Immunosuppressive therapy of patients with pemphigus with ineffectiveness of systemic corticosteroids

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Вульгарная пузырчатка – аутоиммунный буллезный дерматоз, обусловленный продукцией циркулирующих аутоантител против десмоглеинов 1-го и 3-го типа и проявляющийся гистологически формированием супрабазальных полостей в коже и слизистых оболочках, а клинически – тонкостенными пузырями, которые быстро вскрываются с образованием эрозий. Вульгарная пузырчатка – потенциальное смертельное заболевание. До внедрения в практику системной кортикостероидной терапии смертность от пузырчатки достигала 75%. Появление в начале 1950-х годов кортикостероидов и проведение длительной кортикостероидной терапии значительно улучшило прогноз для жизни больных пузырчаткой и привело к резкому снижению смертности пациентов с 75% до 30% [1]. Тем не менее, кортикостероиды для лечения больных пузырчаткой в то время назначались в высоких дозах, превышавших 120 мг в сутки по преднизолоновому эквиваленту, и отчасти смертность пациентов после внедрения в практику кортикостероидов объяснялась нежелательными явлениями кортикостероидной терапии. Имеются данные, что последствия системной терапии высокими дозами кортикостероидов стали причиной смерти 9,5% больных вульгарной пузырчаткой [2].

В настоящее время в различных странах и регионах рекомендуется начинать лечение больных пузырчаткой с фиксированной и достаточно высокой суточной дозы 1 мг/кг массы тела пациента [3–6]. В процессе системной кортикостероидной терапии могут развиваться различные нежелательные явления со стороны кожи, желудочно-кишечного тракта, глаз, костно-мышечной системы, сердечно-сосудистой системы, возможно развитие нейропсихиатрических, метаболических и инфекционных осложнений [7]. Длительная кортикостероидная терапия сопровождается развитием артериальной гипертензии более чем у 30% пациентов, заболеваний сердца (включая инфаркт миокарда) – у 4% [8], Риск инфаркта миокарда у пациентов, получающих лечение кортикостероидами в дозе более 10 мг в сутки, повышается в 2,15 раза [9]. Частота развития гипергликемии и сахарного диабета 2 типа у пациентов, длительно получающих системную терапию кортикостероидами, повышается практически в 4 раза [8]. У пациентов, получающих системную терапию кортикостероидами в дозе более 30 мг в сутки в 5,4 раза повышен риск развития пептической язвы [10]. Отмечено повышение риска развития инфекционных заболеваний, если доза кортикостероида составляет 10 мг и более в сутки [11, 12]. Повышен риск развития туберкулеза, если доза кортикостероида равна или более 7,5 мг в сутки [13]. На фоне длительной кортикостероидной терапии у 21–30% пациентов развиваются остеопороз или переломы [8]. У пациентов, получающих кортикостероиды в суточной дозе 30 мг и более, при превышении за время лечения кумулятивной дозы 5 г, в 3,13 раза повышен риск перелома шейки бедра и в 14,42 раза – перелома позвонков [14, 15].

Другим фактором, который требует коррекции терапии больных пузырчаткой, является недостаточная эффективность системной терапии кортикостероидами. S. Kumar и соавт. (2017) оценили частоту встречаемости недостаточной эффективности кортикостероидов системного действия при вульгарной пузырчатке с поражением полости рта [16]. Эффективность терапии считали недостаточной, если после лечения кортикостероидами в течение 6 месяцев не достигалось уменьшения значения орального объективного индекса ABSIS на 75% и более, в результате авторы констатировали, что системная кортикостероидная терапия была неэффективна у 36,96% пациентов [16]. M. Davarmanesh и соавт. (2022), продемонстрировали неэффективность терапии (сохранение ранее существовавших или появление новых высыпаний) у 22 (46,8%) из 47 пациентов с вульгарной пузырчаткой слизистой оболочки полости рта через 4–6 недель приема преднизолона в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки [17]. Еще чаще неэффективность кортикостероидной терапии наблюдалась при начальной дозе преднизона 40 мг в сутки, – через 4 недели терапии у 15 (75%) из 20 пациентов с пузырчаткой только полости рта не произошло заживления имевшихся эрозий на 50% и более [18].

Для уменьшения риска развития нежелательных явлений кортикостероидной терапии, повышения эффективности лечения и снижения дозы кортикостероидов системного действия с сохранением их терапевтического эффекта могут назначаться дополнительные иммуносупрессивные лекарственные препараты, обладающие стероидсберегающим эффектом, – азатиоприн, дапсон, метотрексат, микофенолата мофетил, циклоспорин, циклофосфамид [1, 19]. Критерии выбора оптимальной иммуносупрессивной терапии больных пузырчаткой в настоящее время не разработаны.

С целью оценки терапевтического эффекта применения низких доз кортикостероидов в комбинации с иммунодепрессантами нами проведен анализ научной литературы, в которой представлены результаты использования лекарственных препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием, у больных вульгарной пузырчаткой. Проводили анализ литературы, обнаруженной в базах данных PubMed и РИНЦ при поиске по ключевым словам «вульгарная пузырчатка» (pemphigus vulgaris), «иммунодепрессанты» (immunosuppressants), adjuvant therapy. Анализировали статьи (описание случая или серии случаев, результаты исследования), в которых были представлены эффективность и безопасность комбинированной терапии больных вульгарной пузырчаткой кортикостероидом для системного применения и препаратом, обладающим иммуносупрессивным действием. Также анализировали результаты опубликованных исследований, в которые включали одновременно больных вульгарной и листовидной пузырчаткой. Учитывали режимы проводившейся терапии и способ оценки терапевтического эффекта. Не включали в анализ публикации, в которых были представлены результаты монотерапии больных пузырчаткой иммунодепрессантами без применения системных кортикостероидов. Не включали в анализ случаи, когда иммуносупрессивная терапия длилась краткое время, не позволяющее оценить терапевтический эффект.

В анализ включены исследования различного типа – проспективные, ретроспективные, несравнительные и сравнительные. При анализе сравнительных исследований обращали внимание на метод терапии, с которым проводилось сравнение основной группы, и дозы кортикостероидов в основной и контрольной группах. Сравнение двух и более иммуносупрессивных препаратов между собой на фоне кортикостероидной терапии в исследованиях, в которых не была сформирована группа пациентов, получавших монотерапию кортикостероидами, может дать информацию только об эффективности каждого из режимов комбинированной терапии по отдельности и о том, какой из дополнительных иммуносупрессивных препаратов эффективнее.

В анализ включали лекарственные препараты, включенные в Реестр лекарственных препаратов Минздрава России и, тем самым, разрешенные к применению на территории Российской Федерации.

Азатиоприн

В отдельных описаниях случаев и серий случаев продемонстрированы различия результатов назначения азатиоприна больным вульгарной пузырчаткой, получающим системную терапию кортикостероидами. Часто публикации описывали полный регресс высыпаний у больных пузырчаткой, получавших терапию кортикостероидами и азатиоприном [20, 21]. У одних больных это позволяло полностью отменить терапию, у других при попытке отменить терапию азатиоприном или уменьшить его дозу развивались рецидивы пузырчатки [20, 21]. В то же время после назначения азатиоприна могло наблюдаться лишь незначительное улучшение состояния пациента с пузырчаткой [21]. Отмечалось также, что на фоне терапии азатиоприном удавалось снизить дозу кортикостероида или даже отменить его прием, что было особенно важно для пациентов, у которых развивались нежелательные явления кортикостероидной терапии [20, 21].

Проведенные исследования эффективности азатиоприна как дополнительного препарата в лечении пузырчатки были различными по дизайну, в них использовались различные дозы кортикостероидов и азатиоприна, продолжительность использования которых также была разной. Различались критерии эффективности лечения.

В проспективном несравнительном исследовании W. Aberer и соавт. (2005) после 4 лет наблюдения проанализировали эффект терапии больных вульгарной пузырчаткой метилпреднизолоном, назначавшимся в начальной дозе 80–200 мг в сутки в зависимости от массы тела, и азатиоприном в начальной дозе 2–3 мг/кг в сутки (максимальная доза 250 мг в сутки) [22]. Анализировали данные 29 больных из 37 включенных в исследование. Было отмечено, что 13 (45%) пациентов были свободны от высыпаний, и им не требовалась терапия на протяжении до 132 месяцев, у 11 (38%) пациентов не было высыпаний, но у них выявлены антитела в низких титрах, в связи с чем им требовалась поддерживающая терапия, еще у 5 (17%) пациентов заболевание поддавалось контролю, но не полностью. Из невключенных в анализ 8 пациентов у двоих проводившаяся терапия была неэффективной, и им пришлось назначить циклофосфамид, данные остальных 6 пациентов были исключены из анализа из-за того, что срок наблюдения за ними не достиг 4 лет [22].

E. Rose и соавт. (1973) наблюдали 11 пациентов с вульгарной (9 человек) и листовидной (2 человека) пузырчаткой, которым были назначены метилпреднизолон в начальной дозе 2 мг/кг в сутки и азатиоприн 2–2,5 мг/кг в сутки с последующим снижением дозы [23]. Полная ремиссия была достигнута у 8 пациентов, причем у трех из них ремиссия сохранялась после отмены терапии. У одного пациента отмечена частичная ремиссия (регресс более 50% высыпаний и/или появление менее 5 пузырей в месяц), у одного – ухудшение состояния [23]. Еще один пациент был исключен из исследования из-за нежелательных явлений (генерализованная инфекция вирусом простого герпеса, желудочно-кишечное кровотечение, лейкопения 2200 клеток/мл) [23].

