing of material, formation of groups of patients with bullous dermatoses, research, selection of biological samples, text writing — Marianna B. Drozhdina; concept and design of the article, editing, approval of the final version of the article — Sergey V. Koshkin; statistical processing of the obtained material – P.G. Chuprakov.

Информация об авторах:

Автор, ответственный за переписку:
Дрождина Марианна Борисовна — к.м.н., доцент; адрес: Россия, 610027 г. Киров, ул. К. Маркса, 112; телефон +79128276252; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7689-8350; eLibrary SPIN: 6938-4768; e-mail: drozhdina@yandex.ru	Marianna B. Drozhdina — PhD, MD; address: 610027 Russia 112, K. Marks str., Kirov; Phone +79128276252; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3778-4745; eLibrary SPIN: 3308-3330; e-mail: drozhdina@yandex.ru
Соавторы
Кошкин Сергей Владимирович – д.м.н, профессор; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6220-8304; eLibrary SPIN: 6938-4768; e-mail: koshkin_sergei@mail.ru	Sergey V. Koshkin – PhD, MD; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6220-8304; eLibrary SPIN: 6321-0197; e-mail: koshkin_sergei@mail.ru
Чупраков Павел Григорьевич – к.б.н., доцент; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7831-809X; eLibrary SPIN: 5048-1152; e-mail: chuprakov@yandex.ru	Pavel G. Chuprakov – PhD; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7831-809X; eLibrary SPIN: 5048-1152; e-mail: chuprakov@yandex.ru

About the authors

Marianna Drozhdina

FSBEI HE Kirov SMU MOH Russia

Author for correspondence.
Email: drozhdina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7689-8350
SPIN-code: 6938-4768

Associate Professor, PhD, MD, Department of dermatovenereology and cosmetology of Kirov state medical University

Professor, PhD, MD, Head of the department of dermatovenereology and cosmetology of Kirov state medical University

Россия, K. Marks str., 112, Kirov, 610027, Russian Federation

Sergey Vladimirovich Koshkin

ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России

Email: koshkin_sergei@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4699-1212
SPIN-code: 6321-0197

Доктор медицинских наук, профессор. Заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии

Россия, 610027 г. Киров ул. К.Маркса, 112

Pavel Grigorievich Chuprakov

ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России

Email: chuprakov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7831-809X
SPIN-code: 5048-1152
Россия, 610027 г.Киров ул. К.Маркса, 112

References

Supplementary files