Title Choice of treatment for severe forms of alopecia areata (case reports)

Full Text

Глюкокортикостероиды (ГКС) – неотъемлемая и часто обязательная часть терапии многих заболеваний кожи и волос. В настоящее время дерматологи имеют возможность ограничиваться только топическим применением ГКС, с риском минимальных побочных эффектов. Однако, существует ряд острых и хронических дерматозов, которые требуют системного назначение данных средств, иногда пожизненно. К таким заболеваниям относится тяжелая форма гнездной алопеции (ГА). Согласно клиническим рекомендациям РОДВК «Гнездная алопеция» (проект) при тяжелой форме ГА рекомендуются высокие дозы ГКС от 40 мг в сутки. На фоне бесспорного терапевтического эффекта данная группа препаратов имеет ряд побочных эффектов, которые влекут за собой не только снижение качества жизни, но и серьезные нарушения со стороны различных органов и систем [1].

Хорошо известны побочные эффекты, связанные с системным приемом кортикостероидов, включают остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение иммунного ответа и заживления ран, изменения в метаболизме глюкозы и липидов, а также психические расстройства [1]. Такие осложнения не только снижают качество жизни пациента, но также могут вызвать ургентные состояния.

К сожалению, в настоящей литературе не имеется работ, посвященных правильному балансированию между дозой, продолжительностью применения и терапевтическим эффектом, что позволило бы значительно снизить побочные эффекты и развитие стероидной резистентности. Этот ключевой пробел в данных требует дальнейших исследований [1].

Timm Volmer, Timo Effenberger, Christoph Trautner (2018), установили, что частота и тяжесть побочных эффектов ГКС зависят не от суточной дозы, а от кумулятивной.  Дозы ГКС<5 мг сутки считаются низкими, 5-10 мг  в сутки - средними и > 10 мг сутки - высокими. Согласно наблюдениям за пациентами с астмой в течение года, авторы отметили, что пациенты, получавшие высокие дозы ГКС более 5 мг/сут, стали чаще обращаться за медицинской помощью в связи с побочными эффектами. Однако,  у пациентов, получавших менее 5мг/сут был отмечен повышенный риск острых осложнений.  В то же время у пациентов, получавших средние дозировки 5 мг/сут., чаще отмечалось обострение хронических инфекций [2].  

Симптомы Кушинга могут развиться в течение первых двух месяцев терапии ГКС, и риск этих осложнений, по-видимому, зависит как от дозы, так и от продолжительности лечения. В одном исследовании, оценивавшем распространенность проявлений синдрома Кушинга у 88 пациентов, начавших длительную системную терапию кортикостероидами (начальная суточная доза ≥20 мг преднизолона или эквивалента), обнаружено, что совокупная частота этих аномалий составляет 61% через 3 месяца и почти 70% через 12 месяцев [3].

Таким образом, нет безопасной дозы ГКС, гарантирующей отсутствие побочных эффектов.

Следующая большая проблема — это стероидная резистентность. Несмотря на то, что в настоящее время мы имеем некоторые клинические критерии стероидорезистентности: отсутствие положительной клинической динамики на относительно высоких дозах ГКС при монотерапии, обострения процесса при снижении дозы препаратов, и часто упорно протекающие рецидивы, то, к сожалению, не имеем возможности определить группу риска среди пациентов. Это связано с клеточной и тканевой специфичностью действия ГКС, что является переменным параметром.  Исследование данного вопроса осложняется сильными видовыми различиями самих рецепторов ГКС при экспериментах на животных, используемые для изучения конкретного заболевания, недостаточно имитируют патологию, наблюдаемую у людей [4]. К тому же очень мало оригинальных работ, посвященных отдаленным побочным эффектам длительного применения кортикостероидов [5]. 

Таким образом, при лечении тяжелых форм ГА врачи и пациенты сталкиваются с большой проблемой, которая вытекает из двух составляющих: высокая доза и длительность применения ГКС, что несомненно влечет за собой множество побочных эффектов. Важным моментом является то, что ради эстетики (сохранение волос) используется терапия, оказывающая отрицательное влияние на весь организм пациентов. В дополнение к вышеперечисленным проблемам лечения тяжелых форм ГА с применением ГКС наш практический опыт указывает на невысокий процент успеха терапии.

Приводим один из многочисленных клинических примеров неуспешного лечения тяжелой формы ГА с помощью системной ГКС-терапии.

Клинический случай 1.

Пациентка К., 28 лет, художница, вес 60 кг, обратилась с жалобами на потерю волос на волосистой части головы. Лечилась амбулаторно, проведено лечение: мазь бетаметазон 2 раза в день на очаги, бетаметазона дипропионат каждые 4 недели в виде внутрикожных инъекций, всего проведено 4 сеанса. Со слов пациентки на фоне лечения отмечается увеличение площади потери волос.

Патологический процесс представлен очагами алопеции с неровными границами, сливающимися между собой, площадь поражения составляет более 25% (рис.1а). отмечается зона «расшатанных волос», симптом «обгорелой спички». Трихоскопия: наличие «желтых точек», «черных точек», волос в виде «восклицательных знаков».

Диагноз: гнездная алопеция, прогрессирующая стадия, тяжелая форма.

Пациентка обследована, соматически здорова.

Учитывая прогрессирование процесса на фоне местной терапии пациентке назначено системное лечение препаратами: циклоспорин 300 мг, преднизолон 40 мг, калия оротат.