Под наблюдением S. Sukanjanapong и соавт. (2020) находились 37 пациентов с вульгарной (29 пациентов) и листовидной (8 пациентов) пузырчаткой, которым назначали азатиоприн в средней дозе 0,83 мг/кг в сутки, когда они получали лечение преднизолоном в средней суточной дозе 0,53 мг/кг массы тела [24]. Дозу азатиоприна затем постепенно увеличивали до средней максимальной дозы 1,41 мг/кг в сутки. Обнаружено, что 85,19% пациентов с вульгарной пузырчаткой в процессе лечения преднизолоном и азатиоприном достигли конца фазы консолидации (закрепления эффекта терапии), под которым понимают точку времени, характеризующуюся отсутствием появления на протяжении как минимум 2 недель никаких новых поражений и заживлением примерно 80% поражений. Медиана времени, потребовавшегося для достижения этой точки времени, составила 3,7 месяцев. Клиническая ремиссия была достигнута у 75,86% пациентов с вульгарной пузырчаткой, и требовалось на это 14,4 месяцев терапии, а после окончания терапии ремиссия сохранялась у 24,14% пациентов. Иммунологическая ремиссия была достигнута у 42,86% пациентов, медиана времени, потребовавшегося для ее достижения, составила 41,4 месяца [24].

В нескольких исследованиях сравнивали эффективность комбинированной терапии кортикостероидом и азатиоприном с эффективностью монотерапии кортикостероидом, хотя исследование, проведенное G. Chaidemenos и соавт. (2011) отличалось тем, что авторы проводили сравнение эффективности низких доз преднизона (40 мг через день) в комбинации с азатиоприном (100 мг в сутки) и высоких доз преднизона (1,5 мг/кг в сутки) [25]. В результате терапия высокими дозами преднизона оказалась эффективнее комбинированной терапии низкими дозами преднизона и азатиоприном, а терапевтический эффект достигался быстрее. Для достижения контроля над заболеванием у больных, получавших комбинированную терапию низкими дозами преднизона и азатиоприном, требовалось 58,53 дней, а больным, получавшим высокие дозы преднизона значительно меньше – 19,20 дней (p<0,05). При этом средняя кумулятивная доза преднизона, потребовавшаяся для достижения конца фазы консолидации, была значительно больше у пациентов, получавших высокие дозы преднизона, чем у пациентов, получавших его низкие дозы в комбинации с азатиоприном, – 1911,33 мг и 1170,67 мг (p<0,05). Число пациентов, достигших полной или частичной ремиссии, не различалось, однако у пациентов, получавших высокие дозы преднизона, для достижения ремиссии потребовалось значительно меньшее время – 119,67 дней по сравнению с 234,47 днями для пациентов, получавших низкие дозы преднизона в составе комбинированной терапии (p<0,05), хотя у пациентов с высокой суточной дозой преднизона его средняя кумулятивная доза также была больше – 4419,20 мг по сравнению с пациентами, получавшими низкие дозы преднизона, – 2616,33 мг (p<0,05) [25]. Обострения в процессе развивались у 32% пациентов, получавших комбинированную терапию низкими дозами преднизона и азатиоприном, и у 12% пациентов, которым назначали преднизон в высоких дозах. Тяжелые нежелательные явления терапии выявлялись у 5%, получавших комбинированную терапию, и у 18% пациентов, которым назначали высокие дозы преднизона. Лечение было неэффективным у 21% пациентов, получавших комбинированную терапию низкими дозами преднизона и азатиоприном, и только у 6% пациентов, которым назначали высокие дозы преднизона [25].

В четырех сравнительных исследованиях оценивалась эффективность комбинированной терапии кортикостероидом и азатиоприном по сравнению с эффективностью монотерапии кортикостероидом в той же начальной дозе [17, 26–28]. M. Olszewska и соавт (2007) в ретроспективном исследовании оценивали эффективность терапии 16 пациентов со среднетяжелой и тяжелой вульгарной пузырчаткой преднизоном в начальной дозе 100 мг (1,1–1,5 мг/кг массы тела) в сутки и азатиоприном в той же дозе –100 мг (1,1–1,5 мг/кг) в сутки [26]. M. Davarmanesh и соавт. (2022) оценивали эффективность лечения 22 из 47 включенных в ретроспективное исследование пациентов с вульгарной пузырчаткой полости рта преднизолоном, назначавшемся в начальной дозе 1 мг/кг в сутки, которую снижали в течение 4–6 недель до 40 мг в сутки, и азатиоприном, который назначали в дозе 200 мг в сутки только, если после 4–6 недель терапии преднизолоном не наблюдалось улучшения [17]. В двух проспективных исследованиях, проведенных в одном исследовательском центре, назначали преднизолон в начальной дозе 2 мг/кг массы тела с ограничением максимальной суточной дозы преднизолона 120 мг в одном из них, и азатиоприн в начальной дозе 2,5 мг/кг массы тела в сутки [27, 28]. Терапия была эффективной. Но в результате всех исследований различия не были найдены: уменьшение степени тяжести пузырчатки, оценивавшееся по уменьшению значения индекса PVDAI было сопоставимым в обеих группах пациентов [28]. У пациентов, получавших лечение преднизоном и азатиоприном, и у пациентов, получавших только преднизон, не различалась также продолжительность времени от начала терапии до наступления клинической ремиссии, составившая 7,2±13,1 и 6,8±10,5 месяцев (p>0,05) [26] и 134,24±97,262 дней и 163,96±292,984 дней (p=0,343) [17]. Не отличалось также время до наступления иммунологической ремиссии – 28±24 месяцев и 33±27 месяцев (p>0,05) [26]. Не различалось число пациентов, достигших полной ремиссии – 95,45% и 100% (p=0,645) [17], число пациентов, у которых развился рецидив во время курса основной терапии – 25% и 30%, и число пациентов у которых не было рецидива пузырчатки через 5 лет после прекращения терапии, – 50% и 55% (p>0,05) [26]. Тем не менее, C. Chams-Davatchi и соавт. (2007) обнаружили, что у пациентов, которым назначали азатиоприн, через 1 год терапии была значительно меньше кумулятивная доза преднизолона [27]. Однако в 2013 году та же группа исследователей сделала заключение, что через 12 месяцев терапии средняя кумулятивная доза стероида не различалась в этих двух группах пациентов с вульгарной пузырчаткой [28]. По результатам анализа Intention-to-treat было отмечено, что кумулятивная доза кортикостероида, полученная за последние 3 из 12 запланированных месяца терапии, была значительно меньше у пациентов, получавших азатиоприн – 1012 мг и 1787 мг (p=0,011). Анализ Intention-to-treat также показал, что у пациентов, получавших азатиоприн, была также меньше средняя суточная доза преднизолона на 12-ом месяце терапии – 10,2 мг и 19 мг (p=0,002) [28].

Было отмечено, что у 21,6% пациентов вульгарной пузырчаткой лечение азатиоприном пришлось прекратить из-за развития нежелательных явлений [24]. Среди нежелательных явлений, развитие которых было связано с воздействием азатиоприна, были анемия, транзиторная умеренная лейкопения, нормализовавшаяся после снижения дозы препарата [20, 22, 23, 27]. Отмечены нежелательные явления, потребовавшие отмены терапии азатиоприном. У одной пациентки это были миалгия, рвота, пятнисто-папулезная сыпь, 2 пациента прекратили лечение азатиоприном из-за значительного повышения уровня печеночных ферментов потребовавшие отмены азатиоприна, еще один пациент, получавший лечение метилпреднизолоном и азатиоприном, выбыл из исследования из-за генерализованной инфекции вирусом простого герпеса, желудочно-кишечного кровотечения и лейкопении [20, 22, 23, 27].

Анализ результатов оценки безопасности терапии азатиоприном больных вульгарной пузырчаткой, получающих лечение кортикостероидами системного действия указывает на сложность выделения нежелательных явлений, присущих именно азатиоприну. Так, было указано, что случай туберкулеза легких и 3 случая злокачественных новообразований у пациентов с пузырчаткой не могут быть определенно связаны с лечением азатиоприном [22]. Не было обнаружено увеличения частоты развития нежелательных явлений у пациентов с пузырчаткой, которым назначали азатиоприн, по сравнению с пациентами, которым проводили монотерапию кортикостероидами или вместе с кортикостероидом назначали другой иммунодепрессант [24, 25]. В одном из исследований у пациентов с пузырчаткой, которым назначали преднизолон и азатиоприн, нежелательные явления регистрировали даже реже — в 50% случаях, чем у пациентов, получавших только преднизолон, у которых нежелательные явления были выявлены в 80% случаях (p=0,03) [17].

Дапсон

Согласно опубликованным описаниям случаев и сериям случаев присоединение дапсона к системной кортикостероидной терапии больных вульгарной пузырчаткой повышало эффективность терапии в различных клинических ситуациях. Так, одному пациенту, которому начали терапию преднизолоном в суточной дозе 60 мг, ее пришлось резко снизить до 10 мг в сутки из-за развившегося острого аппендицита и назначить дапсон 100 мг в сутки [29]. Через 1 месяц терапии был отмечен полный регресс высыпаний [29]. Другой пациентке с буллезно-эрозивным поражением слизистых оболочек и кожи, которое не расценивали как пузырчатку, в течение 4 месяцев проводилась терапия преднизоном в дозе 20 в мг сутки с незначительным эффектом, в связи с чем дополнительно был назначен дапсон 100 мг в сутки. Через 4 недели после этого у пациентки была все же диагностирована вульгарная пузырчатка, и доза преднизона была повышена до 80 мг в сутки. В итоге через 2 недели терапии преднизоном 80 мг в сутки и дапсоном 100 мг в сутки было достигнуто значительное улучшение, а новые высыпания перестали появляться [30]. Двум пациентам с рецидивами вульгарной пузырчатки и выраженным синдромом Кушинга дапсон в дозе 100 мг в сутки был назначен, когда эти пациенты получали очень высокие суточные дозы преднизона – 250 мг и 450 мг соответственно. У одного пациента высыпания полностью регрессировали через 1 неделю после начала комбинированной терапии преднизоном 450 мг в сутки и дапсоном 100 мг в сутки, у другой пациентки полный регресс высыпаний был отмечен через 5 недель, когда дозу преднизона была уменьшена с 250 мг до 35 мг в сутки [31]. Еще одному пациенту с вульгарной пузырчаткой, проявлявшейся поражением кожи тыла стоп и шеи, были сразу назначены преднизолон 45 мг в сутки и дапсон сначала в дозе 50 мг, а затем – 100 мг в сутки, что привело к улучшению уже через 3 дня терапии. За 6 месяцев терапии дозу преднизолона удалось уменьшить до 10 мг в сутки [32].

Heaphy и соавт. (2005) наблюдали 9 пациентов, которым не удавалось уменьшить дозу преднизона из-за развивающегося при этом обострения пузырчатки. Был назначен дапсон сначала в дозе 50 мг в сутки, а затем ее повышали до 125 мг или 150 мг в сутки [33]. Пяти пациентам, у которых доза преднизона на момент назначения дапсона была 15 мг в сутки или выше, удалось значимо уменьшить дозу преднизона на 67,2±7,1% с 27,2±6,0 мг/сутки до 10,1±2,4 мг/сутки через 4 месяца терапии преднизоном и дапсоном и на 84,0±3,5% до 3,8±0,7 мг/сутки через 8 месяцев (p<0,001) [33]. Еще у двух пациентов, у которых доза суточная преднизона на момент назначения дапсона составляла в среднем 10,3 мг, через 8 месяцев терапия преднизоном была отменена. С другой стороны, еще у двух пациентов с неконтролируемой пузырчаткой дозу преднизона после назначения дапсона уменьшить не удалось [33].

Разные исходы зафиксированы в двух клинических исследованиях эффективности терапии дапсоном при вульгарной пузырчатке [18, 34]. В проспективном несравнительном исследовании оценивали эффективность дапсона, назначенного 15 пациентам с вульгарной пузырчаткой с поражением полости рта, у которых после 4 недель терапии преднизоном, начатой в дозе 40 мг сутки, не отмечалось эпителизации эрозий на 50% и более. Лечение дапсоном проводили по схеме 25 мг в сутки в течение 7 дней, затем 25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 25 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней, затем 50 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней [18]. Через 4 недели у 10 пациентов был отмечен положительный эффект, причем у 7 из них наблюдалось полное заживление эрозий, у 3 – заживление на 75% и более. Однако у остальных 5 пациентов эффекта от терапии не наблюдалось [18].

В проспективном сравнительном исследовании оценивали возможность снижения у больных вульгарной пузырчаткой дозы кортикостероида до 7,5 мг в сутки на фоне терапии дапсоном и последующего использования кортикостероида в дозе не выше 7,5 мг в сутки на протяжении 30 дней и более [34]. На момент назначения дапсона пациенты получали кортикостероиды в поддерживающей дозе 15–40 мг в сутки или 20–60 мг через день, но снизить эти дозы не удавалось. Дапсон назначали в дозе 50 мг в сутки с повышением до 150 мг в сутки при хорошей переносимости и до 200 мг в сутки при сохранении уровня гемоглобина в крови выше 9 г/дл. Оказалось, что дозы кортикостероида 7,5 мг в сутки удалось достичь 55,6% пациентам, получавшим дапсон и 30,0% пациентам, получавшим вместо дапсона плацебо, однако эти различия не были статистически значимыми (p=0,37). Для достижения дозы кортикостероида 7,5 мг в сутки у пациентов, получавших дапсон, потребовалось 122±42 дня, у получавших плацебо – 137±80 дней, различия были незначимы [34].

Данные о нежелательных явлениях, развивавшихся во время терапии больных пузырчаткой дапсоном, приведены в публикациях, описывающих 23 больных [30, 33, 34]. У 3 пациентов было отмечено снижение гематокрита, потребовавшее снижения дозы дапсона [33]. У 1 пациента отмечалась незначительная одышка вследствие метгемоглобинемиии, не потребовавшая прекращения лечения, у 1 пациента – парестезии, потребовавшие снижения дозы дапсона [34]. Одной пациентке терапию дапсоном пришлось отменить через 5 недель после начала терапии из-за значительного повышения активности аланинаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы, уровня прямого и непрямого билирубина [30].

Метотрексат

Эффективность терапии метотрексатом больных пузырчаткой, получавших системную кортикостероидную терапию, оценивали как изменение распределения больных пузырчаткой по степени тяжести заболевания по сравнению с исходным и число пациентов, у которых удалось снизить дозу кортикостероидов системного действия, что рассматривалось как достижение стероид-сберегающего эффекта [2, 35–41].

Продолжительность курса лечения метотрексатом существенно различалось в исследованиях: оценка эффективности проводилась на протяжении от 3 недель терапии до 6 и даже 9 месяцев [35, 38, 40]. При этом состояние больных могло требовать использования метотрексата в терапии на протяжении еще большего времени – до 96 месяцев [35]. По данным N. Mashkilleyson и A.Mashkilleyson (1988), длительность поддерживающей комбинированной терапии в дозе кортикостероида от 7,5 до 12,5 мг по преднизолоновому эквиваленту и 5 мг метотрексата могла достигать у некоторых пациентов 16–20 лет [36].

Результаты двух исследований эффективности метотрексата были изложены как описание состояния больных вульгарной пузырчаткой в конце курса терапии. Так, было отмечено, что у всех 9 пациентов, которым проводили терапию преднизоном и дополнительно назначили метотрексат в дозе 12,5–25 мг в неделю, через 33–78 дней лечения кожные покровы и слизистые оболочки были свободны от высыпаний [39]. Назначение метотрексата в дозе 25–50 мг в неделю 15 пациентам с вульгарной пузырчаткой в дополнение к терапии преднизоном, начатой в дозе 80–350 мг в сутки, было эффективным у 12 пациентов. Из них у 7 пациентов сохранялось несколько очагов поражения, и они продолжали лечение, у 1 пациента не было высыпаний, но он продолжал терапию, еще у 4 пациентов не было высыпаний, и терапия им не требовалась на протяжении от двух до восьми лет (в среднем 5 лет) [2, 42]. Еще 3 пациентов умерли от причин, не связанных с пузырчаткой или ее лечением [2, 42].

В 4 несравнительных ретроспективных исследованиях, где оценивалось число пациентов, у которых был достигнут терапевтический эффект комбинированной терапии кортикостероидом системного действия и метотрексатом, использовавшиеся дозы препаратов и длительность терапии существенно различались [35, 36, 38, 41]. S. Baum и соавт. (2012) начинали лечение пациентов с вульгарной пузырчаткой метотрексатом в дозе 15 мг в неделю, когда доза преднизона составляла 10–100 мг в сутки (в среднем 41,8±25 мг в сутки), и через 6 месяцев терапии наблюдали улучшение у 73,3% пациентов [35]. В другом исследовании положительный эффект от терапии метотрексатом в дозе 25–50 мг в неделю парентерально или перорально вместе с кортикостероидами системного действия, доза которых на момент назначения метотрексата составляла 60–100 мг в сутки по преднизолоновому эквиваленту, наблюдался у 79,2% пациентов, хотя продолжительность терапии не была указана [36]. Еще чаще – в 91% случаев отмечали положительный эффект длившейся не менее 3 месяцев комбинированной терапии кортикостероидами системного действия и метотрексатом в начальной дозе 7,5 мг в неделю, которая постепенно повышалась до максимальной 15–25 мг в неделю, K Tran и соавт. (2013) [41]. Но полная ремиссия – отсутствие высыпаний в течение 2 месяцев и более после отмены терапии – была достигнута только у 3 (13%) пациентов [41]. Выделив группу  больных только среднетяжелой и тяжелой пузырчаткой, S. Baum и соавт. (2012) после терапии преднизоном и метотрексатом отметили улучшение состояния у 84% из них [35].