На фоне терапии отмечался положительный эффект, через 1,5 месяца лечения очаги полностью заросли (рис. 1b). На фоне длительной терапии пациентка отмечала слабость, головные боли, отеки и увеличение веса на 7 кг. Учитывая положительный ответ на терапию, рекомендовано постепенное снижение преднизолона по 5 мг в неделю. Не смотря на медленное снижение преднизолона, через 6 недель терапии, на момент полного отказа от преднизолона, пациентка отметила усиленное диффузное выпадение волос (рис. 1c). На трихоскопии отмечены все признаки прогрессирования процесса (рис. 1d,e): обломанные волосы, черные точки, желтые точки, восклицательные знаки.

Данная пациентка, одна из многочисленных примеров неудачной терапии системными ГКС тяжелых форм ГА. Как правило, при назначении высоких доз ГКС вначале лечения отмечается положительная динамика в виде роста волос и закрытия очагов, однако при снижении дозировки ГКС наблюдается экзацербация процесса.

В настоящее время в арсенале трихолога появились новые возможности терапии тяжелых форм ГА – ингибиторы янус-киназа (JAK). FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило два ингибитора  янус-киназ: барицитиниб  и ритлецитиниб [6, 7]. Тофацитиниб является репрезентативным ингибитором пан-JAK, который блокирует JAK1/3, но слабо ингибирует JAK2  [8]. Несколько исследований продемонстрировали клиническую эффективность перорального тофацитиниба при лечении пациентов с ГА [9-11].

Наши наблюдения также подтвердили высокую эффективность препарата даже при тяжелых формах алопеции, такие как тотальная и универсальная.

Представляем собственные клинические наблюдения.

Клинический случай 2.

Пациентка 35 лет, больна с детства (рис. 2а,b). Периодически появлялись небольшие очаги до 5 см в диаметре на волосистой части головы. Два года назад волосы полностью выпали на волосистой головы, сохранены брови и ресницы. Волосы на теле сохранены.

Диагноз: гнездная алопеция, тотальная форма потери волос.

Пациентке назначена терапия: тофацитиниб по 5 мг утром и вечером, не зависимо от приема пищи. Даны рекомендации: избегать контактов с людьми, у которых есть инфекции, такие как опоясывающий лишай, ветряная оспа или корь, придерживаться здорового образа жизни, исключить вредные привычки, контролировать анализы крови общий и биохимический.

Через 9 месяцев регулярного приема препарата тофацитиниб, волосы полностью отрасли (рис. 2c,d). Во время лечения не отмечено побочных эффектов, состояние пациентки удовлетворительное.

Клинический случай 3.

Пациентка 52 лет, волосы на теле отсутствуют в течение 5 лет  (рис.3а). Диагноз: универсальная алопеция. Соматически здорова. Несмотря на тяжелую форму алопеции и длительность отсутствия волос на всем теле, пациентка согласилась на системную терапию. После соответствующих рекомендаций пациентке был назначен тофацитиниб по 5 мг два раза в сутки.

Через месяц терапии отмечена положительная динамика, появились волосы в области бровей и ресниц, а через два месяца на волосистой части головы возобновился рост пигментированных волос (рис. 3b). В настоящее время пациентка находится на лечении в течение 4 месяцев, отмечается постепенный рост волос (рис. 3c,d).

Обсуждение

ГА обусловлена Т-клеточными аутоиммунными реакциями, в первую очередь нацеленными на анагеновые волосяные фолликулы, что приводит к коллапсу иммунных привилегий волосяных фолликулов [12]. Лечение тяжелых форм ГА является сложной задачей трихолога, препятствием служат побочные эффекты от системной ГКС терапии, которая до последнего времени была единственным эффективным методом терапии. Однако возможности системной ГКС-терапии ограничены не только противопоказаниями и побочными эффектами, но и неабсолютной эффективностью терапии.

В современной трихологии более перспективными являются ингибиторы януз-киназ (JAK/STAT), которые оказывают более выраженный эффект в терапии, но при этом имеют меньше побочных проявлений [13].

Янус-киназа (JAK)/сигнальный преобразователь и активатор транскрипционного пути (STAT) стимулируется аутореактивными Т-клеточными лимфоцитами и цитокинами, что приводит к разрушению волосяных фолликулов и неспособности волосяных фолликулов войти в фазу роста [14].

Блокирование Янус-киназа (JAK)/сигнального преобразователя и активатора транскрипционного пути относят к таргетной терапии, более прицельному обрыванию каскада иммунных реакций при ГА, что позволяет избежать побочных эффектов со стороны подавления функционального состояния гипофиз-надпочечники.

Наш практический опыт показывает эффективность ингибиторов януз-киназ – тофицитиниб даже при самых тяжелых формах ГА – универсальной. На фоне терапии отмечается рост волос, терапевтический эффект которого можно охарактеризовать как устойчивый с сохранением длительной ремиссии. Побочные эффекты не имели выраженного действия, все пациенты отмечали удовлетворительное состояние. Несомненно, в современной литературе еще не отражены отдаленные результаты лечения янус-киназами тяжелых форма ГА, однако опыт смежных специалистов – ревматологов указывает на сохранение длительной эффективности и безопасности этих препаратов [15, 16].

Заключение.

Согласно нашим наблюдениям тофацитиниб является эффективным и безопасным препаратом в лечении тяжелых форм ГА. Согласно клиническим наблюдениям за пациентами с тяжелыми формами ГА терапия тофацитинибом позволяет добиться полного возобновления роста волос даже при наличии тотальной и универсальной форм алопеции с длительностью заболевания более 5 лет.

About the authors

Yulia Gallyamova

Author for correspondence.
Email: derma2006@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1674-3007
SPIN-code: 5601-1201
Scopus Author ID: 56897265700

Professor, Head of the Course of Dermatovenerology and Cosmetology at the Department of Immunology and Allergology

References

Supplementary files