В исследовании S. Jablonska и соавт. (1970) эффект комбинированной терапии у 9 пациентов с вульгарной пузырчаткой кортикостероидами в дозе 10–170 мг по преднизолоновому эквиваленту на момент назначения метотрексата, и метотрексатом в дозе 25 мг в неделю в течение 3–30 недель рассматривался отдельно в отношении кожи и в отношении слизистых оболочек [38]. Был показан более выраженный эффект в отношении поражений кожи по сравнению с поражением слизистых оболочек. Если улучшение состояния кожи наблюдалось у всех 100% пациентов, причем у 66,7% пациентов был отмечен полный регресс высыпаний на коже, то полный регресс поражения слизистых оболочек был достигнут только у 22,2% пациентов, улучшение состояния слизистых оболочек – у 55,6%, незначительное улучшение – у 11,1% и отсутствие эффекта – также у 11,1% пациентов [38]. Большую выраженность терапевтического эффекта метотрексата в отношении поражения кожи по сравнению с поражением слизистой оболочки полости рта отметил также W. Lever (1972) [42].

S. Baum и соавт. (2012), оценивая эффективность проводившегося лечения, дополнительно указали на изменение распределения больных вульгарной пузырчаткой по степени тяжести поражения через 6 месяцев терапии преднизоном и метотрексатом в более благоприятную сторону. Если до назначения метотрексата в наблюдавшейся группе преобладали пациенты с тяжелой (46,7% пациентов) и среднетяжелой (36,7% пациентов) пузырчаткой и лишь 16,7% пришлось на долю пациентов с легкой пузырчаткой, то через 6 месяцев лечения соотношение изменилось, и преобладали пациенты с заболеванием легкой степени тяжести (66,7% пациентов), а число пациентов с среднетяжелой пузырчаткой составило 23,3%, и 10,0% пришлось на долю тяжелой пузырчатки [35].

В трех ретроспективных несравнительных исследованиях удалось снизить дозу кортикостероида для системного применения [35, 36, 41]. Так, S. Baum и соавт. (2012) показали, что 76,6% пациентам с вульгарной пузырчаткой доза преднизона, составлявшая 10–100 мг/сут на момент назначения метотрексата, была снижена до 2,5–85 мг/сут. У 21 пациента (70,0%) дозу преднизона удалось снизить на 50% и более [35]. Стероид-сберегающий эффект метотрексата отметили также N. Mashkilleyson и AL. Mashkilleyson (1988), которые проводили терапию метотрексатом 34 пациентам, находившимся в состоянии ремиссии и получавшими терапию кортикостероидом 30–45 мг в сутки по преднизолоновому эквиваленту. Им удалось снизить дозу кортикостероида у 33 из 34 больных, но у одной пациентки развилось обострение пузырчатки через 5 дней после введения метотрексата [36]. О том, что удалось полностью прекратить системную кортикостероидную терапию у 6 из 9 пациентов, которые получали преднизон и метотрексат в дозе 10–17,5 мг в неделю в течение 6 месяцев после назначения метотрексата, указывают также T. Smith и J. Bystryn (1999) [37]. Как полный стероидсберегающий эффект метотрексата была расценена отмена системной кортикостероидной терапии у 69,6% больных пузырчаткой, которым проводилось лечение преднизоном и метотрексатом [41]. По данным K. Tran и соавт. (2013) время от начала терапии метотрексатом до прекращения лечения преднизоном составило в среднем 17,6 (7–30) месяцев [41]. K. Tran и соавт. (2013) сообщили также, что полностью отменпить терапию преднизоном не удалось у 5 (21,7%) пациентов с вульгарной пузырчаткой, получавших лечение метотрексатом. Но поскольку доза преднизона у этих пациентов была снижена до 6,75 мг в сутки, достигнутый эффект рассматривался как частичный стероидсберегающий [41].

Такими образом, результаты несравнительных исследований демонстрируют, что комбинированная системная терапия кортикостероидами и метотрексатом приводит к улучшению состояния больных вульгарной пузырчаткой [35, 36, 38, 41]. Частично эти данные включены в мета-анализ, результатов терапии метотрексатом 116 больных вульгарной пузырчаткой, представленных в 6 публикациях [43]. Как указали H. Gürcan и A. Ahmed (2009), улучшение состояния наблюдалось у 83% пациентов с пузырчаткой, которым был назначен метотрексат, причем у 14 (12%) пациентов в среднем через 2,6 лет (3 месяца – 18 лет) после прекращения любой системной терапии пузырчатки высыпания отсутствовали [43]. Тем не менее, эффект комбинированной терапии кортикостероидом системного действия и иммунодепрессантом, оценивавшийся в несравнительных исследованиях, может быть обусловлен кортикостероидом, а не иммунодепрессантом, что требует проведения сравнительных исследований.

Лишь в одном сравнительном исследовании оценивалась эффективность комбинированной терапии преднизолоном в начальной дозе 1 мг/кг массы тела и метотрексатом в дозе 0,3 мг/кг в неделю, максимально 25 мг в неделю в течение 9 месяцев в сравнении с монотерапией преднизолоном в начальной дозе 1 мг/кг массы тела [40]. Терапия была эффективной как у пациентов, получавших комбинированную терапию преднизолоном и метотрексатом, так и у пациентов, которых лечили только преднизолоном, однако различия в выраженности терапевтического эффекта в этих группах пациентов не были обнаружены. В группе больных, получавших лечение преднизолоном и метотрексатом, и в группе больных, получавших лечение только преднизолоном, не достигли уровня статистической значимости различия числа пациентов, у которых был достигнут контроль над заболеванием (86,4% и 95,5% пациентов, p=0,61), числа пациентов, достигших ремиссии (50% и 54,5%, p=1,000), числа пациентов, у которых развилось обострение болезни (18,2% и 22,7%, p=1,000). Не было найдено также достоверных различий при сравнении времени, потребовавшегося для достижения контроля над заболеванием – 11,42±6,35 и 10,62±5,6 недель (p=0,67), времени, потребовавшегося для достижения ремиссии – 20,36±11,39 и 18,83±7,8 недель (p=0,71). Значения показателей, различия которых демонстрируют стероидсберегающий эффект, также были сопоставимы в группах больных, получавших преднизолон и метотрексат, и у больных, получавших только преднизолон. Так, были сопоставимыми значения кумулятивной дозы преднизолона до достижения контроля над заболеванием – 4339,74±2763,74 мг и 4287,14±2600,69 мг (p=0,95), кумулятивной дозы преднизолона, потребовавшейся для достижения ремиссии – 6128,18±3650,01 мг и 6228,17±3892,14 мг (p=0,95), средней кумулятивной дозы преднизолона – 6308,59±3483,66 мг и 6725,8±3103,05 мг (p=0,68), а также значение кумулятивной дозы преднизолона на массу тела пациента – 113,14±44,59 и 106,97±52,93 (p=0,78) [40].

О развитии нежелательных явлений во время терапии кортикостероидами для системного применения и метотрексатом сообщалось в 6 несравнительных исследованиях, в которых участвовало 139 больных вульгарной пузырчаткой [35–38, 41, 42]. Нежелательные явления были отмечены у 41 (29,5%) пациента. Это были главным образом инфекционные осложнения, чаще всего пневмония и бронхопневмония, зарегистрированные у 9 (6,5%) пациентов [36, 38]. В одном случае бронхопневмония стала причиной смерти [38]. У 5 (3,6%) пациентов во время лечения развилась пиодермия [36, 42]. У 4 (2,9%) пациентов наблюдались рецидивы герпеса, еще у 4 развился туберкулез легких [36, 38]. У 2 (1,4%) пациентов был выявлен кандидоз [36]. По одному (0,7%) пациенту страдали туберкулезом гортани, острым некротическим гингивитом Венсана, бронхитом, от септицемии и генерализованной бактериальной инфекции [36, 38]. Все случаи инфекционных осложнений терапии метотрексатом были зарегистрированы в исследованиях, в которых минимальная доза метотрексата составляла 20 мг в неделю и могла достигать 50 мг в неделю [36, 38, 42].

Регистрировалась патология желудочно-кишечного тракта. У 7 (5,0%) пациентов отмечались тошнота или рвота, у 3 (2,2%) пациентов развилось обострение язвы желудка [35–37, 42]. У двух (1,4%) пациентов в процессе лечения было выявлено незначительное повышение активности печеночных трансаминаз, еще у одного (0,7%) – диарея [37, 38]. У одного пациента через 2,5 года терапии были выявлены изменения печени при ультразвуковом исследовании, хотя активность печеночных трансаминаз не была изменена [41]. У 5 пациентов были выявлены изменения со стороны крови, из них у 3 пациентов развилась лейкопения, у одного пациента – анемия, еще у одного – снижение гематокрита [38, 41, 42]. У одного (0,7%) пациента развилась алопеция. Кроме того, у одного (0,7%) пациента развился церебральный тромбоз.

Сообщалось о прекращении терапии метотрексатом 6 (4,3%) пациентов с вульгарной пузырчаткой [35, 41]. 3 (2,2%) пациента прекратили лечение метотрексатом из-за тошноты и болей в животе, по 1 (0,7%) пациенту – из-за алопеции, снижения гематокрита и выявленных при ультразвуковом исследовании изменений печени.

Несмотря на то, что с действием метотрексата было связано развитие нежелательных явлений у 29,5% пациентов, в единственном сравнительном исследовании число нежелательных явлений у пациентов, получавших преднизолон и метотрексат, и у пациентов, которым проводилось лечение только преднизолоном, было сопоставимым и достоверно не различалось. В группе больных, получавших лечение преднизолоном и метотрексатом, было зарегистрировано 4,24±2,96 случаев нежелательных явлений, а у больных, получавших только преднизолон – 3,68±2,87 случаев (p=0,54). При этом все зарегистрированные нежелательные явления рассматривались как вызванные преднизолоном, предполагая, что использовавшаяся доза метотрексата 0,3 мг/кг массы тела в неделю, но не более 25 мг в неделю, была низкой [41].

Микофенолата мофетил

В качестве причин назначения микофенолата мофетила больным пузырчаткой  указывается невозможность уменьшить дозу кортикостероида ниже определенного уровня из-за развивавшегося обострения, развитие нежелательных эффектов терапии кортикостероидами или возникновение побочных эффектов терапии другим иммунодепрессантом, требовавшее его замены [44]. Описания случаев терапии больных вульгарной пузырчаткой микофенолата мофетилом демонстрируют ее эффективность. Так, после назначения микофенолата мофетила в дозе 1000–1250 мг 2 раза в сутки у 3 больных вульгарной пузырчаткой через 5–8 месяцев был достигнут полный регресс высыпаний, у одной пациентки – отмечено улучшение (через 6 месяцев лечения сохранялись поверхностные эрозии в полости рта) [44]. При подробном описании пациентки, у которой ранее обострения развивались при снижении дозы преднизона до 35 мг в сутки, было указано, что на фоне лечения микофенолата мофетилом дозу кортикостероида удалось снизить до 10 мг в сутки [44].

Результаты несравнительных исследований также указывают на эффективность назначения микофенолата мофетила больным вульгарной пузырчаткой, получающим системную кортикостероидную терапию [45–47]. Однако дозы микофенолата мофетила, назначавшиеся больным пузырчаткой, были различны.

A. Enk и J. Knop (1999) назначив микофенолата мофетил в дозе 1 г 2 раза в сутки в течение 9–12 месяцев 12 пациентам с вульгарной пузырчаткой, у которых был рецидив после терапии преднизолоном 2 мг/кг массы тела в сутки и азатиоприном 1,5–2 мг/кг массы тела в сутки, отметили, что лечение было эффективным у 11 из 12 пациентов. При этом у всех 11 пациентов через 2 месяца терапии наблюдалась клиническая ремиссия, а в течение 12 месяцев наблюдения ни у одного из 11 пациентов не было рецидива [45].

A. Powell и соавт. (2003) назначали микофенолата мофетил в дозе 750–3500 мг в сутки 17 пациентам с неподдающейся лечению кортикостероидами пузырчаткой, из которых у 12 пациентов была диагностирована вульгарная пузырчатка. Средняя доза преднизолона на момент назначения микофенолата мофетила составляла 33,5 мг в сутки (0,4 мг/кг в сутки). В результате проведенной в течение 6–28 месяцев терапии у 6 больных вульгарной пузырчаткой отмечено отсутствие высыпаний (клинически неактивное заболевание), у 2 больных достигнут контроль над заболеванием (перестали появляться новые высыпания и заживают имевшиеся ранее), у 1 пациента высыпания сохранялись, а еще 3 пациента выбыли из исследования по причинам, не связанным с лечением [46]. Важным результатом включения микофенолата мофетила в терапию больных вульгарной пузырчаткой стало уменьшение средней дозы преднизолона до 5,5 мг в сутки [46].

D Mimouni и соавт. (2003) наблюдали 31 пациентов с вульгарной пузырчаткой, у которых либо развивался рецидив при снижении дозы преднизона менее 0,5 мг/кг массы тела, либо развились клинически значимые нежелательные явлений во время предшествующей терапии [47]. После назначения микофенолата мофетила в дозе 35–45 мг/кг массы тела в сутки терапия продолжалась в течение 6–49 месяцев, в течение которых было отмечено, что ремиссия, под которой понимали отсутствие высыпаний в течение 4 недель на фоне терапии микофенолата мофетилом и преднизоном в дозе не более 0,15 мг/кг в сутки (7,5–12,5 мг в сутки или 20 мг через день) достигнута у 71% больных вульгарной пузырчаткой. У 3% пациентов с вульгарной пузырчаткой наблюдали частичную ремиссию, которую определяли как наличие от 1 до 5 очагов поражения на протяжении 1 недели или более на фоне терапии микофенолатом мофетила и преднизоном в дозе не более 0,15 мг/кг в сутки (7,5–12,5 мг в сутки или 20 мг через день). От начала терапии до достижения полной ремиссии проходило от 1 до 13 месяцев (медиана – 9 месяцев) [47]. Тем не менее, у 26% пациентов с вульгарной пузырчаткой эффекта от комбинированной терапии преднизоном и микофенолата мофетилом не наблюдалось [47].

В ретроспективном сравнительном исследовании S. Sukanjanapong и соавт. (2020), в которое было включено 15 больных вульгарной пузырчаткой, получавших лечение преднизолоном и микофенолата мофетилом, проводилось только сравнение эффективности микофенолата мофетила и азатиоприна как дополнительно назначаемых иммунодепрессантов. Микофенолата мофетил назначали в средней дозе 910 мг в сутки, когда доза преднизолона составляла в среднем 0,48 мг/кг массы тела в сутки. После этого дозу микофенолата мофетила постепенно повышали, и его максимальная доза составляла в среднем 1530 мг в сутки. Было обнаружено, что конца фазы консолидации, который определяли как момент времени, когда как минимум в течение 2 недель не появлялись новые высыпания и при этом примерно 80% очагов поражения зажили, достигли 66,7% пациентов с вульгарной пузырчаткой [24]. Медиана времени, потребовавшегося для этого, составила 4,1 месяцев. Клиническая ремиссия была достигнута у 73,3% пациентов с вульгарной пузырчаткой, медиана времени, потребовавшегося для достижения клинической ремиссии, составила 6,5 месяцев [24]. Число пациентов, находившихся в состоянии клинической ремиссии после окончания терапии, что определялось как момент времени, до наступления которого у пациента, полностью прекратившего любую системную терапию, в течение как минимум 2 месяцев полностью отсутствовали высыпания, составило 20%, а время, потребовавшееся для ее достижения составило 29,5 месяцев. Иммунологическая ремиссия, которую определяли как негативация (уменьшение уровня ниже 20 RU/мл) ранее положительного анализа на антитела к десмоглеинам 1 и 3 типа в крови, была достигнута у 35,7% пациентов с вульгарной пузырчаткой [24]. Сравнение этих результатов с эффективностью использования азатиоприна не выявило различий между микофенолата мофетилом и азатиоприном [24]. Поскольку не проводилось сравнения эффективности лечения преднизолоном и микофенолата мофетилом и монотерапией преднизолоном, нельзя сделать заключение о стероидсберегающем эффекте микофенолата мофетила. Тем не менее, при сравнении результатов использования микофенолата мофетила и азатиоприна как дополнительно назначаемых иммунодепрессантов в лечении вульгарной пузырчатки было обнаружено, что медиана кумулятивной дозы преднизолона, которая потребовалась для достижения клинической ремиссии пациентам, получавшим микофенолата мофетил, составившая 3252,5 (397,5–12367,5) мг, была значительно меньше, чем у пациентов, получавших азатиоприн, – 8583,75 (610–42,990) мг для азатиоприна (p=0,012). Тем не менее, различия кумулятивной дозы преднизолона, потребовавшейся для достижения конца фазы консолидации и для достижения клинической ремиссии после окончания терапии, у пациентов, которым назначили микофенолата мофетил, и у пациентов, которых лечили азатиоприном, не были статистически значимыми [24].

В другом сравнительном исследовании, проспективном по дизайну, сравнивали эффективность дополнительной терапии микофенолата мофетилом и азатиоприном у 40 пациентов с вульгарной и листовидной пузырчаткой, получавших лечение метилпреднизолоном в начальной дозе 2 мг/кг в сутки [48]. Микофенолата мофетил в начальной дозе 1000 мг 2 раза в сутки был назначен 21 пациентам с пузырчаткой (17 – с вульгарной и 4 – с листовидной). Было отмечено, что у пациентов, получавших лечение метилпреднизолоном и микофенолата мофетилом, прогрессирование болезни прекращалось к 30±7 дню лечения. Через 91±113 дней полная ремиссия была достигнута у 20 из 21 (95%) пациентов, еще 1 (5%) пациент был некомплаентным и завершил лечение досрочно [48]. Продолжительность времени от начала ремиссии до наступления рецидива, составила в среднем 123±103 дня. Из-за отсутствия группы пациентов, получавших монотерапию метилпреднизолоном, оценить стероидсберегающий эффект микофенолата мофетила не представлялось возможным. При сравнении результатов терапии микофенолата мофетил и азатиоприном не было выявлено различий в кумулятивной дозе преднизолона у пациентов, получавших лечение этими препаратами. Не различалось также число пациентов, у которых кумулятивная доза преднизолона составила 10000 мг и меньше, а также число пациентов с кумулятивной дозой 10001–20000 мг [48].

Сравнение эффективности комбинированной терапии 30 пациентов с вульгарной пузырчаткой кортикостероидом системного действия преднизолоном, назначавшегося в начальной дозе 2 мг/кг в сутки и микофенолата мофетилом в дозе 2 г в сутки в течение 1 года и монотерапии преднизолоном провели C. Chams-Davatchi и соавт. (2007) [27]. Из 30 пациентов, получавших лечение преднизолоном и микофенолата мофетилом, терапевтический эффект, которым считалось достижение контроля над заболеванием, был отмечен у 70% пациентов. Однако эффективность комбинированной терапии преднизолоном и микофенолата мофетилом не отличалась от эффективности монотерапии преднизолоном, в результате которой терапевтический эффект был отмечен у 76,6% больных. При этом различия кумулятивной дозы преднизолона у пациентов, получавших микофенолата мофетил и преднизолоном, и у пациентов, которых лечили преднизолоном, не определяли [27].

Наконец, D. Ioannides и соавт. (2012) провели прямое сравнение эффективности терапии микофенолата мофетилом, назначавшимся в дозе 3 г с сутки (1,5 г 2 раза в сутки) и метилпреднизолоном, которые назначали в дозе, эквивалентной дозе преднизолона 1 мг/кг в сутки, и монотерапии метилпреднизолоном, включив в исследование 47 больных вульгарной и листовидной пузырчаткой, из которых 24 пациентам была назначена комбинированная терапия, а 23 пациентам – монотерапия метилпреднизолоном [49]. Эффективной была как монотерапия метилпреднизолоном, та ки комбинированная терапия метилпреднизолоном и микофенолата мофетилом. Однако при анализе результатов не выявлено никаких различий в эффективности комбинированной терапии метилпреднизолоном и микофенолата мофетилом  и монотерапии метилпреднизолоном. У пациентов, получавших комбинированную терапию метилпреднизолоном и микофенолата мофетилом и у пациентов, которым проводили монотерапию метилпреднизолоном, не различались ни продолжительность лечения до конца фазы консолидации, составившая соответственно 25,13 дней и 25,30 дней (p>0,05), ни продолжительность лечения до достижения контроля активности заболевания – 11,79 дней и 12,00 дней (p>0,05); ни продолжительность лечения, потребовавшегося для достижения частичной ремиссии – 144,50 дней и 132,86 дней (p>0,05), ни время, потребовавшееся для достижения полной ремиссии – 141,92 дня и 144,54 дня (p>0,05) [49]. Не различалось также число пациентов, достигших частичной ремиссии через 6 месяцев терапии – 25,00% и 30,43% (p>0,05) и через 1 год терапии – 8,33% и 8,70% (p>0,05), число пациентов, достигших полной ремиссии через 6 месяцев терапии – 41,67% и 39,13% (p>0,05) и через 1 год терапии – 54,17% и 52,17% (p>0,05). Через 6 месяцев после прекращения терапии полная ремиссия сохранялась у 12,50% и 8,70% пациентов (p>0,05), через 1 год – у 29,17% и 26,09% пациентов (p>0,05) [49].

Не был также обнаружен стероидсберегающий эффект микофенолата мофетила. У пациентов, получавших комбинированную терапию метилпреднизолоном и микофенолата мофетилом и у пациентов, которым проводили монотерапию метилпреднизолоном, не различались средняя кумулятивная доза кортикостероидов, потребовавшаяся для достижения конца фазы консолидации – 1900,83 мг и 1993,48 мг, достижения контроля активности заболевания – 897,08 мг и 926,52 мг достижения частичной ремиссии – 5232,50 мг и 4174,29 мг, и полной ремиссии (доза указана почему-то меньше, чем для достижения частичной) [49].

Анализ нежелательных явлений, возникающих у больных пузырчаткой во время лечения микофенолата мофетилом, показал, что наиболее частыми из них были инфекционные поражения. У 22,5% пациентов были отмечены бактериальные инфекции, а у 11,7% пациентов – вирусные инфекции или кандидоз полости рта [50].

Циклоспорин

Проведен анализ данных о результатах комбинированной терапии кортикостероидами системного действия и циклоспорином 49 больных вульгарной пузырчаткой, представленных в 6 публикациях [26, 51–55]. В одной публикации эффективность комбинированной терапии кортикостероидом и циклоспорином оценивалась вместе для 29 больных вульгарной пузырчаткой и 4 больных листовидной пузырчаткой [54]. Терапия проводилась разными кортикостероидными препаратами в разных дозах, режимах. Начальная доза циклоспорина составляла обычно 5 мг/кг массы тела, но могла быть меньше, составляя 2,5–3 мг/кг массы тела, или больше – 6–8 мг/кг массы тела [26, 51–55]. Описания случаев и серий случаев, демонстрируют значительное улучшение или даже регресс высыпаний на фоне системной терапии кортикостероидом и циклоспорином [52, 53, 55]. По данным H. Barthelemy и соавт. (1988), у 5 пациентов с вульгарной пузырчаткой, которым было начато лечение циклоспорином в дозе 6–8 мг/кг массы тела регресс высыпания наблюдался через 1–10 недель комбинированной терапии [52]. Добавление циклоспорина к лечению позволило начать снижать дозу кортикостероида [52].

J. Alijotas и соавт. (1990) назначили циклоспорин в дозе 5 мг/кг массы тела пациенту, которому на протяжении 3 лет не удавалось уменьшить дозу метилпреднизолона ниже 0,5 мг/кг массы тела [53]. Через 6 недель после начала терапии циклоспорином было отмечено значительное улучшение состояния пациента, что позволило снизить дозу циклоспорина до 3 мг/кг массы тела и спустя несколько недель полностью отменить метилпреднизолон, хотя терапия циклоспорином продолжалась 30 месяцев. Через 2 года после прекращения терапии циклоспорином сохранялась ремиссия [53]. L. Bondesson и H. Hammar (1990) через 5 дней после назначения циклоспорина в дозе 5 мг/кг массы тела пациенту, получавшему преднизолон в дозе 1,4 мг/кг массы тела в сутки (100 мг в сутки), отметили прекращение появления эрозий, значительное улучшение отмечено через 1 неделю, почти полная ремиссия – через 11 недель, а через год – полная ремиссия на фоне приема циклоспорина 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с преднизолоном 15 мг через день [55]. Вместе с тем, по данным H. Barthelemy и соавт. (1988) у 4 из 5 пациентов, которым был назначен циклоспорин, развился рецидив пузырчатки. Из них у 1 пациента рецидив пузырчатки развился через 3 месяца после полной отмены терапии, у 1 пациента – на фоне монотерапии циклоспорином через 3 месяца после отмены кортикостероида и у 2 пациентов – после отмены терапии циклоспорином [52].

Эти данные были отчасти подтверждены результатами проспективного сравнительного исследования, проведенного M. Lapidoth и соавт. (1994), которые сравнили результаты терапии, начатой в группе больных вульгарной пузырчаткой преднизоном в дозе 60–80 мг/кг в сутки и циклоспорином 5 мг/кг в сутки, с группой исторического контроля, которую составили пациенты, которым начинали монотерапию преднизоном в дозе 120 мг в сутки [51]. Оценку результатов терапии проводили через 1 год после ее начала, было обнаружено, что у пациентов, получавших комбинированную терапию преднизоном и циклоспорином, по сравнению с пациентами, которых лечили только преднизоном, раньше прекращалось образование новых пузырей – через 11,1±7,9 дней и через 20,5±12 дней соответственно (p=0,004), было меньшим число дней пребывания в стационаре – 32,6±12,5 дней и 50,7±17,1 дней (p=0,003) и, хотя начальная доза препарата в этих группах также была различной, меньшей оказалась кумулятивная доза преднизона – 8853±1915 мг и 12,977±2093 мг (p=0,008). Тем не менее, не было отмечено статистически значимых различий между группами при сравнении сроков, когда переставал быть положительным симптом Никольского, – через 13,1±5,8 и 15,2±11,7 дней после начала терапии (p>0,05), а также при сравнении времени, потребовавшегося для достижения клинической ремиссии. Не достигли уровня статистической значимости различия величины средней суточной дозы преднизолона к окончанию исследования – 7±2,1 мг, если лечение сопровождалось приемом циклоспорина, и 13,2±8,8 мг, если проводилась монотерапия преднизоном (p=0,054) [51]. Уровень аутоантител в этих двух группах также не различался как до лечения, так и после лечения [51].

M. Lapidoth и соавт. (1994) отметили стероидсберегающий эффект циклоспорина: через год терапии кумулятивная доза преднизона была значительно ниже у пациентов, получавших также циклоспорин, по сравнению с пациентами, получавших монотерапию преднизоном. Однако при этом у пациентов, получавших комбинированную терапию предлнизоном и циклоспорином, была меньше начальная доза преднизона – 60–80 мг/кг в сутки по сравнению со 120 мг в сутки у пациентом, получавших только преднизон. При этом, хотя средняя суточная доза преднизона была меньше у пациентов, которым назначали циклоспорин, эти различия не достигли уровня статистической значимости [51].

Несмотря на то, что данные, представленные в описаниях случаев, позволили их авторам сделать заключение о возможности использования циклоспорина в лечении больных вульгарной пузырчаткой, особенно – резистентной к кортикостероидам, результаты сравнительных исследований не продемонстрировали высокой эффективности циклоспорина [26, 51, 54].

В ретроспективном исследовании не было обнаружено различий в эффективности комбинированной терапии преднизоном, который назначался в начальной дозе 100 мг (1,1–1,5 мг/кг массы тела), и циклоспорином в дозе 2,5–3 мг/кг массы тела в сутки, при сравнении с эффективностью монотерапии преднизоном [26]. Не различались число пациентов, у которых во время лечения развился рецидив, – 30% и 29% (p>0,05), среднее время до наступления клинической ремиссии: 7,2±13,1 мес и 8,1±11,8 мес (p>0,05), среднее время до наступления иммунологической ремиссии – 33±27 мес и 30±21 мес (p>0,05); число пациентов, у которых в течение 5 лет после прекращения терапии не было клинических проявлений рецидива – 55% и 43% (p>0,05). Кроме того, не различалось время до наступления рецидива, составившее 12,44±6,48 мес после терапии преднизоном и циклоспорином и 10,50±6,86 мес после терапии только преднизоном (p>0,05) [26]. Не указано на существование достоверных различий между группой больных вульгарной пузырчаткой, получавших комбинированную терапию преднизоном и циклоспорином, и больными, получавшими монотерапию преднизоном, величин средней кумулятивной дозы кортикостероида, потребовавшейся для достижения клинической ремиссии, – 9598 мг и 12058 мг, и общей кумулятивной дозы преднизона – 13379 мг и 16395 мг [26].

Еще в одном проспективном сравнительном исследовании сравнивали эффективность терапии метилпреднизолоном, назначавшимся в начальной дозе 1 мг/кг массы тела в сутки по преднизолоновому эквиваленту, и циклоспорином 5 мг/кг в сутки с монотерапией метилпреднизолоном [54]. Различия в эффективности лечения не были обнаружены ни по одному из изучавшихся показателей. У пациентов с вульгарной пузырчаткой, начавших лечение метилпреднизолоном в дозе 1 мг/кг массы тела по преднизолоновому эквиваленту, и циклоспорином 5 мг/кг в сутки, при сравнении с группой пациентов, получавших системное лечение только кортикостероидом, не различались время, прошедшее до заживления 80% поражений кожи – 17,1±5,2 и 16,7±5,2 дней соответственно, частота развития обострения пузырчатки во время снижения дозы препарата – у 1 и у 2 пациентов соответственно [54]. D. Ioannides и соавт. (2000) для оценки эффективности лечения определили как частичную ремиссию отсутствие высыпаний у пациентов, которым необходима терапия кортикостероидом в дозе 15 мг в сутки или менее по преднизолоновому эквиваленту независимо от приема циклоспорина, а полную ремиссию – как отсутствие высыпаний у пациентов, которым не требуется проведение терапии [54]. После этого было обнаружено, что в группе больных, которым вместе с кортикостероидом назначили циклоспорин, и в группе больных, которым проводили монотерапию кортикостероидом, не различались статистически значимо время, потребовавшееся для наступления частичной ремиссии – 48,2±12,2 и 50,6±12,4 дней, число пациентов, достигших частичной ремиссии через 6 месяцев терапии – 31% и 35% и через 1 год терапии – 75% и 71%. Кроме того, не различались достоверно время, потребовавшееся для наступления полной ремиссии – 122,0±11,9 и 124,0±12,6 дней, а также число пациентов, достигших полной ремиссии – 25% и 29% пациентов [54].

Проведен анализ безопасности терапии больных пузырчаткой циклоспорином. Учитывались нежелательные явления, которые авторы публикаций связали с терапией циклоспорином, или возникли только у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Чаще всего у пациентов, получавших системную терапию кортикостероидом и циклоспорином, отмечалось развитие гипертрихоза – у 14 (28,6%) пациентов [51–55]. Часто отмечались изменения результатов биохимического анализа крови; у 12 (24,5%) пациентов в процессе лечения было отмечено повышение уровня креатинина, у 7 (14,3%) – повышение уровня мочевины в крови, у 2 (4,1%) – повышение уровня общего билирубина на 15% и больше [51, 52, 54, 55]. Гипертрофический гингивит или гиперплазия десен были отмечены у 6 (12,2%) пациентов [51, 53]. По 4 (8,2%) пациента отмечали тремор кистей и боли в мышцах и суставах [51]. Артериальная гипертензия развилась у 2 (4,1%) пациентов [52, 53]. Гематурия и протеинурия были выявлены каждая у одного (2,0%) пациента [52]. Прекратили лечение из-за нежелательных явлений 2 (4,1%) пациента [51]. Рецидив пузырчатки был отмечен у одного (2,0%) пациента [51].

Циклофосфамид

Имеющиеся описания случаев и серий случаев демонстрируют значительный положительный эффект от использования циклофосфамида в лечении больных пузырчаткой, получающих системную кортикостероидную терапию с недостаточным эффектом или сопровождающуюся тяжелыми побочными эффектами. Циклофосфамид этим пациентам назначали в дозе 50–200 мг в сутки [56–61]. Отмечен полный регресс высыпаний у больных пузырчаткой, которым назначали циклофосфамид [56–61]. При наиболее благоприятном исходе полный регресс высыпаний пузырчатки наблюдался через 1–2 месяца терапии кортикостероидом и циклофосфамидом [60, 61].

Нежелательные явления кортикостероидной терапии регрессировали или становились менее выраженными [57]. У пациентов, получавших лечение циклофосфамидом, удавалось значительно уменьшить дозу кортикостероида системного действия или полностью отменить этот препарат [57]. Больше того, у находившихся под наблюдением пациентов после полной отмены системной терапии на протяжении длительного времени – до 6 лет наблюдения не наблюдалось рецидива пузырчатки [57–59]. Эти данные были подтверждены результатами несравнительного исследования, в котором оценивали эффективность терапии 23 пациентов с вульгарной (n=20) и листовидной (n=3) пузырчаткой преднизоном в начальной дозе 1 мг/кг массы тела в сутки и циклофосфамидом в дозе 2–2,5 мг/кг массы тела в сутки, лечение которым проводили в течение 4–39 месяцев (медиана – 17 месяцев) [62]. В результате проводившегося лечения полная ремиссия, под которой понимали полное отсутствие высыпаний на протяжении 4 недель при продолжении терапии преднизоном в дозе не боле 0,15 мг/кг в сутки, была достигнута у 17 из 20 больных вульгарной пузырчаткой. От начала терапии до наступления полной ремиссии проходило от 3 до 34 месяцев (медиана 8,5 месяцев) [62]. У 6 пациентов после наступления ремиссии развился рецидив пузырчатки, при этом от прекращения лечения циклофосфамидом до наступления рецидива проходило 5–60 месяцев (медиана – 6 месяцев). У 3 пациентов с вульгарной пузырчаткой терапия была неэффективной [62].

В ретроспективном сравнительном исследовании была подтверждена эффективность использования циклофосфамида для лечения больных пузырчаткой [26]. Оказалось, что комбинированная терапия преднизолоном в начальной дозе 100 мг (1,1–1,5 мг/кг массы тела) и циклофосфамидом в дозе 100 мг (1,1–1,5 мг/кг массы тела) значительно более эффективна, чем монотерапия преднизолоном [26]. От начала терапии до наступления клинической ремиссии проходило 4,9±6,9 месяцев у пациентов, получавших лечение преднизолоном и циклофосфамидом, и 7,2±13,1 месяцев у пациентов, которым назначали только преднизолон (p<0,05). До наступления иммунологической ремиссии проходило соответственно 23±17 и 33±27 месяцев (p<0,05) [26]. У 69% пациентов, получавших лечение преднизолоном и циклофосфамидом, и у 55% пациентов, получавших только преднизолон, не было рецидива пузырчатки в течение 5 лет после прекращения терапии. Если же рецидив развивался, то от момента прекращения терапии до развития рецидива проходило 21,16±20,13 месяцев у пациентов, которым назначали преднизолон и циклофосфамид, и 10,50±6,86 месяцев у пациентов, получавших только преднизолон. Кумулятивная доза преднизолона, потребовавшаяся для достижения клинической ремиссии составила в среднем 6857 мг у пациентов, получавших лечение преднизолоном и циклофосфамидом, и 12058 мг у пациентов, которым был назначен только преднизолон. Соответственно, кумулятивная доза преднизолона, полученная за весь курс терапии, составила 9012 мг и 16395 мг. Полученные данные демонстрируют эффективность использования циклофосфамида как дополнительного иммунодепрессанта для лечения больных пузырчаткой, у которых недостаточна эффективность кортикостероида системного действия или развились тяжелые нежелательные явления кортикостероидной терапии. Тем не менее, применение циклофосфамида ограничивается возможностью развития его нежелательных явлений. В исследовании нежелательные явления были отмечены у 14 (60,9%) из 23 пациентов, получавших лечение преднизоном и циклофосфамидом [62]. У пациентов с пузырчаткой, получавших циклофосфамид, отмечались инфекционные осложнения, алопеция, желудочно-кишечная симптоматика (тошнота, диарея, дискомфорт в животе), лейкопения, гематурия, положительная проба на скрытую кровь в кале [56, 57, 59, 60, 62]. Кроме того, на фоне терапии циклофосфамидом выявлено 2 случая немеланомного рака кожи, а у одного пациента через 15 лет после окончания терапии циклофосфамидом был выявлен рак мочевого пузыря [62]. На фоне терапии больных пузырчаткой циклофосфамидом развивались нежелательные явления, потребовавшие его отменить, хотя в некоторых случаях временно. Его отмена была обусловлена развитием лейкопении, герпетиформной экземы Капоши, геморрагического цистита [56, 57, 60]. Тем самым, в связи с возможностью развития тяжелых нежелательных явлений использование циклофосфамида при пузырчатке ограничено [63].

ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ литературы показывает, что в случаях недостаточной эффективности кортикостероидов системного действия или развития нежелательных эффектов кортикостероидной терапии у больных пузырчаткой использовались лекарственные препараты, оказывающие иммуносупрессивное действие – иммунодепрессанты азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин, циклофосфамид, противолепрозный препарат дапсон и антиметаболит метотрексат. Достижение терапевтического эффекта, соответствующего применению высоких доз кортикостероидов, при применении их в низких дозах в комбинации с лекарственным препаратом, обладающим иммуносупрессивным действием, представляет собой стероидсберегающий эффект дополнительной иммуносупрессивной терапии. Использование дополнительных иммуносупрессивных препаратов при необходимости уменьшения дозы кортикостероида позволило снизить показатель смертности больных пузырчатки до уровня ниже 5% [64].

Первоначально данные об эффективности дополнительных иммуносупрессивных препаратов при пузырчатке ограничивались описаниями случаев и серий случаев пациентов, у которых включение в терапию иммунодепрессантов позволило улучшить состояние или достичь ремиссии, уменьшить выраженность нежелательных явлений, уменьшить дозу кортикостероида системного действия. Об эффективности иммуносупрессивных препаратов в описанных случаях свидетельствует достижение терапевтического эффекта после длительного периода недостаточной эффективности кортикостероидной терапии, особенно, если не удавалось снизить пациентам дозу кортикостероида. Убедительность данных, представленных в описаниях случаев, уменьшают единичность наблюдений и использование индивидуальных для каждого описанного пациента режимов терапии.

Оценка эффективности терапии больных пузырчаткой в сравнительных исследованиях также имеет свои особенности, а использовавшиеся критерии эффективности терапии были разнообразны. Так, лишь в одном из исследований оценивалась и сравнивалась между группами пациентов динамика значений индексов тяжести пузырчатки [28]. Чаще оценивалась продолжительность времени от начала терапии до достижения определенных точек времени – прекращения прогрессирования болезни [48], конца фазы консолидации (закрепления клинического эффекта) [24, 25, 49, 54], достижения контроля активности заболевания [25, 40, 49], наступления частичной [25, 49] или полной клинической ремиссии [17, 24–26, 40, 48, 49], причем отдельно рассматривали состояние клинической ремиссии у пациентов, у которых отменили любую системную терапию [24]. Оценивали также продолжительность времени от начала терапии до наступления иммунологической ремиссии [24, 26].

Определялось число пациентов, достигших определенного состояния – конца фазы консолидации [24], контроля заболевания [24, 27, 40], клинической ремиссии [17, 23–25, 28, 40, 48, 49], в том числе после окончания терапии [24], иммунологической ремиссии [24, 54]. Также определяли долю пациентов, достигших частичной и полной ремиссии через определенное время после начала лечения, например, через 6 и 12 месяцев [54]. Оценивали долю пациентов, у которых наблюдалось обострение пузырчатки во время курса терапии [26, 40]. Оценивали долю пациентов, у которых не было рецидива за определенный период наблюдения после прекращения терапии (5 лет) [26]. Определяли число пациентов, у которых сохранялась клиническая ремиссия через 6 месяцев и через 1 год после окончания терапии [49]. Определяли также время от наступления клинической ремиссии до развития рецидива [26, 48].

Важным показателем эффективности дополнительного иммуносупрессивного препарата в лечении больных пузырчаткой является его стероидсберегающий эффект, для определения которого рассчитывали и сравнивали кумулятивную дозу кортикостероида, потребовавшуюся для достижения различных точек времени – прекращение образования новых пузырей [51], время, когда переставал быть положительным симптом Никольского [51], конца фазы консолидации (закрепления клинического эффекта) [24, 25, 49], достижения контроля активности заболевания [40, 49], наступления клинической ремиссии [24, 24, 40, 49, 51, 54]. В исследованиях также определяли и сравнивали кумулятивную дозу кортикостероида, полученную пациентами за период исследования, рассчитывали среднюю кумулятивную дозу кортикостероида на массу тела пациента, сравнивали кумулятивную дозу, полученную пациентами за последние 3 месяца терапии [26–28, 40, 48, 51]. В некоторых исследованиях сравнивали суточную дозу кортикостероида на день достижения ремиссии или на 12-й месяц терапии или к концу исследования [17, 28, 51]. Сравнивали также число пациентов, у которых удалось в результате терапии дополнительным иммуносупрессивным препаратом снизить дозу кортикостероида и достичь ее целевого значения 7,5 мг в сутки, при этом оценивалось также время, которое потребовалось для достижения этой дозы [34]. В одном исследовании для оценки стероидсберегающего эффекта изучавшихся иммунодепрессантов сопоставляли число пациентов, у которых куумлятивная доза кортикостероида составила более 10000 мг, и число пациентов, у которых эта доза составила не более 10000 мг [48]. Сравнивали также уровень антител после проведенного лечения [51].

Анализ результатов сравнительных исследований не доказал значительного эффекта некоторых дополнительных иммуносупрессивных препаратов, использовавшихся в лечении больных пузырчаткой. Сравнительные исследования демонстрируют эффективность циклофосфамида в лечении больных вульгарной пузырчаткой, однако его применение ограничивается токсичностью [4]. Данных, убедительно демонстрирующих, что назначение азатиоприна, дапсона, метотрексата, микофенолата мофетила, циклоспорина увеличивает эффективность терапии больных пузырчаткой кортикостероидами системного действия, в сравнительных исследованиях не получено.

Тем не менее, описания отдельных случаев и результаты несравнительных исследований эффективности азатиоприна, дапсона, метотрексата, микофенолата мофетила или циклоспорина свидетельствуют, что у отдельных больных, у которых недостаточно эффективны кортикостероиды и уже использовались другие иммуносупрессивные препараты, которые оказались либо недостаточно эффективны, либо их применение сопровождалось развитием тяжелых нежелательных явлений, потребовавших их отмены, они могут быть эффективны. Поэтому в случаях, когда не удается уменьшить дозу кортикостероида системного действия или проводящаяся терапия больных пузырчаткой недостаточно эффективна, возможно использовать дополнительные иммуносупрессивные лекарственные препараты – азатиоприн, дапсон, метотрексат, микофенолата мофетил, циклоспорин или циклофосфамид. Следует также отметить, что дополнительные лекарственные препараты, которые используются в лечении больных пузырчаткой, – не единственная возможность преодолеть стероидорезистентность и повысить эффективность лечения. Еще одним лекарственным препаратом, который может назначаться при пузырчатке, является ритуксимаб. Его эффективность высока, но даже рекомендации европейской академии дерматовенерологии (EADV), подчеркивают, что он может быть недоступен или противопоказан [4]. Кроме того, в случае недостаточной эффективности кортикостероидной терапии больных пузырчаткой или развития ее выраженных нежелательных явлений помимо иммуносупрессивной лекарственной терапии можно рассмотреть возможность использования эфферентных методов лечения – плазмафереза или иммуносорбции [4; 65, 66].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, недостаточная эффективность кортикостероидов, невозможность снижения дозы кортикостероида и развитие тяжелых нежелательных явлений кортикостероидной терапии, требующих снижения суточной дозы кортикостероида, могут быть причинами назначения больным пузырчаткой дополнительной иммуносупрессивной лекарственной терапии. Целями иммуносупрессивной терапии больных пузырчаткой тем самым становятся достижение ремиссии у пациентов со стероидорезистентной пузырчаткой и уменьшение выраженности нежелательных явлений кортикостероидов, что достигается за счет достижения стероидсберегающего эффекта дополнительного иммуносупрессивного лекарственного препарата, позволяющего уменьшить дозу кортикостероида или даже привести к полной отмене кортикостероидной терапии. Для проведения дополнительной иммуносупрессивной терапии больных вульгарной пузырчаткой могут использоваться азатиоприн, дапсон, метотрексат, микофенолата мофетил, циклоспорин и циклофосфамид.

About the authors

Vadim Chikin

FSBI "State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: chikin@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9688-2727
SPIN-code: 3385-4723
Scopus Author ID: 57189351389
ResearcherId: AAB-7563-2020

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела дерматологии

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow, Russia

Arfenya E. Karamova

FSBI "State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491
Scopus Author ID: 56823599100
ResearcherId: N-7125-2017

MD, Cand. Sci. (Med.), Head of department of dermatology

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow, Russia

Alexey A. Kubanov

FSBI "State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990
Scopus Author ID: 6506502738
ResearcherId: L-3008-2014

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow, Russia

References

Supplementary files